高鳳娟 徐格致 吳繼紅

[1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031；2.上海市視覺(jué)損傷與重建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(復(fù)旦大學(xué)) 上海 200031；3.國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)近視眼重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(復(fù)旦大學(xué)) 上海 200031]

資料患者女性，55歲，雙眼夜盲伴視力下降20年余，右眼為甚。于2019年7月18日至我院門(mén)診就診?；颊叻裾J(rèn)父母近親結(jié)婚史、聽(tīng)力異常及特殊用藥史。家族史：妹妹有相同眼部病變，家系圖見(jiàn)圖1。眼部檢查如下。右眼矯正視力：右眼眼前手動(dòng)/10 cm(-7.25 DS)，左眼0.4(-7.0 DS/-2.5 DC)。雙眼眼前節(jié)未見(jiàn)明顯異常。眼底表現(xiàn)：雙眼視盤(pán)邊界清晰，視盤(pán)旁萎縮弧明顯。右眼后極到中周部視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜萎縮，呈青灰色，累及黃斑。萎縮區(qū)可見(jiàn)粗大的脈絡(luò)膜血管，局部透見(jiàn)白色鞏膜，散在少量色素沉著。黃斑周邊可見(jiàn)一圈正常視網(wǎng)膜組織(圖2A)。左眼后極到中周部視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜萎縮，未累及黃斑。黃斑中心凹反光消失，周?chē)?jiàn)小片正常視網(wǎng)膜組織。萎縮區(qū)局部色素沉著，可見(jiàn)粗大的脈絡(luò)膜血管，局部透見(jiàn)白色鞏膜(圖2B)。眼底自發(fā)熒光顯示雙眼后極部幾乎對(duì)稱性的高密度斑點(diǎn)狀弱自發(fā)熒光區(qū)，夾雜點(diǎn)狀強(qiáng)自發(fā)熒光。病灶內(nèi)可見(jiàn)邊界清晰、大小不等的斑片狀弱自發(fā)熒光暗區(qū)(圖2C和2D)。右眼黃斑區(qū)片狀弱自發(fā)熒光暗區(qū)，周邊可見(jiàn)環(huán)形強(qiáng)自發(fā)熒光帶。視網(wǎng)膜電生理顯示：雙眼5項(xiàng)反應(yīng)振幅下降，峰值延遲(圖3)。視網(wǎng)膜光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)顯示：右眼黃斑區(qū)凹陷、變形，外層視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜萎縮明顯，中心凹區(qū)殘留少量視網(wǎng)膜外節(jié)組織(圖4)。病灶周邊區(qū)可見(jiàn)外層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜組織。左眼黃斑區(qū)形態(tài)尚可，中心凹旁視網(wǎng)膜外節(jié)丟失，中心凹區(qū)殘留小段視網(wǎng)膜外節(jié)組織(圖4)。黃斑顳側(cè)可見(jiàn)局部視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜萎縮形成的凹陷，脈絡(luò)膜萎縮更為明顯。對(duì)患者家系采外周血進(jìn)行二代測(cè)序顯示，在先證者中檢測(cè)出PRPH2c.657_662del p.Arg220_Pro221del 雜合突變，該突變位點(diǎn)已有文獻(xiàn)[1]報(bào)道，按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的指南，其判定為疑似致病突變，且符合家系共分離(圖1)。因此，結(jié)合患者的表型和基因型，該患者被診斷為雙眼彌漫性脈絡(luò)膜萎縮。此病目前無(wú)特效治療方法，呈常染色體顯性遺傳。

圖1 患者家系圖 箭頭所指為先證者。

圖2 先證者眼底照及自發(fā)熒光 A和B.眼底照：雙眼后極到中周部視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜萎縮，呈青灰色，萎縮區(qū)可見(jiàn)粗大的脈絡(luò)膜血管，局部透見(jiàn)白色鞏膜，伴少量色素沉著。C和D.眼底自發(fā)熒光：后極部幾乎對(duì)稱性的高密度斑點(diǎn)狀低自發(fā)熒光區(qū)，夾雜點(diǎn)狀強(qiáng)自發(fā)熒光。病灶內(nèi)可見(jiàn)邊界清晰大小不等的斑片狀低自發(fā)熒光暗區(qū)。

圖3 先證者視網(wǎng)膜電生理 顯示雙眼5項(xiàng)反應(yīng)振幅下降，峰值延遲。A. 右眼；B. 左眼。

圖4 先證者視網(wǎng)膜OCT（橫掃和豎掃） 右眼黃斑區(qū)凹陷、變形，外層視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜萎縮明顯，中心凹區(qū)殘留少量視網(wǎng)膜外節(jié)組織。左眼黃斑區(qū)形態(tài)尚可，中心凹?xì)埩粜《我暰W(wǎng)膜外節(jié)組織，顳側(cè)可見(jiàn)局部視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜萎縮形成的凹陷。A. 右眼；B. 左眼。

討論P(yáng)RPH2(peripherin 2)全稱為視網(wǎng)膜變性慢蛋白基因，定位于6p21.1，cDNA長(zhǎng)3 212個(gè)堿基，包括2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子。其編碼產(chǎn)物為346個(gè)氨基酸組成的盤(pán)膜邊緣蛋白，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)D2環(huán)。這種特異性糖蛋白位于視桿和視錐感光細(xì)胞外節(jié)，作為一種黏附分子對(duì)于光感受器細(xì)胞外部節(jié)段穩(wěn)定和維持非常重要[2]。當(dāng)PRPH2發(fā)生突變時(shí)，光感受器的外節(jié)組織因基因缺陷無(wú)法正常生成，使色素上皮與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層進(jìn)行性萎縮，從而影響視功能?？梢詫?dǎo)致多種臨床表型，包括中央暈輪狀脈絡(luò)膜萎縮、彌漫性脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、成人卵黃樣黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、蝴蝶型視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性和視錐視桿營(yíng)養(yǎng)不良等[3-5]。本例患者超廣角眼底照顯示病變位于后極至中周部，且自發(fā)熒光呈現(xiàn)斑駁樣弱自發(fā)熒光，伴大小不等斑片狀熒光暗區(qū)，提示病變區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞萎縮。局部可見(jiàn)強(qiáng)自發(fā)熒光區(qū)，提示該區(qū)域視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞處于高代謝狀態(tài)，提示病變?nèi)栽谶M(jìn)展。OCT可證明其病變層次及定位，本病例OCT顯示斑片狀熒光暗區(qū)脈絡(luò)膜萎縮明顯，伴視網(wǎng)膜萎縮變薄。而弱自發(fā)熒光區(qū)OCT顯示視網(wǎng)膜色素上皮及光感受器細(xì)胞丟失，伴脈絡(luò)膜不同程度的萎縮。

原發(fā)性脈絡(luò)膜萎縮可分為中央暈輪狀脈絡(luò)膜萎縮、彌漫性脈絡(luò)膜萎縮和繞乳頭型脈絡(luò)膜萎縮。前者最多見(jiàn)，后者少見(jiàn)[6-7]。中央暈輪狀脈絡(luò)膜萎縮的早期眼底表現(xiàn)無(wú)明顯特征性，隨病變發(fā)展，后極部出現(xiàn)圓形或卵圓形視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮缺失，裸露脈絡(luò)膜大血管。其表現(xiàn)與Stargardts病、年齡相關(guān)性黃斑病變等類似[8-9]，視網(wǎng)膜電生理可以幫助鑒別診斷。此外，中央暈輪狀脈絡(luò)膜萎縮一般在10～30歲發(fā)病，Stargardts病大部分在5歲以內(nèi)發(fā)病，年齡相關(guān)性黃斑病變?cè)?0歲以上人群中多發(fā)。彌漫性脈絡(luò)膜萎縮較中央暈輪狀脈絡(luò)膜萎縮少見(jiàn)，表現(xiàn)為后極部至中周部彌漫性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮[10-11]?？衫奂盎虿焕奂包S斑，累及黃斑者視力預(yù)后差[6]。本病還容易與繼發(fā)性脈絡(luò)膜萎縮、無(wú)脈絡(luò)膜癥、回旋狀視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、視錐視桿營(yíng)養(yǎng)不良等混淆[12]。多模式影像學(xué)技術(shù)如超廣角眼底照、OCT、眼底自發(fā)熒光，包括藍(lán)光自發(fā)熒光、近紅外自發(fā)熒光，在其鑒別診斷中發(fā)揮重要作用[6,9]。此外，視覺(jué)電生理也是重要的鑒別手段[13-16]。彌漫性脈絡(luò)膜萎縮目前尚無(wú)特效治療方法，針對(duì)PRPH2的基因治療還處于臨床試驗(yàn)前階段[17-18]。目前對(duì)于此病主要是密切隨訪，處理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜新生血管[19]。

本例患者的診治經(jīng)驗(yàn)提示遺傳性眼底病是高度異質(zhì)性的疾病，精確診斷需要聯(lián)合基因診斷和臨床表型，多模式影像學(xué)技術(shù)在遺傳性眼底病的鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。本例患者讓我們認(rèn)識(shí)了彌漫性脈絡(luò)膜萎縮的致病基因，并深入了解了其影像學(xué)特征。