劉韻祎 姜沛彧 李 敏 陶 夢 劉乙萱 張嘉文 南宇晴 許 陽

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南京，210029

免疫檢測點抑制劑(immune-checkpoint inhibitors, ICIs)本質(zhì)上是能夠恢復(fù)機體的抗腫瘤免疫力，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸或逃避并促進腫瘤細胞死亡的單克隆抗體，在腫瘤治療中取得了巨大進展但也帶來了一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，其皮膚毒性最為常見。盡早診斷與治療irAEs對于臨床醫(yī)生都是新的挑戰(zhàn)。

1 免疫檢測點抑制劑作用機制

ICIs與傳統(tǒng)免疫治療的作用機制是不同的，傳統(tǒng)免疫治療是一種被動免疫療法，通過阻斷細胞間傳導(dǎo)通路的受體，從而抑制細胞增殖，誘導(dǎo)靶細胞的凋亡，因此能夠顯著損害腫瘤細胞的增殖。ICIs是通過阻斷負責(zé)淋巴細胞失活的受體來誘導(dǎo)其自身對各種腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，即通過患者自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生特殊抗體來破壞腫瘤細胞，并且能夠通過免疫記憶誘導(dǎo)長期免疫反應(yīng)[1]。ICIs包括了抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTL A-4)、抗程序性細胞死亡1(programmed cell death 1, PD-1)和抗程序性細胞死亡1配體1 (programmed cell death 1 ligand 1, PD- L1)抗體?？笴TLA-4抗體與CTLA-4免疫檢測點結(jié)合，阻斷CTLA-4通路誘導(dǎo)的抑制T細胞信號，使得動員T細胞對腫瘤細胞進行直接免疫攻擊的激活效應(yīng)T細胞數(shù)目增加，而抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體與PD-1/PD-L1免疫檢測點結(jié)合，抑制其限制T細胞活化、增殖等效應(yīng)，從而恢復(fù)T細胞的抗腫瘤反應(yīng)。

2 免疫檢測點抑制劑系統(tǒng)不良反應(yīng)

文獻提示出現(xiàn)irAEs的ICIs種類及發(fā)生時間均存在差異。單獨使用ipilimumab治療所致irAEs可高達60%，其中嚴重irAEs(根據(jù)不良事件術(shù)語標準≥3 級，見表1)占10%～30%。與之相比， nivolumab 或pembrolizumab相關(guān)irAEs發(fā)生率較低，≥3級的irAEs約占10%?？笴TLA-4 抗體與抗PD-1抗體的聯(lián)合療法被廣泛研究，聯(lián)合療法比單藥治療效果更好，但是其毒性也有所增加，irAEs發(fā)生率及嚴重程度都明顯升高，有研究顯示聯(lián)合療法致命的毒性作用也發(fā)生較早[2]。

表1 根據(jù)不良事件術(shù)語標準(the Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)皮膚irAEs嚴重程度分級

irAEs可累及全身多個臟器，包括胃腸道、肺、心臟、腎臟、垂體、甲狀腺、眼等，可表現(xiàn)為結(jié)腸炎、胃炎、肺炎、胸膜炎、心肌炎、間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎、垂體炎、甲狀腺炎及葡萄膜炎等[3]。

3 免疫檢測點抑制劑皮膚不良反應(yīng)

irAEs 的發(fā)生與ICIs打破T細胞激活過程的平衡有關(guān)，使機體組織或器官免疫反應(yīng)異常增強，從而造成正常組織或器官受損。irAEs可影響任何組織或器官，最常見的是消化道與皮膚，其中皮膚irAEs的發(fā)生率為1/3～1/2，甚至更高，且皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)常較早出現(xiàn)，常發(fā)生在治療后2～3周[3，4]。皮膚irAEs常為輕度，且常為自限性，重度皮膚不良反應(yīng)較罕見，單獨使用抗PD-1抗體及聯(lián)合治療中發(fā)生率分別為<3%及<5%，但致死率高，致命性ICI相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)病率約為0.3%～1.3%[2]。輕度irAEs可迅速進展至重度，這要求臨床醫(yī)生于早期正確診斷并予以相應(yīng)的治療，但這些都應(yīng)在全面掌握irAEs的潛在致病機制、臨床表現(xiàn)、病理等知識的基礎(chǔ)上。

3.1 藥疹樣表現(xiàn)

3.1.1 非特異性斑丘疹 非特異性斑丘疹是最常見的皮膚irAEs，在使用CTLA抑制劑的患者中發(fā)生率高達60%，甚至更高[5]。斑丘疹常出現(xiàn)于治療早期，但有研究發(fā)現(xiàn)在使用nivolumab的患者中斑丘疹可出現(xiàn)于開始ICIs治療的3周后至2年內(nèi)，而使用pembrolizumab的患者常于開始治療后6～20周內(nèi)出現(xiàn)。使用ipilimumab出現(xiàn)的皮損主要位于軀干及四肢，常波及顏面部，肢端也可累及，其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)為鮮紅色小丘疹逐漸融合成斑塊，常伴有鱗屑。而使用pembrolizumab的患者皮損主要位于上半身及上肢，常表現(xiàn)為大量散在斑丘疹，可伴有瘙癢。病理示血管周圍嗜酸粒細胞及淋巴細胞的浸潤，可有周圍皮膚組織的嗜酸粒細胞浸潤[6]?？筆D-1抑制劑治療中出現(xiàn)的斑丘疹常與苔蘚樣皮炎或界面性皮炎典型的組織病理表現(xiàn)相關(guān)。

3.1.2 Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis, TEN) SJS和TEN為同一重癥病的不同臨床階段，按皮損表皮剝脫面積占體表面積的百分數(shù)分為：<10%為SJS，>30%為TEN，介于兩者之間稱為SJS/TEN重疊征?？筆D-1抗體、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體都可引起SJS/TEN，臨床上較為罕見[4]，但病情較重，預(yù)后不良，其臨床特征為水皰、表皮剝脫及多部位黏膜炎。值得關(guān)注的是，SJS/TEN起病較為延遲，患者出疹前可有發(fā)熱、乏力、皮膚疼痛等前驅(qū)癥狀，起病急驟，常于軀干及四肢突發(fā)麻疹樣發(fā)疹、表皮剝脫、靶形紅斑，最后發(fā)展為水皰、大皰、表皮脫落等。病理可見白細胞碎裂性血管炎及CD8+T細胞的存在，表皮中淋巴細胞與角質(zhì)形成細胞的PD-1表達上調(diào)，這可能與對抗抗PD-1抗體引起的淋巴細胞功能亢進有關(guān)[7]。

3.1.3 藥物超敏反應(yīng)綜合征(藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀，drug reaction with eosinophils and systemic symptoms, DRESS) 據(jù)目前文獻報道，DRESS多與CTLA-4相關(guān)[5]，抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體相關(guān)病例暫未有報道。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱伴散發(fā)性斑丘疹、淋巴結(jié)腫大和多器官受累為特征，皮損可迅速發(fā)展為剝脫性皮炎等，其組織病理表現(xiàn)目前仍未有相關(guān)報道。

3.2 瘙癢 瘙癢也是常見的皮膚irAEs，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，發(fā)病率為11%～21%，于ICIs治療早期即可出現(xiàn)。一項關(guān)于黑色素瘤患者的試驗發(fā)現(xiàn)，ipilimumab誘導(dǎo)的瘙癢發(fā)生率較pembrolizumb及nivolumab多見，其發(fā)病率分別為24.4%～35.4%、14.1%～20.7%及17%～18.8%[8]。瘙癢的發(fā)生可能與刺激、干燥等有關(guān)，但也是機體免疫系統(tǒng)活性增強的體現(xiàn)。臨床上需要注意的是，持續(xù)性無法緩解的瘙癢需與藥物誘導(dǎo)的非大皰性類天皰瘡相鑒別，后者常于撤藥后逐漸消失，而使用抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體引起的非大皰性類天皰瘡于停藥后仍可持續(xù)數(shù)月不消退[6]。

3.3 白癜風(fēng)樣皮損 針對黑素瘤治療出現(xiàn)皮膚irAEs中白癜風(fēng)樣皮損的發(fā)生可能與黑色素瘤細胞與健康黑色素細胞抗原表達重疊相關(guān)，即激活的免疫反應(yīng)也靶向作用于健康黑色素細胞，使得局部皮膚色素的脫失[5]。臨床中，白癜風(fēng)樣脫色常發(fā)生于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的皮損處、黑色素瘤切除后有復(fù)發(fā)的疤痕處，有時也可于良性黑素細胞痣周圍形成白色暈圈，也可發(fā)生于手背及軀干。有研究顯示，在使用ICIs治療的黑色素瘤患者中出現(xiàn)白癜風(fēng)樣皮損與良好的預(yù)后相關(guān)，尤其是在使用PD-1抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中[9]。此類不良反應(yīng)較少進行活檢，有報道示皮損處可見表達CXCR3且產(chǎn)生更多干擾素γ及腫瘤壞死因子α的CD8+T細胞[10]。

3.4 銀屑病 銀屑病的出現(xiàn)或原有銀屑病的加重主要見于抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體治療中，也有報道使用ipilimumab治療后出現(xiàn)銀屑病[11]。使用PD-1抑制劑治療的患者，出現(xiàn)銀屑病的機制可能與阻斷PD-1所引起向促炎輔助T細胞1/17的轉(zhuǎn)移，從而干擾素γ(interferon-γ, INF-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素(interleukin, IL)-2、6、17水平升高等一系列反應(yīng)有關(guān)[8,12]。其臨床表現(xiàn)為界限清晰、伴有鱗屑的紅斑丘疹或斑塊，常位于軀干或四肢。病理與典型銀屑病類似，包括角化不全、角質(zhì)層內(nèi)或下中性粒細胞浸潤、顆粒層消失、棘層肥厚及乳頭上層變薄等。Tanaka等[13]發(fā)現(xiàn)與尋常銀屑病相比，抗PD-1抗體誘導(dǎo)的銀屑病樣皮炎皮損區(qū)表皮浸潤淋巴細胞的CD8+/CD4+的比值顯著升高。

3.5 脫發(fā) 各類免疫檢測點抑制劑均可導(dǎo)致免疫相關(guān)脫發(fā)(斑禿及全禿)，其發(fā)生率為1.0%～1.6%，可并發(fā)甲營養(yǎng)不良。Zarbo等[14]研究中(n=4)，3例患者表現(xiàn)為斑禿，1例患者出現(xiàn)普禿，其發(fā)病機制不明，但他們認為與CD4+/CD8+T細胞介導(dǎo)抗毛囊及外周血中特定IgG抗體有關(guān)，除此之外，毛囊真皮鞘細胞表達PD-1，也可能是PD-1抑制劑直接誘導(dǎo)斑禿的原因[14,15]。

3.6 大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP) 大皰性類天皰瘡可見于為抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體治療后數(shù)周至數(shù)月不等。大皰性皮疹前常有瘙癢，最初可變現(xiàn)為非特異性斑丘疹或蕁麻疹樣皮損，最終軀干及四肢可出現(xiàn)許多張力性大皰。與之相關(guān)的抗原靶點為真表皮結(jié)合處的半橋粒結(jié)構(gòu)蛋白BP180和BP230。皮膚直接免疫熒光可見真表皮交界處IgG和補體C3沉積，ELISA法檢測患者血清可見抗BP180自身抗體[16]。免疫檢測點抑制劑治療導(dǎo)致BP的發(fā)病機制尚不明確，但有研究報道可能與皮膚基底膜存在與腫瘤細胞共同表達的抗原BP180和BP230有關(guān)[17,18]。

3.7 獲得性血管瘤 較多研究提示獲得性血管瘤也是一種臨床中較為常見的免疫檢測點抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。Wang等[19]在一項多中心2期臨床研究中發(fā)現(xiàn)camrelizumab(抗PD-1抗體)可引起反應(yīng)性皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞增生(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RCCEP)，病理表現(xiàn)為真皮網(wǎng)狀層內(nèi)增生的毛細血管網(wǎng)，增生的毛細血管周圍可見大量CD4+T細胞。Chen等[20]在一款新型抗PD-1抗體藥物SHR1210的I期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性毛細血管瘤(reactive capillary hemangiomas, RCH)的發(fā)生率達85.7%(84/98)，臨床表現(xiàn)常在第1次注射后出現(xiàn)界限清晰的紅色斑丘疹，經(jīng)過3次注射后幾乎所有的RCHs體積均增加一倍，其最常見的并發(fā)癥為無癥狀出血，反復(fù)出血后可表現(xiàn)為質(zhì)地堅硬的疣狀外觀。

3.8 其他 免疫檢測點抑制劑治療后也可出現(xiàn)皮膚干燥或其他皮膚疾病樣臨床表現(xiàn)，比如濕疹、頭發(fā)顏色改變、網(wǎng)狀青斑、脂溢性角化病、Grover’s病、脂膜炎、硬皮病及玫瑰痤瘡等[3,21]。常需要結(jié)合患者用藥史和組織病理等臨床資料進行診斷。

4 皮膚不良反應(yīng)的臨床管理

皮膚irAEs中色素性改變患者一般較少因此就診，但其他影響生活質(zhì)量以及較為嚴重的皮膚癥狀常是腫瘤科和皮膚科醫(yī)生需處理的問題。

藥疹樣表現(xiàn)的皮膚irAEs處理基本遵循藥疹處理原則，但若皮損累及范圍<10%體表面積(即1級皮損，見表1)，或者累及10%～30%體表面積(2級皮損)，但經(jīng)常規(guī)治療后癥狀顯著緩解，這兩種情況下ICIs治療無需停止。其他情況均需停用ICIs，同時予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等處理。

ICIs所致獲得性小葉型毛細血管瘤常致皮膚局部出血不止，患者皮膚科就診后處理原則同常規(guī)獲得性小葉型毛細血管瘤，治療包括咪喹莫特、普萘洛爾等局部外用藥物治療，曲安奈德、博來霉素皮損內(nèi)注射，脈沖染料激光、長脈沖1064 nm Nd：YAG激光、超脈沖CO2激光等光電治療，冷凍、刮除或者手術(shù)治療[22]。較深部血管瘤可選擇瘤內(nèi)注射激素或博來霉素、介入治療或手術(shù)等方式。

對于ICIs所致銀屑病的處理，治療原則基本與銀屑病相同，除局部使用糖皮質(zhì)激素外，還可使用維生素D3衍生物、維A酸、窄譜中波紫外線治療或免疫調(diào)節(jié)生物制劑治療[12,23]。

irAEs的發(fā)生頻率不僅取決于使用的藥物、暴露時間和給藥劑量，也取決于患者個體特征，如已患有特定器官的基礎(chǔ)疾病等內(nèi)在危險因素[3]。無論使用何種免疫檢測點抑制劑，具有致命后果的毒性往往發(fā)生在治療過程的早期并迅速發(fā)展，尤其是在接受藥物聯(lián)合治療的患者中。

當皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)時，醫(yī)生均應(yīng)建議患者檢查肺、肝等可能受累及的器官。在長期使用糖皮質(zhì)激素治療后，醫(yī)生也應(yīng)關(guān)注患者全身情況，包括消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)疾病[3,6]。

5 總結(jié)

包括免疫檢測點抑制劑在內(nèi)的腫瘤免疫治療仍在不斷推陳出新，取得較好療效的同時也帶來了不可忽視的不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量，但直接停藥會影響患者總體的存活率。因此，在選擇正確腫瘤治療方案的基礎(chǔ)上，及早診斷irAEs并予以正確的個體化管理方案顯得至關(guān)重要。