毛 丹 李 玲 胡 洋 雷 軍 馮 磊

1. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙 410011；3. 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer， IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬，成為全球第一大癌[1]。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一種具有特殊病理特征的乳腺癌亞型，占乳腺癌病例的15%～20%[2]。因其侵襲性高、預(yù)后差和死亡率高，TNBC已成為近年來乳腺癌研究的焦點(diǎn)?；诖萍に厥荏w(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor， PR)和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均為陰性的特征，TNBC患者無法從內(nèi)分泌治療和抗HER-2的靶向治療中獲益[3]。對于IV期TNBC患者，化療仍然是其目前主要的治療方法[4]。但化療仍不可避免的引起一系列毒副作用，導(dǎo)致患者耐受性變差，還可能出現(xiàn)化療藥物的多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)，因而嚴(yán)重影響預(yù)后。因此，尋找有效的干預(yù)措施提高化療的療效、緩解化療所致毒副作用顯得尤為重要。

中醫(yī)藥作為一種有效的化療輔助療法，在提高臨床療效、緩解化療不良反應(yīng)、改善免疫功能、減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高患者生活質(zhì)量和延長生存期等方面的優(yōu)勢引起了越來越多的關(guān)注[5]。尤其是在提倡多學(xué)科聯(lián)合治療惡性腫瘤的新形勢下，將中藥復(fù)方聯(lián)合化療應(yīng)用于IV期TNBC臨床治療的研究越來越多[6]。目前，已有5篇薈萃分析評估了中醫(yī)藥作為TNBC輔助治療的潛在有效性。其中，有研究分析中醫(yī)藥與包括手術(shù)、化療和放療在內(nèi)的西醫(yī)療法聯(lián)合治療的療效[7]；另外2篇文獻(xiàn)分析了從2000年到2016年的相關(guān)文獻(xiàn)，僅發(fā)現(xiàn)6篇符合納入條件的文獻(xiàn)，并且將中醫(yī)藥對于化療療效、骨髓抑制和生活質(zhì)量的影響作為主要研究結(jié)果[8-9]；還有1篇文獻(xiàn)分析了疏肝理氣中藥治療三陰性乳腺癌的療效[10]；1篇主要研究結(jié)果為中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，且為會議論文，無法獲得全文及詳細(xì)數(shù)據(jù)[11]，但并無系統(tǒng)評價(jià)中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療IV期TNBC的Meta分析。為了客觀評價(jià)中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療IV期TNBC患者的療效和安全性，本研究通過對隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的匯總分析，旨在為臨床提供更為全面的、系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與文獻(xiàn)檢索策略 英文檢索數(shù)據(jù)庫包括The Cochrane Library、PubMed、EMBASE；中文檢索數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)。英文檢索詞包括(Chinese herbal medicine OR herbal medicine OR traditional herbal medicine OR Traditional Chinese Medicine)AND triple-negative breast cancer AND chemotherapy；中文檢索詞包括(中藥OR中藥復(fù)方OR中藥湯劑 OR 中醫(yī)藥) AND (三陰性乳腺癌 OR 三陰乳腺癌) AND 化療。所有數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)間為自建庫至2021年10月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)診斷為TNBC，TNM分期為IV期并接受化療的患者[12];②干預(yù)措施：治療組為中藥復(fù)方聯(lián)合化療，對照組為單純化療;③研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn);④結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、KPS評分、化療不良反應(yīng)中的一種或多種。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)研究不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)；②治療組和對照組均使用中藥；③治療組采用了針灸、穴位帖敷等其他中醫(yī)治療方法；④無全文文章或因具體數(shù)據(jù)不全無法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)文獻(xiàn)；⑥綜述、個案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 由兩位作者分別從原始文獻(xiàn)中獨(dú)立提取以下數(shù)據(jù)：①基線數(shù)據(jù)(文章標(biāo)題、期刊標(biāo)題、第一作者姓氏和發(fā)表年份)；②受試者(樣本量、分組、性別、年齡、干預(yù)方試、治療過程、結(jié)局、不良反應(yīng)等)；③中藥復(fù)方干預(yù)(中藥復(fù)方、類型、服用方法、治療劑量和治療時(shí)間)；④化療干預(yù)(化療方案、化療周期數(shù))；⑤治療結(jié)局(臨床療效、KPS評分、不良反應(yīng)、免疫功能等)。

1.3.2 質(zhì)量評估 根據(jù)《Cochrane評價(jià)者干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊》[13]中的指南，使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。評估隨機(jī)對照試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量的偏倚風(fēng)險(xiǎn)主要包括六項(xiàng)：①選擇偏倚(隨機(jī)序列生成和分配隱藏)；②實(shí)施偏倚(對研究者和受試者失盲)；③測量偏倚(研究結(jié)局盲法評價(jià))；④隨訪偏差(結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性)；⑤報(bào)告偏倚(選擇性報(bào)告研究結(jié)果)；⑥其他偏倚。這些項(xiàng)目中的每一項(xiàng)都被歸類為低、高或不清楚。當(dāng)所有項(xiàng)目都滿足“低風(fēng)險(xiǎn)”標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，就做出了低風(fēng)險(xiǎn)的判斷，而當(dāng)至少滿足其中一個項(xiàng)目時(shí)就被判評定為“高風(fēng)險(xiǎn)”，而“不清楚”意味著沒有足夠的信息來做出判斷。兩名研究者評估了所有審判，任何分歧都通過協(xié)商一致或由第三位作者仲裁解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)量、計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)為效應(yīng)量，均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。通過森林圖檢測異質(zhì)性，同時(shí)I2值來衡量。當(dāng)P>0.10或I2≤50%時(shí)，認(rèn)為無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.10或I2>50%時(shí)，則繼續(xù)查看異質(zhì)性的來源，排除明顯的臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析并進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。如以上均不能減小各研究間的異質(zhì)性導(dǎo)致不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 通過電子數(shù)據(jù)庫共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)298篇。通過EndNote排除重復(fù)文獻(xiàn)86篇，通過標(biāo)題和摘要檢查排除后得到164篇潛在相關(guān)研究。進(jìn)一步對標(biāo)題和摘要進(jìn)行仔細(xì)審查初篩后排除92篇文獻(xiàn)，包括綜述(n=28)、個案報(bào)道(n=2)、臨床經(jīng)驗(yàn)(n=12)、動物實(shí)驗(yàn)研究(n=41)和會議摘要(n=9)。對剩余的72篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀復(fù)篩后，又排除50篇文章，包括非隨機(jī)對照試驗(yàn)(n=15)、樣本量太小(n=3)、患有其他癌癥(n=3)、接受其他治療方法(n=21)和結(jié)局指標(biāo)不符(n=8)。最終只有22項(xiàng)研究符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)，如圖1所示。

2.2 納入研究基本特點(diǎn) 最終納入的22篇研究[14-35]均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2010年至2021年。納入研究的1739名TNBC患者均為女性。所有合格研究的樣本量、TNM分期、治療方法、治療持續(xù)時(shí)間、結(jié)果測量見表1。資料及數(shù)據(jù)提取包括研究者姓名及論文發(fā)表年份、樣本量(治療組/對照組)、治療周期、TNM分期、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效、KPS評分、化療不良反應(yīng)等。22篇納入文獻(xiàn)中，20篇文獻(xiàn)[14, 16-27, 29-35]中的試驗(yàn)為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但均未使用盲法。所有研究均報(bào)告了預(yù)期結(jié)果，故評為“低風(fēng)險(xiǎn)”。另外，在分配隱藏、發(fā)表偏倚、其他偏倚等方面，除了1篇文獻(xiàn)[14]報(bào)道了在治療過程中的3例脫落和排除病例，其余文獻(xiàn)均未提及，評為“不清楚”，如圖2、圖3所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

表1 納入研究基本特點(diǎn)

表1(續(xù))

圖2 納入文獻(xiàn)各種偏倚所占比例圖

圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及風(fēng)險(xiǎn)評估圖

2.3 療效評價(jià) 共有20篇文獻(xiàn)[14-18, 20-22, 24-35]報(bào)道了臨床療效評價(jià)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組(中藥復(fù)方聯(lián)合化療組)的完全緩解率(CR)或部分緩解率(PR)顯著高于對照組(單純化療組)(RR=2.03，95%CI=1.65～2.50，P<0.00001)。各項(xiàng)研究的異質(zhì)性較低(χ2=14.08，P=0.78，I2=0%)如圖4所示，排除任何一項(xiàng)研究均不影響評估效果。漏斗圖中各點(diǎn)位置根據(jù)20項(xiàng)納入研究的個體OR值及樣本量計(jì)算所得，圖中各點(diǎn)呈倒漏斗形均勻分布于垂直線兩側(cè)，說明納入文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚如圖5所示。

2.4 KPS評分 納入研究報(bào)道了兩種類型的KPS評分：治療前、后KPS評分的改善率(%)和KPS評分的平均值加減SD。四項(xiàng)研究[17-18,22,24]分析了KPS的改善情況，結(jié)果表明，中藥復(fù)方聯(lián)合化療能顯著改善患者的KPS評分(RR=1.41，95%CI=1.22～1.62，P<0.00001)。各研究之間無顯著異質(zhì)性(χ2=4.18，P=0.24，I2=28%)，如圖6所示。

四項(xiàng)研究[14, 20, 26, 35]報(bào)道了治療前、后患者的KPS評分變化。結(jié)果表明，治療前兩組的KPS評分沒有顯著差異(RR=-0.04，95%CI=1.18～1.25，P=0.95),異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=2.71，P=0.44，I2=0%，如圖7所示。治療后的KPS評分兩組之間存在顯著差異(RR=5.78，95%CI=2.32～9.25，P<0.00001)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=20.85，P=0.0001，I2=86%，如圖8所示。

2.5 化療不良反應(yīng)

2.5.1 骨髓抑制 7篇文獻(xiàn)[15-16,18,23,28-29,34]報(bào)道了中藥復(fù)方輔助治療TNBC患者的I-IV度骨髓抑制情況。結(jié)果提示，與對照組比較，治療組的I-IV度骨髓抑制反應(yīng)明顯減輕(RR=0.40，95%CI=0.27～0.58，P<0.00001)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=21.03，P=0.002，I2=71%，如圖9所示。7篇文獻(xiàn)[14,24-25,27,31-33]報(bào)道了III-IV度骨髓抑制情況，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方能明顯降低TNBC化療患者III-IV度骨髓抑制的發(fā)生(RR=0.61，95%CI=0.41～0.91，P=0.01)，各研究之間無明顯異質(zhì)性(χ2=2.90，P=0.082，I2=0%)，如圖10所示。

2.5.2 血小板減少 6篇文獻(xiàn)[18, 20-21, 23, 31, 34]報(bào)道了兩種治療方法血小板減少情況的對比，結(jié)果顯示，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.36，95%CI=0.21～0.61，P=0.0001)。各研究之間異質(zhì)性較低(χ2=2.84，P=0.73，I2=0%)。如圖11所示。

圖4 療效評價(jià)森林圖

圖5 療效評價(jià)漏斗圖

圖6 KPS評分森林圖

圖7 治療前KPS評分圖

圖8 治療后KPS評分圖

圖9 I-IV度骨髓抑制情況圖

圖10 III-IV度骨髓抑制情況圖

圖11 血小板減少情況圖

2.5.3 血紅蛋白減少 2篇文獻(xiàn)[18, 31]報(bào)道了中藥復(fù)方輔助治療TNBC患者的血紅蛋白減少情況，結(jié)果顯示，兩組之間有明顯差異(RR=0.32，95%CI=0.14～0.74，P=0.008)。各研究之間沒有異質(zhì)性(χ2=0.17，P=0.68，I2=0%)，如圖12所示。

圖12 血紅蛋白減少情況圖

2.5.4 惡心嘔吐 9篇文獻(xiàn)[15-16,20-21,23,28,29,31,34]報(bào)道了兩組患者惡心嘔吐的改善情況，與對照組比較，接受中藥復(fù)方治療的患者惡心嘔吐情況明顯減輕(RR=0.40，95%CI=0.28～0.57，P<0.00001)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=3.50，P=0.90，I2=0%，如圖13所示。

圖13 惡心嘔吐改善情況圖

2.5.5 肝功能損害 3篇文獻(xiàn)[28-29,31]報(bào)道了兩組患者的肝功能損害情況，治療組的肝功能損害明顯減輕(RR=0.36，95%CI=0.14～0.92，P=0.03)。各研究之間沒有異質(zhì)性(χ2=0.21，P=0.90，I2=0%)，如圖14所示。

2.5.6 中藥使用頻率 所有納入文獻(xiàn)中均采用了中藥復(fù)方，且詳細(xì)記載了藥物、劑量、使用方法等，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，22篇文獻(xiàn)中，使用頻率最高的中藥依次為白術(shù)、茯苓、黃芪、當(dāng)歸、柴胡、白芍，如圖15所示。

圖14 肝功能損害情況圖

圖15 中藥使用頻率圖

3 討論

TNBC 的惡性程度與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他類型乳腺癌，且易于出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移，因此全身化療仍然是治療三陰乳腺癌的主要手段。目前，紫杉類和蒽環(huán)類藥物仍是TNBC輔助化療和新輔助化療方案的基石類藥物[36]。但化療所帶來的毒副作用如惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性等仍不可避免，甚至有部分患者因不能耐受毒副作用以及免疫力低下等原因?qū)е禄熃K止，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[37]。因此，尋找提高化療療效、減輕化療毒副反應(yīng)、增強(qiáng)患者免疫功能的治療手段迫在眉睫。

TNBC屬于中醫(yī)“乳巖”“乳石癰”等范疇, 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理主要是由于七情內(nèi)傷，郁結(jié)傷肝，而致肝失疏泄，脾氣耗傷，或因正氣不足，外邪內(nèi)侵，導(dǎo)致氣滯血瘀、痰濁凝結(jié)、邪毒內(nèi)蘊(yùn)，阻滯乳部而形成乳巖[38]。因此，近現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)中醫(yī)古籍對于乳腺癌的記載，結(jié)合臨床辨證施治，對IV期TNBC患者的治療以扶正和祛邪為主，外加疏肝健脾益腎，聯(lián)合化療使用時(shí)，中醫(yī)藥能提高臨床療效、減輕化療不良反應(yīng)，并能增強(qiáng)患者免疫力、減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長生存期和提高患者的生活質(zhì)量。

本研究通過對中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療IV期TNBC的隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)進(jìn)行收集整理， 經(jīng)過嚴(yán)格篩選，對最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的22篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合化療能提高TNBC治療總有效率，并能減輕TNBC患者化療后不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心嘔吐和肝功能損害，在緩解骨髓抑制方面，中藥復(fù)方不僅在緩解I-IV度骨髓抑制方面優(yōu)于單純化療組，在緩解III-IV度骨髓抑制方面也有良好的優(yōu)勢。

此外，通過對納入文獻(xiàn)中藥使用頻率的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，排名前四位的白術(shù)、茯苓、黃芪、當(dāng)歸分別為具有健脾、益氣、補(bǔ)血功效的補(bǔ)益中藥；排名第五、六味的柴胡、白芍均具有疏肝功效；排名第十的山茱萸則具有補(bǔ)肝益腎之功。因此，采用補(bǔ)益氣血、疏肝、健脾、補(bǔ)腎為主要方法治療TNBC，可以起到扶正固本、增效減毒的多重作用。

本研究也存在局限性。一是所有的納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，因此發(fā)表偏倚不可避免；二是由于缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，因此存在統(tǒng)計(jì)效能不足、結(jié)果不準(zhǔn)確的潛在缺陷；三是多數(shù)研究的風(fēng)險(xiǎn)評估“不清楚”，因此可能影響結(jié)果的可靠性；四是部分結(jié)果存在一定的異質(zhì)性，但因?yàn)榧{入研究數(shù)量的局限，導(dǎo)致異質(zhì)性來源不明確，在一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性；五是因?yàn)榧{入文獻(xiàn)中所報(bào)道的某些指標(biāo)如免疫功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、中醫(yī)癥候療效、生存期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率等存在報(bào)道數(shù)量少、指標(biāo)描述單位不一致等情況，無法進(jìn)行嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)分析，可能影響結(jié)果的全面性。

綜上所述，中藥復(fù)方能顯著提高IV期TNBC化療療效，減輕化療相關(guān)毒副作用，使患者臨床獲益。中藥復(fù)方多靶點(diǎn)、多通路的復(fù)雜機(jī)制，目前基于TNBC的辨證論治體系仍然是百家爭鳴，中藥復(fù)方的使用也是百花齊放，因此，本研究所得的結(jié)論仍然需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)。