張楊，沈文娟，謝晶日，王靜濱，劉朝霞，孫濤，田淇元*，劉莎

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，以腹瀉、里急后重、黏液膿血便、腹痛為主要臨床表現(xiàn)[1]。近年來發(fā)病率逐漸上升，中國的發(fā)病率增高更為顯著，為消化科常見病、疑難病[2]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，多認(rèn)為與免疫失調(diào)、精神心理、遺傳基因、炎癥感染、黏膜屏障等因素相關(guān)，治療可采用手術(shù)切除腸管治療，或使用氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類、免疫抑制劑、腫瘤壞死因子α(TNF-α)單抗、益生菌等藥物治療，短時(shí)間內(nèi)癥狀可得到控制，但需長期維持治療，不良反應(yīng)較多，且停藥后癥狀易反復(fù)[3-5]。相較之下，中藥的多靶點(diǎn)、協(xié)同作用治療逐漸得到更多關(guān)注和認(rèn)可，中藥治療復(fù)發(fā)率低，依從性高，不良反應(yīng)小，遠(yuǎn)期療效好。

經(jīng)典方劑芍藥甘草湯出自《傷寒論》，藥少力專，用方嚴(yán)謹(jǐn)，配伍精妙，臨床用于多種疾病的診治均療效卓著。芍藥甘草湯治療潰瘍性結(jié)腸炎有其獨(dú)特價(jià)值，本文欲以芍藥甘草湯為基準(zhǔn)，從其酸甘化陰、斂木扶土、氣血相生、降逆通腑等作用出發(fā)，分析其治療潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)理，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究、臨床文獻(xiàn)研究探討芍藥甘草湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的合理性、可行性。

1 病機(jī)探討

潰瘍性結(jié)腸炎根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痢疾”“久痢”“臟毒”“滯下”“休息痢”“泄瀉”等范疇[6]。多因外感、情志失調(diào)、飲食失節(jié)，臟腑虛損，導(dǎo)致脾胃虛弱，氣機(jī)阻滯，濕熱、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物阻滯腸絡(luò)，釀腐成膿，出現(xiàn)腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀。其病位在大腸，與肺、肝、脾、腎相關(guān)。病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實(shí)，脾虛為本，日久累及腎，氣血陰陽失調(diào)，標(biāo)實(shí)總屬濕熱痰毒瘀[7-8]。其病機(jī)復(fù)雜，各家觀點(diǎn)不一，治法各異，芍藥甘草湯作為仲景經(jīng)典方之一，治療潰瘍性結(jié)腸炎也有其獨(dú)特療效。

芍藥甘草湯首見于《傷寒論》第29條：“傷寒脈浮，自汗出，小便數(shù)……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸?！逼洳C(jī)注家多解釋為陰血虧耗，用芍藥甘草湯以酸甘化陰益陰血，疏經(jīng)止攣急。最早被用于治療傷寒汗下傷陰、肌肉痙攣、筋脈失濡等，然而臨床用藥發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯應(yīng)用范圍并不局限于此，在病機(jī)證候相符的情況下，可廣泛應(yīng)用于各科疾病。

2 治法探討

2.1 酸甘化陰

《景岳全書》述：“若今之患痢最甚者，多見上下皆有熱證而實(shí)非真熱者……煩躁之為陰虛。”潰瘍性結(jié)腸炎久病遷延，易致陰虛，其具體原因有三：一是脾虛濕盛，過用溫燥辛溫之品，耗液傷津；二是脾腎虛弱，下痢日久傷腎傷陰，腎陰為一身陰液之本，腎陰虧損，陰虛化熱，或脾虛運(yùn)化失常，陰液生成不足，亦可致陰虛；三是痰濕瘀等病理產(chǎn)物化燥傷陰[9]。因此，在潰瘍性結(jié)腸炎的治療過程中，滋陰必不可少。

芍藥甘草湯為酸甘化陰之代表方劑，《馮氏錦囊秘錄·五行論》云：“木曰曲直，曲直作酸，芍藥味酸，屬甲木，土曰稼穡，稼穡作甘，甘草味甘，屬己土，酸甘相合，甲己化土”。宋代成無己《注解傷寒論》中提出：“白芍藥四兩，味酸微寒，甘草四兩炙，甘平。芍藥白補(bǔ)而赤瀉，白收而赤散也。酸以收之，甘以緩之，酸甘結(jié)合，用補(bǔ)陰血?！彼崾罩炙?，合甘緩之甘草，二者合化陰血，疏泄肝木，補(bǔ)益脾土，發(fā)揮酸甘化陰補(bǔ)陰血作用，腸絡(luò)得氣血之滋養(yǎng)，痢疾得愈[10]。成無己《注解傷寒論》謂：“脾不能為胃行其津液，以灌四旁，故攣急，用甘草生陽明之津，芍藥以和太陰之液，其腳即伸，其即用陰和陽也?！奔瓷炙幐什荻呦嗪?，既和太陰脾液，又生脾胃之津，一酸一甘，化液生津[11]。葉天士《臨證指南醫(yī)案·痢篇》中強(qiáng)調(diào)了酸甘化陰法治療痢疾的重要性，認(rèn)為瀉痢日久必陰液虧損，應(yīng)以烏梅、人參、生地黃、白芍、甘草等酸甘化陰，抑制肝之疏泄太過，同時(shí)補(bǔ)益脾土，氣血陰液得生，腸絡(luò)氣血津液充足，腸絡(luò)得養(yǎng)[12-13]。由此可見，芍藥甘草湯可酸甘化陰以治潰瘍性結(jié)腸炎。

2.2 斂木扶土

五行學(xué)說認(rèn)為脾屬土，肝屬木，肝木旺，木乘土，可克制脾土升清降濁，臟腑氣機(jī)失常，進(jìn)而影響大腸經(jīng)氣的宣通，形成大腸病變。《素問·氣交變大論》曰：“歲木太過，風(fēng)氣流行，脾土受邪，民病飧泄?！薄端貑柌C(jī)氣宜保命集·卷中·瀉痢論第十九》指出：“獨(dú)火木旺，而脾土損矣，輕則水泄身熱脈洪，谷不能化，重則下痢膿血黏稠”，《辨證錄·卷之七·痢疾門》中指出：“人有夏秋之間，腹痛作瀉，變?yōu)榱〖玻鹑玺~凍，久則紅白相間，此是肝克脾土也”，這都強(qiáng)調(diào)了木郁土虛對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的影響。肝木太過，疏泄功能失司，克制脾土，脾虛運(yùn)化功能失常，釀生水濕，日久化熱，下注大腸，氣血失調(diào)，腸絡(luò)損傷，肉腐血敗，化為膿血，痢下赤白，發(fā)為潰瘍。故肝郁脾虛為潰瘍性結(jié)腸炎主要病機(jī)[14]。臨床治療應(yīng)注意斂木扶土，疏肝理脾，肝脾調(diào)和，則水谷運(yùn)行正常，氣機(jī)調(diào)暢，瀉痢止[15]。

《本草備要》[16]中云：“白芍能行營氣，甘草能斂逆氣，又痛為肝木克脾土，白芍能伐肝故也?！背虈碓凇夺t(yī)學(xué)心悟》中描述：“甘草味甘，甘者，己也，芍藥味酸，酸者甲也，甲己化土，則肝木平”，均強(qiáng)調(diào)芍藥收斂肝膽之氣，甘草扶太陰脾氣而補(bǔ)中，共奏斂木扶土之功。劉賓等[17]充分研究經(jīng)方芍藥甘草湯，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為芍藥甘草湯病機(jī)應(yīng)為土虛木乘，中焦脾土虛弱，肝膽之氣妄行乘土，風(fēng)氣疏泄失常，肝郁脾虛，氣血津液失常，芍藥甘草湯可使肝木疏暢，脾土得養(yǎng)，氣血調(diào)暢，便膿自愈。

2.3 氣血相生

李杲在《脾胃論》中言：“元?dú)庵渥?，皆由脾胃之氣無所傷……若胃氣之本弱……則脾胃之氣既傷，而元?dú)庖嗖荒艹?，而諸病之所由生也?！闭龤馓撊?，脾胃之氣損傷，脾胃功能受損，氣血生化乏源，腸絡(luò)失養(yǎng)，加之氣虛無力推動(dòng)血行，血瘀腸內(nèi)，阻滯氣機(jī)，脾氣不升，胃氣不降，臟腑氣機(jī)失常，大腸傳導(dǎo)失常，出現(xiàn)里急后重、瀉下不爽，且腸道氣機(jī)受阻容易產(chǎn)生濕、熱、痰濁等病理產(chǎn)物，濕熱內(nèi)灼腸道，痰濁阻滯氣血，腸絡(luò)受損，則下利膿血。因此，氣血虧虛是形成潰瘍性結(jié)腸炎的重要病理因素，治療潰瘍性結(jié)腸炎應(yīng)注意補(bǔ)氣生血[18]。

《本經(jīng)》謂：“芍藥味苦平，主邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積寒熱、疝瘕，止痛，利小便，益氣”“甘草味甘平，主五臟六腑寒熱邪氣，堅(jiān)筋骨，長肌肉”，認(rèn)為芍藥為涼性補(bǔ)血藥，可治里熱血虛之證，甘草可補(bǔ)中益氣，味甘養(yǎng)陰液。二者相合培補(bǔ)中土，益氣補(bǔ)血[19-20]?！侗静輦湟分姓J(rèn)為芍藥有“補(bǔ)血，瀉肝，益脾，斂肝陰”之效，為血藥，《別錄》謂甘草有“溫中下氣，止渴，通經(jīng)脈，利血?dú)?，解百藥毒”之功，為氣藥，兩者配伍有氣血相生之妙。另外，肝藏血，體陰而用陽，疏泄功能的正常運(yùn)行有賴于肝陰、肝血的充足，肝疏泄功能正常，也有利于肝血的生成，白芍通過斂肝抑木，可間接起到滋陰生血的目的[17]。

2.4 降逆通腑

《素問·五臟別論》云：“所謂五臟者，藏精氣而不瀉也，故滿而不能實(shí)；六腑者，傳化物而不藏，故實(shí)而不能滿也?！薄皩?shí)而不滿”是腑的生理狀態(tài)，腑具有通降下行的生理特點(diǎn)。因此，欲療腑疾，通降必不可少?！秹凼辣Ｔち〖病费裕骸胺擦〕趸?，元?dú)馕从仨毾轮?。”潰瘍性結(jié)腸炎多因脾胃虛弱，運(yùn)化功能失常，水濕痰濁停滯，氣機(jī)升降功能失常，大腸傳導(dǎo)失司，濕熱瘀積腸道，氣滯血瘀，肉腐血敗，腸絡(luò)脂膜損傷而發(fā)病，當(dāng)使用攻下通腑之法，蕩滌瘀滯，則腸道氣機(jī)通暢，氣血得行[21]。且《備急千金要方》云：“欲療諸病，當(dāng)先以湯蕩滌五臟六腑，開通諸脈，治道陰陽，破散邪氣，潤澤枯朽，悅?cè)似つw，益人氣血?！辈煌榧膊≈饕C(jī)，通腑祛除臟腑積滯，可疏通經(jīng)脈，暢通氣血運(yùn)行，調(diào)和全身氣血津液，恢復(fù)陰陽平衡，達(dá)到治愈疾病的目的[22]。

“腑病以通為用，腑疾以通為補(bǔ)”，而所謂“通腑”并非單指使用泄下之品?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)疏》云：“芍藥氣平下降，味苦下泄而走血，為攻下之品，非補(bǔ)養(yǎng)之物也?！薄侗窘?jīng)疏證》中也認(rèn)為芍藥甘草湯能“破腸胃之結(jié)”，即能破胃腸積滯，起到通腑的作用。另外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯對(duì)胃腸道平滑肌有雙向調(diào)節(jié)作用，低濃度時(shí)能興奮胃壁及腸管，促進(jìn)排泄，這也與臨床中使用芍藥甘草湯治療便秘相符合[23-24]。由此可見，降逆通腑為芍藥甘草湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的重要作用原理之一。

3 藥理研究

隨著現(xiàn)代科技水平的不斷進(jìn)步，關(guān)于芍藥甘草湯的藥理研究也取得較多進(jìn)展。

3.1 甘草

研究證實(shí)，核因子B細(xì)胞κ-輕鏈(NF-κB)增強(qiáng)的表達(dá)水平與潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而且與Bak蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān)[25]。Jeon等[26]對(duì)葡聚糖硫酸鈉(dextran sylphate sodium，DSS)誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，使用甘草進(jìn)行治療的小鼠相對(duì)體重減輕更少，結(jié)腸長度更長，能通過調(diào)控NF-κB p65、人核因子κB抑制蛋白α(IκB-α)使炎癥細(xì)胞因子降低，減少結(jié)腸組織的損傷。也有研究發(fā)現(xiàn)甘草可以顯著增強(qiáng)黏蛋白1(muc1)、黏蛋白3(muc3)和促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腸黏膜細(xì)胞凋亡，顯著改善UC的表型，同時(shí)，甘草還可通過上調(diào)p糖蛋白(P-gp)的表達(dá)來激活P-gp信號(hào)通路，從而對(duì)抗UC[27]。相關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實(shí)甘草治療UC的主要成分有槲皮素、芒柄花黃素等，槲皮素可通過調(diào)控細(xì)胞因子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制炎癥反應(yīng)，芒柄花黃素也可激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)的表達(dá)防治潰瘍性結(jié)腸炎[28]。

3.2 芍藥

芍藥苷是芍藥根的主要生物活性成分，可從芍藥去皮干燥的根中提取，具有多種藥理作用，如抗氧化、抗炎、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等作用。作為傳統(tǒng)的抗炎藥物，芍藥苷對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎亦有很好的療效，在潰瘍性結(jié)腸炎的動(dòng)物模型中，其可通過抑制小鼠有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/NF-kB通路及細(xì)胞凋亡對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎起到抗炎作用[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷能抑制NF-κB通路的激活，導(dǎo)致促炎因子表達(dá)下調(diào)，嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的趨化因子基因表達(dá)和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤也有不同程度的減少[30]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法也同樣證實(shí)了芍藥可多途徑、多成分、多靶點(diǎn)治療潰瘍性結(jié)腸炎[31]。

3.3 芍藥甘草湯

研究發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯能顯著改善潰瘍性結(jié)腸炎患者腹痛、腹瀉等臨床癥狀，其機(jī)理是抑制NF-kB p65激活，減少炎性浸潤，刺激免疫器官分泌免疫細(xì)胞[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯能減少小鼠因炎癥反應(yīng)造成的扭體次數(shù)、炎癥因子含量等，具有明顯抗炎、鎮(zhèn)痛作用，且芍藥、甘草合用較單味藥鎮(zhèn)痛、抗炎作用更為顯著[32-33]。

總的來說，芍藥甘草湯能調(diào)控相關(guān)炎癥因子、凋亡蛋白、通路等，起到鎮(zhèn)痛抗炎、抗凋亡、修復(fù)腸黏膜屏障、恢復(fù)免疫平衡等作用，從而治療潰瘍性結(jié)腸炎。

4 臨床應(yīng)用

潰瘍性結(jié)腸炎臨床病情復(fù)雜，病因病機(jī)多樣，大多醫(yī)家或使用芍藥甘草湯，或與其他經(jīng)方結(jié)合，結(jié)合證型及表現(xiàn)的不同進(jìn)行藥物的加減，更好適應(yīng)臨床，療效顯著。

潰瘍性結(jié)腸炎證候多樣，各有側(cè)重，在應(yīng)用經(jīng)方芍藥甘草湯治療潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，多結(jié)合證型研究，根據(jù)不同病機(jī)、不同證型，在芍藥甘草湯基礎(chǔ)上隨證加減。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)大腸濕熱為最常見證型，加芍藥湯以清熱化濕、理氣調(diào)血，可有很好療效。如脾虛濕盛加參苓白術(shù)散健脾益氣，除濕止瀉；脾腎陽虛加理中湯合四神丸溫腎健脾，助陽化濕；寒熱錯(cuò)雜證用烏梅丸緩肝調(diào)中，清上溫下；肝郁脾虛用痛瀉要方合四逆散疏肝理氣，健脾和中；熱毒熾盛用白頭翁湯清熱解毒，涼血止痢；瘀阻腸絡(luò)加少腹逐瘀湯活血化瘀，理腸通絡(luò)，配伍得當(dāng)，療效顯著[1,34]。

李德斌[35]將芍藥甘草湯與經(jīng)方參苓白術(shù)散結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)其可有效改善臨床癥狀，大便檢查正常，腸黏膜有不同程度的恢復(fù)，有極好的療效。李道華[36]使用芍藥甘草湯加減方對(duì)58例患者進(jìn)行保留灌腸治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，其有效率達(dá)86.2%。同時(shí)，臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的常用方藥多含有芍藥甘草湯，如中成藥固本益腸片、腸胃寧片、補(bǔ)脾益腸丸等，以及較多自擬方，均蘊(yùn)含其核心治療思想，能極大緩解病人臨床癥狀，改善腸黏膜病理狀態(tài)。

5 小結(jié)

綜上所述，無論是從中醫(yī)學(xué)還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，芍藥甘草湯治療潰瘍性結(jié)腸炎均有其價(jià)值。芍藥甘草湯雖只兩味，但能起到調(diào)和氣血津液、調(diào)和臟腑的作用，氣血、臟腑調(diào)和，則陰陽和調(diào)，疾病自愈?，F(xiàn)代研究亦證明芍藥甘草湯具有抗?jié)兊淖饔?。雖然目前臨床治療相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道有所欠缺，對(duì)芍藥甘草湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥理機(jī)制研究不夠完善，但探索芍藥甘草湯治療潰瘍性結(jié)腸炎仍具有極大的可行性依據(jù)。