劉紅麗 吳繼紅

[1.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031；2.上海市視覺損傷與重建重點實驗室(復旦大學) 上海 200031；3.國家衛(wèi)生健康委員會近視眼重點實驗室(復旦大學) 上海 200031]

資料患者男性，7歲。因家長發(fā)現(xiàn)“自幼雙眼視力差伴眼球震顫和畏光”來我院就診。患者足月順產(chǎn)，家長否認家族遺傳病史、近親婚配史，否認聽力異常、夜盲、色覺異常，否認明顯的皮膚色素脫失和其他全身系統(tǒng)性疾病。該患者身體和智力發(fā)育未見明顯異常，毛發(fā)、皮膚和睫毛未見明顯色素脫失(圖1)。雙眼眼球運動可，眼球水平性震顫，角膜映光點位于瞳孔中央，結膜無充血，角膜透明，前房不淺，瞳孔大小3 mm×3 mm，對光反射靈敏，虹膜紋理清，未見色素脫失，晶狀體透明。雙眼眼底橙紅色，視乳頭邊界模糊，杯盤比(C/D)為0.3，黃斑中心凹反射不可見，視網(wǎng)膜、脈絡膜血管清晰可見，視網(wǎng)膜平伏(圖2)。進一步完善眼科相關檢查和基因檢測。診斷性驗光結果(小數(shù)視力)：右眼+1.50 D/-1.00 D×20°→0.3；左眼+1.75 D/-1.00 D×155°→0.3。雙眼光學相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)示黃斑中心凹反射不可見(圖3)。全外顯子測序提示HPS3c.1838C＞G 和HPS3c.2804G＞A復合雜合變異(圖4)。

圖 1 外觀照 患者毛發(fā)、皮膚和睫毛未見明顯色素脫失。

圖 2 眼底照 雙眼眼底橙紅色，視乳頭邊界模糊，C/D為0.3，黃斑中心凹反射不可見，視網(wǎng)膜、脈絡膜血管清晰可見，視網(wǎng)膜平伏。A.右眼；B.左眼。

圖 3 眼底OCT 雙眼示黃斑中心凹反射不可見。A.右眼；B.左眼。

圖 4 基因變異情況 全外顯子基因檢測提示HPS3 c.1838C＞G和HPS3 c.2804G＞A復合雜合變異。

根據(jù)典型的癥狀和眼底表現(xiàn)：自幼視力差伴眼球震顫，橙紅色眼底，清晰可見的脈絡膜血管伴黃斑發(fā)育不良，臨床初步診斷為眼白化病可能。全外顯子基因檢測提示患者HPS3c.1838C＞G 和HPS3c.2804G＞A復合雜合變異，患者母親Sanger測序驗證結果為HPS3c.2804 G＞A，無法追溯父親的變異情況。根據(jù)基因檢測和臨床表型的結果，修正臨床診斷為Hermansky-Pudlak綜合征3型。追問患者全身情況，母親訴有頻發(fā)腹痛、呼吸道感染和皮膚瘙癢史，否認異常出血史。治療上，建議患者定期眼部復查；皮膚和眼部避免紫外線照射，盡量佩戴紫外線防護眼鏡和防護帽來減少畏光感和眼部不適，減少皮膚暴露和皮膚損傷。建議患者就診兒科醫(yī)院，進一步完善和定期隨訪全身系統(tǒng)檢查，包括血常規(guī)、凝血功能、肺功能、肺部CT及結腸鏡等。進一步隨訪結果：血小板和凝血功能、肺部CT和肺功能檢查均未見明顯異常；由于患者年齡較小，家長拒絕進行結腸鏡相關檢查。

討論白化病是一組以色素缺失和視力差為主要臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病，以皮膚、毛發(fā)和眼睛中的黑色素減少最為明顯[1]。白化病臨床和遺傳異質性很大，但眼部異常是白化病的共有特征，主要包括視網(wǎng)膜黃斑中央凹發(fā)育不良、虹膜透明、畏光以及眼球震顫等[2]。根據(jù)有無全身表現(xiàn)可將白化病分為綜合征型(Hermansky-Pudlak綜合征、Chediak-Higashi綜合征等)和非綜合征型(眼-皮膚白化病和眼白化病)。眼白化病可導致患者法定盲，而綜合征型白化病往往有危及生命的嚴重后果。Hermansky-Pudlak綜合征最早于1956年由Hermansky和Pudlak報道，屬于一種罕見的常染色體隱性遺傳的多系統(tǒng)疾病，以眼-皮膚白化病、血小板異常、肉芽腫性結腸炎、肺纖維化為主要特征[3]。具體的發(fā)病機制未明，但總體來說，涉及不同細胞器的缺陷，如溶酶體、黑色素體、血小板致密顆粒[4]。世界范圍內(nèi)均有發(fā)病，全球發(fā)病率為(1～9)/1 000 000，多見于波多黎各地區(qū)[5](1/1 800)，在中國屬于罕見病?；驕y序的發(fā)展為遺傳性疾病的精準診斷提供了分子基礎，目前已確認11個與Hermansky-Pudlak綜合征相關的致病基因(HPS1～HPS11)[6-7]。HPS基因不同亞型突變導致的臨床表現(xiàn)和嚴重程度存在一定的異質性，如HPS1和HPS4基因突變多伴有嚴重的肺纖維化和肉芽腫性結腸炎[8-9]，HPS2和HPS10基因突變多伴有免疫缺陷[10-11]。其中，HPS3基因定位于3q24染色體，包括17個外顯子[12]，目前全球已報道53個不同的突變位點與HPS3有關(數(shù)據(jù)來源：Human Gene Mutation Database數(shù)據(jù)庫，截止至2022年9月)。本病例經(jīng)過全外顯子基因高通量測序檢出HPS3基因復合雜合變異。HPS3c.1838C＞G(外顯子10，NM_032383)導致氨基酸改變?yōu)閜.S613X，為無義突變，在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率為 0.001 282 1，文獻數(shù)據(jù)庫已有該位點突變致病證據(jù)[13]，ClinVar數(shù)據(jù)庫對該位點的致病性分析結果也為致病性變異。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會(the American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南，將該變異判定為致病性變異。HPS3c.2804G＞A(外顯子16，NM_032383)導致氨基酸發(fā)生無義突變，在正常人群數(shù)據(jù)庫中發(fā)病率低，文獻數(shù)據(jù)庫中已有該位點的報道[14]。根據(jù)ACMG制訂的指南，該變異判定為疑似致病性變異。

本患者雖然眼白化病的眼底表現(xiàn)較為明顯，但在首診時，眼部檢查應進一步完善視覺誘發(fā)電位和視乳頭神經(jīng)纖維層厚度測量來增加臨床確診資料。全身檢查未見明顯異常，一方面考慮到患者年齡較小，可能暫未發(fā)生全身性疾病，在以往的報道[15]中，全身疾病的發(fā)生時間無明顯規(guī)律，自幼年到中老年均可見，因此患者應接受長期隨訪；另一方面，首診時全身應進一步完善血小板功能試驗，盡早防止出血性并發(fā)癥。由于該綜合征較為罕見，疾病的基因型和表型相關的研究可能還需要進一步研究。除此之外，疾病的表型可能與種族差異也有一定的關聯(lián)，如本報道與之前的報道[16-17]中其他種族患者的表型不完全一致，而與中國其他學者報道的表型基本保持一致。土耳其的報道中，兄弟二人均發(fā)生HPS3c.2771delA的純合突變，1例患者的臨床表現(xiàn)為包皮白化病和出血癥狀，另1例表現(xiàn)出心臟傳導阻滯和腦皮質異常；而西班牙報道的患者血小板異常較為明顯。中國學者曾陸續(xù)報道了多例HPS3患者[13-14,18]，多表現(xiàn)為眼白化病，頭發(fā)和虹膜表現(xiàn)為輕微的色素丟失。

總之，本病例提示對于表現(xiàn)為眼白化病癥狀的患者進行基因檢測的必要性，可及時確診眼白化病綜合征；對相應的全身系統(tǒng)性疾病進行檢查和治療，并定期隨訪，做到及早診斷和預防。