陳諾梅，張威，成熟，汪文，李璇，孫錦文，陳海萍△

（1.武漢科技大學，湖北 武漢 430080；2.武漢科技大學附屬華潤武鋼總醫(yī)院，湖北 武漢 430080）

據國際糖尿病聯(lián)盟報告顯示，2019年全球約4.63億20～79歲成人患糖尿病，預計到2030年，糖尿病患者會達到5.784億[1]，世界范圍內糖尿病及其慢性并發(fā)癥的患病率逐年攀升，而糖尿病慢性并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因。近年隨著生物醫(yī)學工程學的飛速發(fā)展，激光治療在醫(yī)學領域獲得廣泛應用，其在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面也取得了良好效果。本文就激光治療在糖尿病及其并發(fā)癥中的應用這一領域的發(fā)展現狀進行綜述，闡述激光治療的應用范圍、特點和潛力，為未來激光治療在糖尿病的防治方面提供新的思路。

1 激光治療在治療糖尿病中的應用

1.1 調節(jié)高血糖

低強度激光血管內照射一方面可降低葡萄糖、膽固醇、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白的含量[2]，另一方面可引起如胰島素、胰高血糖素等各種激素的釋放，使胰島素及血糖曲線峰值前移[3-4]，達到多重降糖作用。Kazemi Khoo N等[5]利用405nm連續(xù)激光血管內照射的方法治療2型糖尿病患者后，患者的血糖水平顯著降低，與糖尿病有關的重要氨基酸如組氨酸、丙氨酸和精氨酸水平也發(fā)生改變，作者認為這一改變導致氨基?；疪NA生物合成的改變，通過影響包括戊糖磷酸途徑、糖酵解或糖異生途徑、淀粉和蔗糖代謝等幾種代謝路徑對血糖造成影響。

血管內激光照射的降糖作用雖然得到多位學者證實，但仍屬于有創(chuàng)操作，激光血管外照射及激光穴位照射有效解決了這一弊端。有研究證明，低強度激光腕動脈血管外照射能有效降低患者血糖，改善高脂和高粘血癥[6-7]。朱平等[8]學者認為低強度激光治療體外照射產生的生物刺激效應可活化體內多種酶的活性，包括過氧化氫酶、琥珀酸脫氫酶、ATP酶、醛縮酶等參與糖代謝和線粒體呼吸鏈的關鍵酶類，還可提高內源性胰島素的水平，促進糖的利用和ATP的產生。熊國芳及賈建營[9]通過半導體激光治療照射糖尿病患者合谷、曲池、足三里等穴位發(fā)現治療后血糖水平及糖化血紅蛋白水平均顯著降低。這一結論隨后也通過Hui-Hui L等學者[10]的臨床試驗得到證實，激光治療的降糖效應進一步被驗證。

激光治療一方面起到直接降糖作用，另一方面可通過調節(jié)胰島素抵抗、提高血清胰島素水平、激活體內糖代謝相關酶類、促進葡萄糖吸收及糖原合成等間接方式降低血糖，而弱激光憑借其創(chuàng)傷少、副作用小等特點在調節(jié)血糖方面占主要地位。

1.2 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用效率下降，導致機體對胰島素敏感性降低。脂肪細胞及骨骼肌細胞是主要的調節(jié)血糖細胞，骨骼肌胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的早期改變，Gong L等[11]使 用 波 長635nm的激 光持 續(xù)10min照射糖尿病小鼠模型后，發(fā)現發(fā)生胰島素抵抗小鼠骨骼肌中的葡萄糖吸收和糖原合成顯著增加，作者認為該方法是通過細胞色素c氧化酶光活化介導的蛋白激酶B（AKT）信號促進了糖原合成，從而改善了胰島素抵抗骨骼肌中的葡萄糖代謝。另外，脂肪細胞中的過度脂肪分解產生的過量循環(huán)游離脂肪酸（FFA）可通過抑制近端胰島素信號通路導致外周組織產生胰島素抵抗[12-13]，研究表明激光治療可抑制胰島素抵抗脂肪細胞中FFA的產生和釋放，改善肝臟脂質代謝并降低高血糖，從而改善糖尿病胰島素抵抗[14-15]。此外，高靜等[16]通過總結歸納發(fā)現，T2DM患者體內存在由IL-6、TNF-α、脂聯(lián)素等炎癥因子所介導的炎癥反應，這些炎癥因子通過一系列反應干擾胰島素信號傳導而誘發(fā)胰島素抵抗。而另一項研究發(fā)現低水平激光治療照射可減少上述炎癥因子的釋放，減輕機體炎癥反應，從而達到緩解胰島素抵抗，降低血糖的作用[17]。

2 激光治療在治療糖尿病并發(fā)癥中的應用

2.1 糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy,DR）是糖尿病患者長期高血糖導致的慢性視網膜缺血性病變，一般呈進行性發(fā)展，是工作年齡人群致盲的首位疾病。DR按照病變嚴重程度可分為增殖性糖尿病視網膜病變（Proliferative DR,PDR）和非增殖性糖尿病視網膜病變（Non-proliferative DR,NPDR），嚴重的NPDR患者將有可能進展為PDR。糖尿病性視網膜黃斑水腫(Diabetic retinal macular edema,DME)是由DR引起的嚴重眼病，可以發(fā)生于DR的任何階段，是造成DR患者失明的最主要因素之一[18]。

激光視網膜光凝治療是目前全世界公認的治療DR最主要方式之一，對改善DR患者視力、減輕血管瘤與眼底出血、減少新生血管具有顯著效果[19]。其是一種光熱破壞性療法，利用激光的熱效應，使組織發(fā)生蛋白質變性、凝固、破壞和結痂，形成耗氧低的瘢痕組織，從而改善中周部視網膜缺血缺氧狀態(tài)，主要作用是保護黃斑中心視力。

有學者將激光治療PDR及NPDR的臨床療效及視力恢復情況進行對比，發(fā)現激光治療NPDR患者的效果比PDR患者更加優(yōu)越，作者認為患者的病情發(fā)展對激光治療治療的范圍及效果產生了影響[20]。這項研究暗示，若能在DR發(fā)生早期實施激光治療治療，或許能夠阻止或延緩病變進展，促進視力恢復。另外，由于傳統(tǒng)激光光凝可出現視野缺損、視網膜前纖維化和脈絡膜新生血管疤痕形成等不良并發(fā)癥，亞閾值微脈沖激光治療因其熱量向周圍組織的擴散被最小化而防止了疤痕形成，逐漸成為傳統(tǒng)連續(xù)波激光治療的可靠替代工具[21]。Frizziero L等[22]通過研究發(fā)現，577nm亞閾值微脈沖激光治療可有效治療輕度糖尿病性黃斑水腫（DME），使患眼黃斑區(qū)的平均視網膜厚度減少，明顯改善患者視力。

激光治療DR的作用機制目前主要有以下三種學說：（1）利用激光熱效應提高視網膜色素上皮層局部組織的溫度，使蛋白發(fā)生變性，視網膜的新陳代謝減緩，氧耗降低，促使新生血管的形成減少。（2）通過光凝誘導使視網膜變薄，可降低脈絡膜-脈絡膜的屏障功能，減少周邊視網膜瘢痕化，改善黃斑中心區(qū)氧供，同時激活視網膜熱休克蛋白；（3）通過激光光凝消融去除病理性視網膜，但經過五十多年的發(fā)展這幾種學說仍然未被證實[23]，激光光凝治療的確切機制仍然有待研究。

2.2 糖尿病足部并發(fā)癥

糖尿病足是糖尿病嚴重慢性并發(fā)癥之一，糖尿病患者下肢由于感染、神經病變、血管病變等因素相互作用導致足部發(fā)生潰瘍、壞疽，該并發(fā)癥的致死率和致殘率均較高。Johnson MJ等[24]發(fā)現釔鋁石榴石激光治療對臨床標準治療無效的糖尿病足部潰瘍具有良好治療效果。低強度激光治療對組織及血管具有生物刺激作用，能明顯加快糖尿病足潰瘍組織修復時間，提高患者足部敏感性，并顯著改善患肢血運[25-26]。激光治療糖尿病足可能是通過刺激線粒體活性、促進細胞遷移和增殖、通過NO途徑促進創(chuàng)面愈合、促進上皮化及結締組織重塑、降低傷口炎癥反應、刺激肌成纖維細胞增殖等多種因素發(fā)揮效應[27]。

盡管大量研究證明激光治療在促進糖尿病足部潰瘍愈合、縮短愈合時間、調節(jié)血流等方面具有良好而安全的效果，但仍缺乏高質量的方法學研究來評估糖尿病足部并發(fā)癥中激光治療的影響，從而確定最合適的應用參數[28]，因此在臨床應用中明確的激光治療參數仍有待研究。

2.3 糖尿病周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變（Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN）可累及感覺神經、運動神經和自主神經，患者可出現感覺異常、病理性疼痛、肌力減退等癥狀，嚴重影響患者生活質量。激光治療主要通過緩解臨床癥狀和改善神經功能兩方面來達到治療效果，具有無創(chuàng)、不良反應少的優(yōu)勢。

Shashi K等[29]研究發(fā)現低強度激連續(xù)照射足底和足背10天能有效減輕患者疼痛，作者認為疼痛減輕的機制可能是低強度激光治療刺激細胞因子和生長因子的釋放，這些因子能夠改善外周微循環(huán)，進而減輕疼痛感。也有學者發(fā)現深部組織激光治療可通過光生物調節(jié)作用來影響組織修復和疼痛過程中的細胞生化，顯著減輕老年DPN患者的疼痛感，改善其生活質量[30]。低強度激光治療可能對神經系統(tǒng)產生生物刺激，改善受損神經組織的功能及傳導速度，減輕炎癥[31]。

2.4 糖尿病牙周炎

慢性牙周炎是一種由多種牙周致病菌引起牙周組織破壞的疾病，糖尿病患者易患牙周炎，而嚴重的牙周炎又會影響患者的血糖控制。牙周基礎治療（包括齦下刮治和根面平整術）是最常用的牙周病治療方法，但單純牙周基礎治療的療效存在一定局限性，近年來激光治療已逐漸成為治療牙周炎的有效工具，主要通過控制牙周致病菌、減輕局部炎癥反應達到治療效果。

郭斌等[32]研究發(fā)現，激光治療后的2型糖尿病牙周炎患者齦下菌群種類和比例均發(fā)生了改變：原來的優(yōu)勢菌福賽斯坦納菌減少，非優(yōu)勢菌放線菌開始活躍并逐漸成為新的優(yōu)勢菌，細菌多樣性增加，且有明顯的延緩細菌再定植效果。其認為激光治療作為一種外界干預打破了原有菌群之間的平衡，不同種屬的細菌對激光治療敏感性不同，從而使菌群結構發(fā)生了改變。多個研究證明[33-35]，激光治療聯(lián)合牙周基礎治療可促進糖尿病牙周炎患者牙周上皮再附著及加速牙周組織愈合，且比單純應用牙周基礎治療效果更好，對減輕局部炎癥、促進牙周愈合有積極作用。有學者通過薈萃分析發(fā)現[36]：無論是牙周基礎治療還是激光動力學治療，均能改善牙周臨床指標及控制血糖；但在短期內（3個月），激光治療聯(lián)合基礎治療較單純基礎治療對2型糖尿病患者的牙周炎改善更加顯著，而遠期（6個月）兩種方法差異無統(tǒng)計學意義。綜上所述，激光治療在改善糖尿病牙周炎局部炎癥、促進牙周愈合方面的作用得到了廣泛驗證，但激光治療應用參數及個體差異性等因素對治療效果的有效性和確切性仍需更多的研究來支撐。

3 總結與展望

我國是糖尿病發(fā)病率最高的發(fā)展中國家，目前糖尿病的主流治療方式治療周期長、效果差、并發(fā)癥多，給患者和社會帶來巨大經濟壓力。激光治療經歷了近六十年的飛速發(fā)展，具有巨大的潛在社會價值和經濟價值，目前在治療糖尿病相關并發(fā)癥方面已經取得矚目成果，但由于糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機制復雜，影響因素眾多，激光治療作用確切機制仍有待進一步研究。此外，激光裝置、參數設置、作用位點等因素等對機體不同部位的影響及造成的一系列生化反應仍處于探索階段，缺乏科學的理論支撐及充足的實踐支撐，且激光治療裝置設備費用昂貴，專業(yè)技術人員不足，缺乏大樣本隨機對照研究，使得激光治療在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面有待更多研究。

激光治療在糖尿病及其并發(fā)癥方面前景廣闊，隨著激光治療技術的進步，可為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供新的方向，但仍需大樣本隨機對照研究來進一步證實。