胡晨 張明 薛繼堯 龔洪立 陶磊 周梁

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031; 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院耳鼻喉科 上海 201700)

下咽鱗癌占頭頸部鱗癌的3%～5%[1]，其發(fā)病位置隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，且病變易發(fā)生黏膜下浸潤侵犯和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]，患者就診時(shí)常常是晚期。即便是早期下咽鱗癌，合并頸部淋巴結(jié)隱匿

性轉(zhuǎn)移者亦不少見，而出現(xiàn)頸部轉(zhuǎn)移顯著影響患者預(yù)后[3]。本研究回顧分析復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院診治的86例cN0下咽鱗癌患者的臨床資料，分析頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的規(guī)律和影響因素，總結(jié)cN0下咽鱗癌患者的頸部處理策略。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2006年1月～2017年11月共收治426例下咽鱗癌患者，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)(圖1),排除340例(包括cN+患者273例，原發(fā)灶切除同期未行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)者2例，病理為非鱗癌者3例，接受術(shù)前輔助治療者40例，隨訪信息不完整者17例，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者5例)，納入研究共計(jì)86例。采集患者的一般信息：年齡、性別、吸煙飲酒史等臨床病理特征，手術(shù)方式、術(shù)后復(fù)發(fā)等情況。術(shù)前均完善全套血檢驗(yàn)、喉鏡、頸部增強(qiáng) CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、腹部(肝膽胰脾腎)B 超、胃鏡、胸部CT平掃等。根據(jù)AJCC(第8版)的TNM分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤進(jìn)行分期。術(shù)后收集病理結(jié)果、手術(shù)記錄等。

圖1 研究對(duì)象篩選流程圖

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為cN0；②原發(fā)灶病理確診為下咽鱗癌；③術(shù)前未接受放射治療(簡稱放療)、化學(xué)治療(簡稱化療)，手術(shù)作為首次治療；④不伴有腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 臨床特征 86例cN0下咽鱗癌患者的臨床病理特征見表1。

表1 86例cN0下咽鱗癌患者臨床病理特征

1.3 治療方法 86例cN0下咽鱗癌患者切除原發(fā)灶的同期行頸側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)。原發(fā)灶手術(shù)方式見表1。原發(fā)病灶居下咽一側(cè)且未達(dá)中線者清掃同側(cè)頸部淋巴結(jié)，共56例；原發(fā)病灶居下咽中線或侵及、超越下咽中線者清掃雙側(cè)頸部淋巴結(jié)，共30例。對(duì)手術(shù)缺損范圍較大的34例患者選擇患者胸大肌帶蒂肌皮瓣進(jìn)行修復(fù)重建治療；其余52例患者術(shù)區(qū)殘余黏膜對(duì)位尚可，采取單純縫合方式修復(fù)。對(duì)43例原發(fā)灶pT3、T4患者予以術(shù)后放療處理。

1.4 隨訪 隨訪時(shí)間起始于行頸清掃術(shù)時(shí)，截止于2020年8月15日，隨訪5～180個(gè)月，中位時(shí)間63個(gè)月。隨訪方式為門診復(fù)診及電話聯(lián)系。通過影像學(xué)、喉鏡復(fù)查記錄了解患者最近一次門診復(fù)診情況，再結(jié)合電話聯(lián)系，詢問患者近況(有無呼吸不適、吞咽不適、頸部腫塊等情況)，獲取患者隨訪信息。總生存時(shí)間(overall survival,OS)定義為從頸清掃手術(shù)開始至死亡或最后1次隨訪的時(shí)間；無病生存時(shí)間(disease-free survival,DFS)定義為自頸清掃術(shù)開始至復(fù)發(fā)或最后1次隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析患者臨床數(shù)據(jù)。運(yùn)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證；運(yùn)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率的比較；采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者術(shù)后生存情況：將患者按年齡、飲酒、吸煙、T分期、分化程度、頸部淋巴結(jié)情況、局部復(fù)發(fā)情況分組，分析影響預(yù)后的獨(dú)立因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移情況 86例cN0下咽鱗癌患者頸部清掃術(shù)后淋巴結(jié)呈陽性者(pN+)15例，頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率為17.4%(15/86)，均為單側(cè)轉(zhuǎn)移，其中行雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃者2例，行單側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃者13例。頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率在不同病理分化程度鱗癌、不同腫瘤亞區(qū)、不同腫瘤T分期中的情況詳見表2。

2.2 局部復(fù)發(fā)情況 86例cN0下咽鱗癌患者隨訪期間總體的局部復(fù)發(fā)率為14.0%(12/86)。不同分化程度、不同T分期、不同亞區(qū)腫瘤的局部復(fù)發(fā)率詳見表2。pN+患者的局部復(fù)發(fā)率為33.3%(5/15)，pN0為9.9%(7/71)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。

表2 86例cN0下咽鱗癌患者頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率及局部復(fù)發(fā)率分析

2.3 下咽鱗癌患者預(yù)后情況 將86例cN0下咽鱗癌患者按年齡、吸煙飲酒史、腫瘤T分期、病理分化程度、缺損修復(fù)情況、頸部陽性淋巴結(jié)、局部復(fù)發(fā)情況分組，進(jìn)行Cox單因素分析，結(jié)果顯示腫瘤T分期、病理分化程度、頸部陽性淋巴結(jié)情況在不同組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05，表3)。再將上述變量納入多因素分析，得出影響cN0下咽鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素為頸部陽性淋巴結(jié)、腫瘤T分期及病理分化程度(P值均＜0.05，表4)；同時(shí)，上述各組間的生存曲線圖亦存在顯著差異(P值均＜0.05，圖2A～C)，顯示腫瘤T3～T4期、低分化、pN+鱗癌患者預(yù)后相對(duì)更差。34例接受皮瓣修復(fù)患者術(shù)后均未出現(xiàn)皮瓣感染、壞死等不良情況，與單純縫合修復(fù)患者相比，二者總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖2D)。接受皮瓣修復(fù)的患者，補(bǔ)充放療后均未發(fā)生消化道狹窄、咽瘺等情況，生活質(zhì)量較優(yōu)于部分單純縫合修復(fù)的患者。

圖2 不同分組的生存曲線圖 A. 不同腫瘤T分期患者OS比較；B.不同病理分化程度患者OS比較；C.pN+與pN0患者OS比較；D.不同修復(fù)方式的患者間OS比較。

表3 86例cN0下咽鱗癌患者預(yù)后影響因素的Cox單因素分析

表4 86例cN0下咽鱗癌患者預(yù)后影響因素的Cox多因素分析

2.4 隨訪及生存情況 86例cN0下咽鱗癌患者3年DFS和OS分別為73.3%和76.7%，5年無病生存率和總生存率分別為48.8%和52.3%。本組86例患者未發(fā)生住院期間死亡，截至最后一次隨訪，無帶瘤生存患者。隨訪期間死亡共計(jì)42例，其中頸部轉(zhuǎn)移4例、局部復(fù)發(fā)12例、第2原發(fā)癌5例、肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移各2例、肺轉(zhuǎn)移6例、死因不明6例、失訪5例(按死亡計(jì))。

3 討論

下咽鱗癌作為侵襲性強(qiáng)的頭頸部惡性腫瘤，易伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，即使是早期cN0患者亦有不少頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的情況。隨著下咽鱗癌綜合治療的發(fā)展，保喉率與局控率較以往有所提高，但是5年生存率依舊不理想[4]。一般認(rèn)為，當(dāng)患者頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)＞15%時(shí)就應(yīng)考慮行擇區(qū)性頸清掃術(shù)[5]，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響下咽鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，因此分析下咽鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及相關(guān)影響因素，對(duì)制訂個(gè)體化腫瘤治療策略和改善預(yù)后具有重要意義。

cN0下咽鱗癌患者常伴頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率可達(dá)16.7%～30%[2,6-7]，甚至可伴有雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究中頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率為17.4%，cN+患者均為單側(cè)頸部轉(zhuǎn)移。該結(jié)果考慮與入組的研究病例數(shù)偏少有關(guān)，可能存在偏倚。cN0頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移區(qū)域主要集中在Ⅱ～Ⅳ區(qū)，而Ⅰ、Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移率極低[8-9]；此外，原發(fā)灶接近或突破中線的下咽鱗癌患者的雙側(cè)頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率顯著上升[10]。因此cN0下咽鱗癌患者行原發(fā)灶切除的同時(shí)，對(duì)于原發(fā)灶位于中線一側(cè)的患者應(yīng)行同側(cè)Ⅱ～Ⅳ區(qū)擇區(qū)性頸清掃術(shù)；而對(duì)于原發(fā)灶接近或突破中線的下咽鱗癌患者應(yīng)行雙側(cè)Ⅱ～Ⅳ區(qū)擇區(qū)性頸清掃術(shù)。

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是下咽鱗癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素[11-13]。本研究中pN+與pN0下咽鱗癌患者術(shù)后的預(yù)后情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)于頭頸部鱗癌患者而言，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往受腫瘤生長方式、病理分化程度等因素的影響[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，低分化鱗癌頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于中、高分化鱗癌(P＜0.05)；而下咽鱗癌原發(fā)灶部位對(duì)患者的頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率無顯著影響(P＞0.05)，且T1～T2期患者亦有較高的頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率，與相關(guān)研究[9,15]結(jié)果一致。

下咽鱗癌患者的保喉率及局控率隨著綜合治療的發(fā)展逐步提升，但局部復(fù)發(fā)情況仍較常見，從而導(dǎo)致OS較低[16]。有研究[17]顯示，下咽鱗癌的局部復(fù)發(fā)與腫瘤病理分化程度、是否合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，認(rèn)為低分化腫瘤、合并頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。本研究86例cN0下咽鱗癌患者隨訪期間總體的局部復(fù)發(fā)率為14.0%(12/86)，其中低分化、T3～T4期、pN+及下咽后壁型下咽鱗癌患者更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)。對(duì)于手術(shù)缺損較大的患者，應(yīng)選擇適宜的皮瓣進(jìn)行缺損修復(fù)，從而降低術(shù)后發(fā)生咽瘺、放療后消化道狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)促進(jìn)傷口愈合恢復(fù)。

綜上所述，cN0下咽鱗癌有較高的頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率，尤其是低分化鱗癌患者，且轉(zhuǎn)移率與原發(fā)灶部位、T分期明顯相關(guān)，因此建議對(duì)所有cN0下咽鱗癌患者行原發(fā)灶切除的同時(shí)作Ⅱ～Ⅳ區(qū)頸部淋巴結(jié)清掃。低分化鱗癌、T3～T4期、pN+及下咽后壁型下咽鱗癌患者更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，應(yīng)重視這部分患者的綜合治療及更密切隨訪。然而本研究尚存在不足之處：下咽癌患者樣本量較少，缺少對(duì)雙側(cè)頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移情況的分析；本研究為回顧性單中心研究，結(jié)果存在偏倚可能；部分電話隨訪所采集信息的可靠性較難保證。為提供更為可靠的研究數(shù)據(jù)，尚需納入足夠樣本量的研究對(duì)象，開展多中心的前瞻性研究。