龍妙，徐麗

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽 110034)

支氣管哮喘是一種以咳嗽、喘息、胸悶、氣促為臨床表現(xiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能和免疫因素與環(huán)境因素雙重作用有關(guān)。全球有超3億人患有哮喘疾病，我國(guó)城市兒童患病率就高達(dá)2.38%，嚴(yán)重危害兒童身心健康[1]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將支氣管哮喘歸屬于“哮病”“喘證”，《丹溪心法》提出“哮喘專主于痰”，認(rèn)為痰飲是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵因素。由于脾主運(yùn)化，加上小兒脾常不足的生理特性，使得脾虛成為小兒哮喘最主要的病機(jī)。近年來隨著微生態(tài)假說以及基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，腸道菌群與支氣管哮喘的關(guān)系被眾人所了解[2]。健脾類方劑可以作用于腸道菌群使之處于穩(wěn)態(tài)[3]，推測(cè)腸道菌群功能可能與中醫(yī)脾的生理功能有一定的相似。因此本文從腸道菌群角度出發(fā)，通過探討腸道菌群與哮喘的關(guān)系、腸道菌群與中醫(yī)脾的關(guān)系，提出脾虛是哮喘的關(guān)鍵病機(jī)，闡述調(diào)理脾胃調(diào)節(jié)腸道菌群防治兒童哮喘的意義。

1 腸道菌群概述

人體腸道內(nèi)有100萬億個(gè)微生物，1 000多種細(xì)菌。腸道菌群分為有益菌、機(jī)會(huì)致病菌和有害菌，其中以厚壁菌門、擬桿菌門等有益菌占主導(dǎo)。腸道菌群具有雙向調(diào)節(jié)作用，其平衡與宿主的關(guān)系在免疫防御、消化吸收、預(yù)防致病菌黏附等方面至關(guān)重要。兒童早期腸道菌群的不穩(wěn)定，可能和早期免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全同時(shí)存在，容易受到外界因素的影響。例如，不同分娩方式出生的嬰兒，腸道菌群的結(jié)構(gòu)存在著明顯差異，主要表現(xiàn)在優(yōu)勢(shì)菌和致病菌的種類及數(shù)量上，這種差異性使得剖腹產(chǎn)嬰兒比自然分娩嬰兒患過敏性疾病的概率更高[4]。此外純母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群中雙歧桿菌尤為豐富，對(duì)嬰兒健康和發(fā)育具有促進(jìn)作用[5]。早期抗生素的使用也對(duì)嬰幼兒腸道菌群的定植產(chǎn)生影響，將生命早期的哮喘小鼠暴露于萬古霉素中，腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，加劇過敏性哮喘的發(fā)生[6]。總之，嬰幼兒腸道菌群結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易受到分娩方式、喂養(yǎng)方式、抗生素以及環(huán)境的影響，因此菌群失調(diào)在兒童時(shí)期表現(xiàn)得更為明顯。

2 從腸道菌群角度研究哮喘

2.1 腸道菌群與支氣管哮喘相關(guān)

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與哮喘之間存在關(guān)聯(lián)。王永安等[7]研究發(fā)現(xiàn)，健康小鼠與哮喘小鼠糞便中腸道菌群結(jié)構(gòu)存在明顯不同。孫大慶等[8]發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均低于正常小鼠，而腸桿菌、白色念珠菌均高于正常小鼠。相關(guān)臨床實(shí)踐也證實(shí)了腸道菌群失調(diào)與哮喘的相關(guān)性。一項(xiàng)3歲以下哮喘患兒糞便腸道菌群觀察發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒糞便腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)，主要表現(xiàn)為大腸桿菌升高、雙歧桿菌下降、B/E值下降，且在哮喘急性發(fā)作期這種菌群失調(diào)表現(xiàn)更突出[9]。研究[10]發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患兒給予益生菌干預(yù)后，肺部炎癥反應(yīng)和氣道重塑被抑制，患兒肺功能明顯改善。

2.2 腸道菌群影響哮喘可能的作用機(jī)制

腸道菌群影響哮喘的機(jī)制尚不明確，目前沒有直接證據(jù)指示腸道菌群作用于哮喘，可能和腸道局部黏膜免疫導(dǎo)致的細(xì)菌移位有關(guān)，主要包括Th1/Th2、Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞。

2.2.1 Th1/Th2細(xì)胞

Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞均屬于輔助性Th細(xì)胞，Th1細(xì)胞主要分泌干擾素-γ(INF-γ)和白介素-2(IL-2)，Th2細(xì)胞分泌多種抑制炎癥細(xì)胞因子(IL-4、IL-10等)，Th1/Th2細(xì)胞水平與哮喘發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)。哮喘患兒菌群表現(xiàn)為低雙歧桿菌和高大腸桿菌水平，通過影響T-bet、GATA-3mRNA基因表達(dá)，使Th2細(xì)胞在T細(xì)胞分化中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[11]。張利利等[12]發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可顯著降低卵清蛋白激發(fā)小鼠血清中IgE和IL-4水平，升高INF-γ水平。因此，腸道菌群影響哮喘的機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞比例及功能有關(guān)。

2.2.2 Treg細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)能夠抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)于預(yù)防自身免疫性疾病和過敏性疾病至關(guān)重要。大多數(shù)研究報(bào)道哮喘患兒血清中存在Treg細(xì)胞數(shù)量減少和功能失衡[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)[15]，小鼠結(jié)腸中梭菌屬的定植能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生。Treg細(xì)胞還可被短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)，通過與Treg細(xì)胞誘導(dǎo)分離機(jī)制，抑制氣道炎癥而降低哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[17]，喂食高纖維飲食的小鼠短鏈脂肪酸增加，可逆轉(zhuǎn)小鼠過敏性肺部炎癥，相反喂食低纖維飲食因?yàn)檩^少接觸短鏈脂肪酸而易增加過敏性氣道炎癥。由此可得出，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞分化可能是其影響哮喘發(fā)病的機(jī)制。

2.2.3 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞作為免疫性疾病的關(guān)鍵介質(zhì)具有強(qiáng)大的炎癥潛能，通過分泌參與炎癥組織破壞的促炎細(xì)胞因子(IL-17、IL-22、IL-23)來支持Th17細(xì)胞作為哮喘的主要驅(qū)動(dòng)因素。與輕度哮喘相比，Th17細(xì)胞升高在中至重度哮喘患者中更為明顯[18]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，分段絲狀細(xì)菌在腸道的定植導(dǎo)致血清淀粉樣蛋白A產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化。腸道菌群誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化也可能是影響哮喘的機(jī)制之一。

3 中醫(yī)脾與腸道菌群的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)中并沒有腸道菌群這一名詞，腸道菌群動(dòng)態(tài)變化與中醫(yī)陰陽學(xué)說和整體觀念吻合。《素問·生氣通天論》提到：“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精神乃絕”，人體正常的生理活動(dòng)依賴于腸道菌群的相對(duì)平衡，而無論有益菌或致病菌增多還是減少，腸道菌群的多樣性及豐度均降低，導(dǎo)致一系列炎癥疾病的發(fā)生。目前許多學(xué)者提出中醫(yī)脾臟與腸道菌群相關(guān)，并對(duì)兩者的關(guān)系有不同的闡述。閔東雨等[20]認(rèn)為中醫(yī)脾與腸道菌群是互根互用的關(guān)系，一方面脾主運(yùn)化的功能依賴于腸道菌群平衡，另一方面腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致脾虛。邵鐵娟等[21]認(rèn)為中醫(yī)脾的功能涵蓋了西醫(yī)腸道菌群功能。陳銘詩等[22]則從抵御外邪角度闡述了“脾胃學(xué)說”與腸道菌群的相關(guān)性。

筆者認(rèn)為，中醫(yī)脾并非實(shí)實(shí)在在的某個(gè)器官，所有參與食物消化吸收過程的臟器及功能都屬于中醫(yī)脾的范疇，其包括了腸道菌群的功能?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》中提到：“脾氣散精……，水精四布，五經(jīng)并行”，食物首先經(jīng)過胃的受納腐熟，初步消化后變?yōu)槭趁?，下送于小腸進(jìn)一步消化，經(jīng)脾氣的作用分為清濁兩部分并由小腸將精微部分吸收，再經(jīng)脾輸送于五臟六腑，營(yíng)養(yǎng)四肢百骸。脾、胃、大腸、小腸共同參與了這個(gè)過程，其中小腸“受盛化物”“泌別清濁”功能是保證脾氣可以升清降濁的重要前提。曲華等[23]認(rèn)為腸道菌群功能與中醫(yī)小腸“受盛化物”“泌別清濁”功能切合。由此可知，腸道菌群是脾主運(yùn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，脾失運(yùn)化則腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)反過來又影響脾主運(yùn)化。丁姮月等[24]發(fā)現(xiàn)，脾虛型小鼠腸道菌群豐度降低，擬桿菌門、藍(lán)藻門減少，變形桿菌和疣微菌門增多。研究發(fā)現(xiàn)[25]，脾虛會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，經(jīng)四君子湯干預(yù)治療后可改善腸道菌群失調(diào)，說明可以通過中醫(yī)健脾的方法來恢復(fù)腸道菌群平衡。綜上我們可得出，中醫(yī)脾涵蓋了腸道菌群的功能，二者可以相互影響，因此臨床上可以運(yùn)用健脾類方劑改善腸道菌群失調(diào)。

4 脾常不足理論在小兒哮喘中的運(yùn)用

4.1 脾虛是小兒哮喘的主要病機(jī)

脾常不足理論來源于明代兒科醫(yī)家萬全“三不足二有余”的學(xué)術(shù)思想，是小兒特有的生理特點(diǎn)。兒童時(shí)期脾胃系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，消化功能還未健全，加上生長(zhǎng)發(fā)育迅速，對(duì)水谷精微等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需求迫切，因此脾胃功能更加不足。脾主運(yùn)化水液，為生痰之源，又為肺之母，小兒脾常不足運(yùn)化失司，水液停聚生痰，久之形成伏痰。而哮喘的主要發(fā)病機(jī)制是痰阻氣道，小兒脾常不足所形成的伏痰成為其發(fā)病的夙根?！督饏T要略》“脾旺不受邪”和《內(nèi)經(jīng)》“正氣存內(nèi)，邪不可干”強(qiáng)調(diào)了脾在抵御外邪中的重要作用，這主要是由于人體內(nèi)的衛(wèi)氣營(yíng)血均來源于脾胃所運(yùn)化的水谷精微，脾氣不足則水谷精微不能濡養(yǎng)全身，機(jī)體易受外邪侵襲。小兒脾常不足，對(duì)外界環(huán)境抵抗力較差，容易受外邪襲擊而導(dǎo)致哮喘發(fā)生。張潔等[26]根據(jù)兒童的生理病理特點(diǎn)，提出脾虛是哮喘患兒的主要病機(jī)，主張調(diào)后天以養(yǎng)先天。董秀蘭等[27]將脾虛貫穿小兒哮喘的始終，無論發(fā)作期還是緩解期都重視調(diào)脾。因此，脾虛是小兒哮喘的主要病機(jī)，強(qiáng)調(diào)在哮喘臨床治療過程中應(yīng)重視調(diào)脾。

4.2 調(diào)理脾胃防治兒童哮喘

哮喘患兒腸道菌群失調(diào)已經(jīng)被證實(shí)，并且兒童脾常不足往往導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，反之亦然，因此脾虛與腸道菌群失調(diào)是兒童哮喘發(fā)作的病理基礎(chǔ)?；谌咧g的聯(lián)系，可以通過調(diào)理脾胃改善腸道菌群失調(diào)而達(dá)到治療兒童哮喘的目的。在臨床上，調(diào)理脾胃不僅靠中藥祛病，平時(shí)養(yǎng)護(hù)預(yù)防也尤為重要。

4.2.1 未發(fā)時(shí)養(yǎng)護(hù)以扶正

兒童可以從3個(gè)方面養(yǎng)護(hù)扶正以預(yù)防疾病。第一，鼓勵(lì)早期母乳喂養(yǎng)。母乳中具備小兒生長(zhǎng)發(fā)育所需的所有營(yíng)養(yǎng)，例如蛋白質(zhì)、鈣等，并且容易被消化吸收。同時(shí)母乳中的免疫因子可以增強(qiáng)嬰兒免疫力，預(yù)防并減少嬰兒感染及慢性疾病的發(fā)生。第二，飲食調(diào)養(yǎng)。萬全指出：“若飲食無節(jié)，寒暑不適，則脾胃虛弱，百病生矣”，兒童時(shí)期對(duì)乳食沒有自主控?cái)z能力，加上生活條件的改善及長(zhǎng)輩們的溺愛，多食生冷、肥甘厚膩之品，常損傷脾胃而易患脾胃疾病和外感病。故強(qiáng)調(diào)飲食多進(jìn)食高膳食纖維食物(豆類、蔬菜等)，重視營(yíng)養(yǎng)平衡，避免進(jìn)食過飽、過激(辛辣、寒涼)、過甜膩。第三，小兒推拿調(diào)理脾虛體質(zhì)。小兒皮膚嬌嫩，推拿可通過皮膚直接作用于體內(nèi)，促進(jìn)氣血運(yùn)行，調(diào)和臟腑陰陽，防治疾病。鄧陳英等[28]選取30例脾虛體質(zhì)兒童，采用推拿聯(lián)合臍灸的方法，改善患兒脾虛體質(zhì)，健脾和胃，療效顯著。

4.2.2 既發(fā)時(shí)健脾以祛邪

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，具有健脾功效的中藥、穴位貼敷、推拿都能調(diào)節(jié)腸道菌群改善哮喘患兒的臨床癥狀。白術(shù)[29]、黨參[30]、茯苓[30]、黃芪[31]等健脾益氣類中藥均可以增加有益菌、抑制有害菌生長(zhǎng)，減輕哮喘患兒炎癥反應(yīng)。彭穎等[32]發(fā)現(xiàn)，健脾益氣方四君子湯、補(bǔ)中益氣湯和理中湯能夠增加脾氣虛大鼠腸道菌群的多樣性，通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善脾氣虛癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠經(jīng)中藥復(fù)方參苓白術(shù)散干預(yù)治療后，其腸道菌群豐度以及多樣性增加，且氣道炎癥明顯減輕，說明參苓白術(shù)散可通過改善腸道菌群而發(fā)揮抗炎作用[33]。周英等[34]研究發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散能夠調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)炎癥因子表達(dá)，抑制哮喘氣道高反應(yīng)性。熊英等[35]發(fā)現(xiàn)捏脊法對(duì)于脾虛型哮喘的腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，可明顯逆轉(zhuǎn)哮喘的肺部炎癥，對(duì)兒童哮喘的防治具有積極優(yōu)勢(shì)。鄉(xiāng)世健等[36]發(fā)現(xiàn)冬病夏治方穴位貼敷對(duì)于哮喘具有良好的治療效果，可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度及多樣性影響機(jī)體免疫。

綜上，無論兒童哮喘處于發(fā)作期還是緩解期，都應(yīng)重視調(diào)脾的作用。一方面可通過早期飲食結(jié)構(gòu)、小兒推拿改善脾虛體質(zhì)預(yù)防哮喘發(fā)生。另一方面，通過健脾類中藥、穴位貼敷、小兒推拿等方法進(jìn)行哮喘干預(yù)治療，從而達(dá)到改善哮喘癥狀、減少哮喘發(fā)作、延緩疾病進(jìn)程的效果。

5 小結(jié)

腸道菌群通過誘導(dǎo)Th1/Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞功能失調(diào)，從而參與哮喘的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)脾主運(yùn)化的功能涵蓋腸道菌群功能，脾虛可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)反過來也可影響脾。健脾法可調(diào)節(jié)腸道菌群，維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)?；谀c道菌群、哮喘與脾三者的關(guān)系，加上兒童臟腑嬌嫩、脾常不足，筆者認(rèn)為脾虛是兒童哮喘的主要病機(jī)。以調(diào)理脾胃為治法，從未發(fā)時(shí)養(yǎng)護(hù)扶正以及既發(fā)時(shí)健脾祛邪兩個(gè)方面來闡述兒童哮喘的防與治，為兒童哮喘防治提供新的思路，從而促進(jìn)中醫(yī)中藥的發(fā)展。