牟蕓 鄒偉璞

心臟淀粉樣變目前被認為是一種罕見病，通常是系統(tǒng)性淀粉樣變累及心臟的表現(xiàn)。它不是單一的疾病，是淀粉樣蛋白纖維在心肌間質(zhì)中沉積的一類疾病統(tǒng)稱。一項研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的肥厚型心肌病中，心臟淀粉樣變的發(fā)病率為9%[1]。在尸檢研究中，年齡＞80歲的老年患者心臟淀粉樣變的患病率為10%～25%[2]，所以其患病率可能被低估，也許是一個潛在的常見病。隨著有效藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用，其預(yù)后也得到明顯改善[3-8]。早診斷、早治療能明顯延長患者的生存時間。心臟淀粉樣變的診斷金標準是心內(nèi)膜多點活檢，但是越來越多的證據(jù)表明，只有在實驗室檢查聯(lián)合影像學(xué)檢查或心外組織活檢不能明確的情況下，才需要進行心內(nèi)膜多點活檢[9]。經(jīng)胸超聲心動圖檢查雖然不能明確診斷心臟淀粉樣變，也不能鑒別是哪一類型的心臟淀粉樣變，但它有較好的提示作用，且具有無創(chuàng)、無輻射、無禁忌證、經(jīng)濟實用等優(yōu)點，是篩查該疾病的主要影像學(xué)檢查手段。筆者現(xiàn)對心臟淀粉樣變的超聲心動圖特征作一述評，以提高超聲心動圖醫(yī)師對該疾病的認識。

1 心臟淀粉樣變的主要臨床類型

累及心臟的淀粉樣變主要有兩類。一類是免疫球蛋白輕鏈異常折疊導(dǎo)致的輕鏈型淀粉樣變（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL），占所有類型淀粉樣變的70%，是最常見的類型。骨髓漿細胞產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白（M蛋白）輕鏈κ和（或）λ是病變的核心蛋白，該蛋白形成β折疊而在細胞間隙沉積下來，往往在單克隆丙種球蛋白病或多發(fā)性骨髓瘤的背景下發(fā)生。另一類是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白錯誤折疊導(dǎo)致的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型淀粉樣變（transthyretin amyloidosis，ATTR）。它是肝臟分泌的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白由正常的四聚體解離成單體并異常折疊，形成不溶性的纖維而沉積導(dǎo)致疾病的發(fā)生。此類型有兩個亞型，一個是遺傳性ATTR，為常染色體顯性遺傳，已知的突變位點超過120種；一個是野生型ATTR，發(fā)病機制不明，目前認為與老齡化相關(guān)。因為在尸檢的報道中，75歲以上射血分數(shù)保留的心力衰竭患者，野生型ATTR心臟淀粉樣變發(fā)生率為30%～40%，而80歲以上人群中，發(fā)生率為25%～50%，95歲以上人群的發(fā)生率高達37%[2]。

該兩大類心臟淀粉樣變的共同特征是，淀粉樣纖維直徑在6～10 μm，長度不等，不溶于水，抵抗蛋白酶的水解；均為進行性惡化疾病，如果不治療，診斷后的中位生存時間分別為＜6個月和3～5年。

2 心臟淀粉樣變常見的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查

大多數(shù)患者早期出現(xiàn)乏力，體重減輕和水腫等非特異性表現(xiàn)。隨著疾病的進展，患者會出現(xiàn)勞力性呼吸困難、頸靜脈怒張、腹水、下肢水腫、胸腔積液、心包積液等心臟受累表現(xiàn)。75%患者死亡原因是心力衰竭和心律失常，是因淀粉樣蛋白的直接毒性和在心肌細胞間質(zhì)沉積導(dǎo)致的心肌僵硬，順應(yīng)性下降，所以舒張功能下降明顯。據(jù)報道，大約13%～17%射血分數(shù)保留的心力衰竭患者是心臟淀粉樣變[7]。由于患者心室壁增厚，心腔變小，左心室的搏出量不足，同時出現(xiàn)收縮功能下降的表現(xiàn)，如頑固性低血壓和暈厥。也有研究發(fā)現(xiàn)，在退行性主動脈瓣狹窄患者中，16%患者合并有野生型ATTR心臟淀粉樣變，尤其在低流量低壓差的老年主瓣狹窄患者中[7]。

除了心臟表現(xiàn)，患者可合并心臟外表現(xiàn)。AL中大約67%患者在診斷時已經(jīng)存在腎臟受累，出現(xiàn)血尿、蛋白尿，甚至腎功能減退。在ATTR伴有外周神經(jīng)淀粉樣變時，可出現(xiàn)感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病，表現(xiàn)為感覺異常和虛弱；自主神經(jīng)功能障礙時出現(xiàn)直立性低血壓、胃輕癱、腹瀉或便秘、尿潴留和尿失禁。腕管綜合征、腰椎管狹窄、自發(fā)性肱二頭肌肌腱斷裂、需行髖關(guān)節(jié)置換和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)在ATTR患者中發(fā)生率較高[2]。

3 心臟淀粉樣變的超聲心動圖征象

3.1 心肌增厚 左心室壁均勻性增厚、且厚度＞12 mm，左心室相對室壁厚度（2倍左心室后壁/左心室舒張末內(nèi)徑）＞0.42，是美國心臟核醫(yī)學(xué)學(xué)會牽頭發(fā)表的關(guān)于心臟淀粉樣變多模態(tài)診斷的專家共識中推薦關(guān)于左心室心肌厚度的診斷閾值[10-11]。這一指標靈敏度很高，但特異度不高。當沒有任何其他原因引起左心室增厚的情況下，出現(xiàn)該征象就應(yīng)該引起重視，尤其是沒有高血壓病史或血壓偏低的患者。一部分有高血壓但是最近需要下調(diào)降壓藥劑量或必須停藥的患者，其鑒別診斷更具有挑戰(zhàn)性，不排除其存在心臟淀粉樣變[2]。

當左心室壁增厚，同時心電圖肢導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓的患者，高度提示心臟淀粉樣變的可能。但是左心室壁增厚，心電圖無肢導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓，并不能排除心臟淀粉樣變，因為心臟淀粉樣變患者肢導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓的發(fā)生率為20%～60%，ATTR甚至有30%患者伴有QRS高電壓。當左心室壁增厚，合并心電圖V1～V3導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，與前間壁心肌梗死高度相似的患者，也應(yīng)懷疑心臟淀粉樣變[12]。

淀粉樣變纖維可沉積在左心室壁，也可沉積在右心室壁、心房壁、房間隔。當左心室壁增厚的同時，右心室壁增厚，厚度＞5 mm時，提示淀粉樣變浸潤右心室。有研究表明，房間隔厚度或瓣膜厚度＞5 mm，也是淀粉樣纖維沉積的表現(xiàn)之一[10]。淀粉樣變所致房間隔增厚需與房間隔脂肪沉積相鑒別。房間隔脂肪沉積一般不發(fā)生在卵圓窩部位，若卵圓窩部位增厚，也提示淀粉樣變的可能。

3.2 心肌回聲 左心室壁出現(xiàn)顆粒樣高回聲，或毛玻璃樣改變。該征象不特異，在終末期腎病患者和其他浸潤性心肌病中也可見到，但是它具有較高的提示性[10]。

3.3 心腔大小 雙心室大小正?；驕p小，但是雙心房明顯增大。這對應(yīng)于左心室舒張功能減退的表現(xiàn)。

3.4 舒張功能減退 心臟淀粉樣變以舒張功能減退較收縮功能減退更為明顯。在疾病早期，左心室舒張功能不全可表現(xiàn)為由Ⅰ級轉(zhuǎn)變?yōu)棰蚣?。隨著病程進展，左心室充盈壓顯著增高，左心室舒張功能不全達到Ⅲ級，即限制性充盈的狀態(tài)[13]。所以當舒張功能減退達到Ⅱ級，而左心室收縮功能保留的狀態(tài)下，應(yīng)注意心臟淀粉樣變的可能。按照美國超聲心動圖協(xié)會的診斷標準[14]，當二尖瓣血流E峰＞50 cm/s，且E/A比值≤0.8，或者E/A比值介于0.8～2.0，應(yīng)進一步評估。如果此時，三尖瓣反流峰值速度＞2.8 m/s，左心房容積指數(shù)＞34 ml/m，平均E/e＞14，這3個指標中有兩個或以上符合，可認為舒張功能不全Ⅱ級。當患者二尖瓣口血流E/A比值＞1.5，E峰下降時間＜150 ms，提示性更高。A峰的明顯降低，提示左心房功能明顯下降，與房顫、血栓形成和中風的發(fā)生相關(guān)。

3.5 二尖瓣環(huán)組織多普勒異常 當二尖瓣環(huán)組織多普勒檢測的s波、e波、a波均＜5 cm/s，被稱為5-5-5征象，它高度提示心臟淀粉樣變的可能。但是在疾病的早期，可能不夠敏感[10]。

3.6 心肌應(yīng)變分析 心臟淀粉樣變的左心室整體長軸應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）降低，絕對值＜-15%是常用的閾值[10]。即使在疾病的早期，徑向應(yīng)變和圓周應(yīng)變沒有明顯下降，左心室射血分數(shù)保留時，GLS已經(jīng)降低。這可能有助于和其他心肌增厚的疾病相鑒別。同時，GLS有助于疾病的危險分層，提供了比當前所應(yīng)用的肌鈣蛋白和N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等遞增的預(yù)后價值[15-17]。

在心臟淀粉樣變，左心室長軸應(yīng)變的降低，在基底段和中間段明顯，心尖部相對較輕，稱為“心尖保留”，它定義為在長軸應(yīng)變的牛眼圖上，顯示為“櫻桃征”或“草莓征”。而其他心肌肥厚的患者，如肥厚型心肌病，通常在最厚的節(jié)段，長軸應(yīng)變下降最明顯[18]。但是該征象同樣不是特異的?！靶募獗Ａ簟爆F(xiàn)象可以在Dannon病、Fabry病、主瓣狹窄、高血壓性心臟病和終末期腎病中發(fā)現(xiàn)[19-21]。

在長軸應(yīng)變的分析中，相對心尖長軸應(yīng)變，或稱為心尖應(yīng)變保留指數(shù)，即以心尖平均長軸峰值應(yīng)變/（基底段平均長軸峰值應(yīng)變+中間段平均長軸峰值應(yīng)變）表示，＞1為相對心尖應(yīng)變保留。此參數(shù)在一項451例疑診心臟淀粉樣變患者的研究中，對心臟淀粉樣變有中等的辨別能力，靈敏度為0.66，特異度為0.59，與慢性腎病患者的發(fā)現(xiàn)類似[22]。也有研究認為，在與肥厚型心肌病、主動脈瓣狹窄的鑒別中，相對心尖保留有很高的靈敏度和特異度，分別達到0.93和0.82[18]。

長軸應(yīng)變衍生的另一個參數(shù)，室間隔心尖應(yīng)變/室間隔基底應(yīng)變（septal apical strain/septal basal strain，SA/SB）＞2.9，靈敏度為0.67，特異度為0.77。該參數(shù)與相對心尖應(yīng)變保留的意義相似[22]。

產(chǎn)生心尖應(yīng)變保留的原因，目前認為可能是因為淀粉樣纖維在心尖的沉積最少，基底段最多，因而心尖的變形能力受損最少。同時，與基底段相比，心尖段心肌細胞和基質(zhì)的排列方向更加多樣性，也是應(yīng)變受影響更少的原因[18]。

3.7 其他超聲心動圖參數(shù)

3.7.1 心肌收縮分數(shù)（myocardial contraction fraction，MCF） MCF=每搏輸出量/心肌體積，心肌體積以左心室重量除以1.05或1.04（心肌的密度）獲得。該比值體現(xiàn)了收縮期心肌收縮的程度與心肌收縮能力的關(guān)系。心肌收縮程度通過每搏輸出量表示，而心肌收縮能力通過心肌體積表示。它不依賴于心腔形態(tài)，也不依賴于心腔大小，與長軸應(yīng)變相關(guān)性好[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，MCF能很好地區(qū)分心臟淀粉樣變與其他原因引起的心肌肥厚。在心臟淀粉樣變患者中，該參數(shù)為20%～30%或更低，在肥厚型心肌病患者中為35%～45%，在高血壓病患者中為40%～50%[24]。MCF＜25%與較高的死亡率相關(guān)[25]。

3.7.2 左心室射血分數(shù)/左心室整體長軸應(yīng)變（left ventricular ejection fraction/GLS，LVEF/GLS） 當最佳截斷值為4.1時，能很好地鑒別心臟淀粉樣變和肥厚型心肌病，AUC 達到 0.95，95%CI：0.89～0.98，P＜0.00005[26]。在100例左心室肥厚疑診心臟淀粉樣變的患者中，LVEF/GLS＞4.1診斷心臟淀粉樣變的靈敏度為0.93，特異度為0.35[22]。與相對心尖保留相比，靈敏度更高。故LVEF/GLS與心尖保留相結(jié)合，可能是識別心臟淀粉樣變更有力的工具[22，27-28]。

3.7.3 心肌做功 包括整體做功指數(shù)（global work index，GWI）、整體有效做功（global constructive work，GCW）、整體無效做功（global wasted work，GWW）、心肌整體做功效率（global work efficiency，GWE）4個參數(shù)。心肌做功在長軸應(yīng)變分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合超聲心動圖計算的左心室壓力，是一種使用壓力應(yīng)變環(huán)評估左心室功能的新方法[29]。它所計算的壓力應(yīng)變環(huán)，與導(dǎo)管檢測有很好的相關(guān)性[30]。研究表明，GWI和GCW與心力衰竭癥狀獨立相關(guān)，與心力衰竭相關(guān)的生物標志物相關(guān)性更好，GCW最佳截斷值≤1 550 mmHg%（1 mmHg=0.133 kPa）與磁共振診斷的心肌纖維化相關(guān)，靈敏度為0.91，特異度為0.84[31]，但是心肌做功的4個參數(shù)在識別心臟淀粉樣變方面的準確性并不比GLS更好。不過GWI、GWE在心臟淀粉樣變患者的危險分層和預(yù)后上，是有價值的[32-33]。GWE≤89%的患者，有較高的全因死亡率。GWI≤1 043 mmHg%的患者比 GWI＞1 043 mmHg%患者發(fā)生不良事件的風險增高，風險比2.3；GWI≤1 039 mmHg%的患者比GWI＞1 039 mmHg%患者全因死亡風險增高，風險比2.6。結(jié)合GWI和心尖-基底做功比值，構(gòu)建全因死亡率預(yù)測的獨立模型，高風險與低風險的風險比可達6.4，而應(yīng)用長軸應(yīng)變，并不能預(yù)測全因死亡率[33]。

3.7.4 每搏輸出量指數(shù) 該參數(shù)與患者的生存相關(guān)，獨立于當前基于生物標志物的分期系統(tǒng)，與GLS一樣，具有獨立的預(yù)后作用[34]。

4 小結(jié)

目前對心臟淀粉樣變的診斷，超聲心動圖檢查的主要作用是篩查。作為首診的影像學(xué)檢查手段，超聲心動圖表現(xiàn)與心電圖改變、臨床癥狀、持續(xù)輕度升高的肌鈣蛋白、增高的腦鈉肽或NT-proBNP等指標相結(jié)合，能對心臟淀粉樣變提出警示作用。在心臟超聲報告中顯示淀粉樣變的字樣，也能極大地引起臨床醫(yī)生對該疾病的警惕，從而引導(dǎo)患者至心臟淀粉樣變診治團隊進行有效的鑒別診斷。