孫榕賀 綜述 王云飛 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，濟(jì)寧 272013；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272029)

血脂代謝異常與癌癥關(guān)系也受到了關(guān)注。子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是發(fā)生在子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，好發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性，其患病率及死亡率逐年遞增，而且發(fā)病具有年輕化的趨勢[1]，對女性生命健康造成嚴(yán)重威脅。通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)血脂與EC的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系，本文就血脂與EC的關(guān)系、發(fā)生機(jī)制、預(yù)后以及降脂類藥物在EC中的應(yīng)用做一綜述。

1 血脂

血脂是血漿中的脂肪和類脂的總稱，脂肪包括：總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等，是人體必需的物質(zhì)之一，對維持機(jī)體正常的生理功能有著積極意義。血脂水平異常表現(xiàn)為血脂成分中一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)的升高或下降。經(jīng)臨床研究已證實(shí)了血脂與肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病、高血壓、糖尿病、非酒精性脂肪肝等疾病的發(fā)生有著緊密聯(lián)系；近年來，越來越多的研究報(bào)告了血脂與許多腫瘤(乳腺癌、胃癌、口腔癌、卵巢癌等)發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)有一定的相關(guān)性；EC作為婦科惡性腫瘤，其與血脂的關(guān)系也愈來愈受到關(guān)注。

2 血脂與EC

2.1 TG與EC

TG是體內(nèi)含量最多的脂類，機(jī)體大部分組織利用TG分解產(chǎn)物來提供能量，人們已經(jīng)熟知血清高TG水平與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而且近幾年研究者已經(jīng)開始重視TG與 EC等癌癥的相關(guān)研究。

大多數(shù)研究支持TG與EC的發(fā)生存在密切關(guān)系。一項(xiàng)前瞻性研究[2]發(fā)現(xiàn)血清TG與EC風(fēng)險(xiǎn)有正相關(guān)關(guān)系，這與研究[3-4]結(jié)論一致。蘇貞文等[5]研究指出EC組患者TG水平均顯著高子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜增生癥等患者,并得出結(jié)論EC組患者糖脂代謝功能受損狀況最為明顯。然而，Kho等[6]研究發(fā)現(xiàn)在控制體重指數(shù)(BMI)的影響后，TG和EC之間并沒有關(guān)聯(lián)。另外，一項(xiàng)病例對照研究[7]則報(bào)告了TG在EC組中低于非EC組。

大多數(shù)研究認(rèn)為高水平的TG可能會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中的脂肪積聚及產(chǎn)生更多的芳香化酶，此酶可以將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌激素；TG還可以抑制性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的產(chǎn)生，使循環(huán)中雌激素水平升高，雌激素可以促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂，從而參與EC的發(fā)展；TG也可以影響肝臟的正常功能，使血糖升高，促進(jìn)胰島素的分泌，導(dǎo)致胰島素抵抗；胰島素能夠結(jié)合并激活胰島素受體、胰島素樣生長因子受體,進(jìn)而激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT或絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK信號(hào)通路,增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而有誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EC的可能[8]。

2.2 TC與EC

TC是維持機(jī)體正常功能的必需物質(zhì)，是類固醇激素合成的重要原料，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺皮質(zhì)激素、性激素(如雄激素、雌激素和孕激素) ，紫外線照射轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3、膽汁酸等具有多種重要生理作用。

血清TC水平與 EC沒有十分明確的關(guān)系。Lindemann等[2]研究發(fā)現(xiàn)血清 TC 與 EC的發(fā)生沒有相關(guān)性，在調(diào)整體重指數(shù)后，發(fā)現(xiàn)兩者仍沒有關(guān)系。Zhang 等[9]報(bào)道了 EC 患病風(fēng)險(xiǎn)與 TC 呈正相關(guān)。蘇貞文等[5]研究指出EC組TC水平均顯著高于對照組，這與張傢鈞[4]研究結(jié)論一致。多數(shù)研究支持高TC可以增加EC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

TC與雌激素在生理學(xué)上相互聯(lián)系，可以通過多種代謝途徑轉(zhuǎn)化為雌激素[10]。絕經(jīng)前，雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，循環(huán)中雌激素的水平受到性腺軸(下丘腦-垂體-卵巢)的控制，此時(shí)期TC對雌激素水平的影響可能是微不足道的；絕經(jīng)后，脂肪組織是內(nèi)源性雌激素的主要來源，TC對雌激素的產(chǎn)生有顯著影響，絕經(jīng)后患者血清TC水平更高，循環(huán)中雌激素水平相對升高，在沒有孕激素拮抗的情況下，雌激素的長期刺激會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜單純增生、不典型增生，甚至癌變。此外，Gibson等[11]研究發(fā)現(xiàn)膽固醇的代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇(27-hydroxycholesterol,27-OHC)是一種內(nèi)源性選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其可能通過促進(jìn)EC上皮細(xì)胞的增殖而增加EC的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 LDL與EC

LDL 是體內(nèi)主要的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可被氧化成氧化低密度脂蛋白,當(dāng)氧化修飾的低密度脂蛋白過量時(shí),其攜帶的膽固醇便積存在動(dòng)脈壁上，引起動(dòng)脈硬化，被稱為“壞的膽固醇”，危及心腦血管，導(dǎo)致慢性病的發(fā)生；此外，越來越多研究表明LDL可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

血清LDL與EC的關(guān)系結(jié)論不統(tǒng)一。Cust等[3]研究提示LDL與EC風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性,這與Lindemann等[2]研究結(jié)論相一致。最早的一項(xiàng)病例對照研究[7]表明，LDL最低四分位數(shù)的婦女患EC的風(fēng)險(xiǎn)比最高四分位數(shù)的婦女高3倍，但這一影響僅限于55歲及以上的婦女。但更多研究證明LDL與EC密切相關(guān)，Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)LDL與EC呈正相關(guān)；蘇貞文等[5]研究指出EC組患者LDL水平均顯著高于子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜增生癥等患者；Kho等[6]研究顯示，在控制BMI的影響后，LDL與EC之間的關(guān)系仍然存在，但是LDL對EC風(fēng)險(xiǎn)的影響明顯減弱。出現(xiàn)部分研究結(jié)果不一致的原因可能是由于納入樣本量較少及未考慮到BMI等所產(chǎn)生的影響，有關(guān)兩者的相關(guān)性仍需進(jìn)一步探討。

目前關(guān)于血清LDL與EC的具體機(jī)制尚不清楚，其可能通過影響細(xì)胞膜中脂筏結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機(jī)制在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。高LDL可導(dǎo)致活性氧(ROS)水平升高;ROS可促進(jìn)炎癥因子的分泌，過度的炎性反應(yīng)可以增強(qiáng)氧化應(yīng)激效應(yīng)，可導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷,導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[12]；慢性炎癥可以使細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，導(dǎo)致DNA損傷，使腫瘤活化或腫瘤抑制劑功能受損，無論是慢性還是腫瘤衍生的炎癥，腫瘤微環(huán)境內(nèi)的炎癥和炎癥相關(guān)刺激均可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和存活，促進(jìn)血管的形成，并有助于腫瘤入侵和轉(zhuǎn)移[13]。因此，LDL在癌癥發(fā)展過程中可能起到重要作用。

2.4 HDL與EC

HDL是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿蛋白，其主要生理功能是維持細(xì)胞內(nèi)外膽固醇的平衡，選擇性地將細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，被稱為“好的膽固醇”，有保護(hù)心腦血管的重要作用；此外，有研究發(fā)現(xiàn)高HDL可能有一定的抗腫瘤作用。

血清HDL與患EC風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論不統(tǒng)一。Lindemann 等[2]研究血脂與EC的關(guān)系，調(diào)整BMI前后，均發(fā)現(xiàn)血清HDL與EC無關(guān)。Zhang等[9]和Cust等[3]研究均發(fā)現(xiàn)HDL-C與EC呈負(fù)相關(guān)。Luo等[14]發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C比值與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這與早期Seth等[15]研究結(jié)論一致，最重要的是，其在調(diào)整了多個(gè)混雜因素后，兩者之間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)依然存在，還發(fā)現(xiàn)I型EC患者的TG/HDL-C比值要高于Ⅱ型患者，且此比值與EC的FIGO分期、病理類型等影響預(yù)后相關(guān)因素有關(guān)系，還指出了TG/HDL-C比值將來可能被用來評(píng)估EC的發(fā)生與進(jìn)展的標(biāo)記物。

目前血清HDL與EC發(fā)生具體機(jī)制不完全清楚，可能為低HDL不能有效地從細(xì)胞內(nèi)去除多余的膽固醇，致膽固醇在細(xì)胞內(nèi)積累，細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝紊亂，積累的膽固醇可以被癌細(xì)胞用于合成細(xì)胞膜及合成雌激素，最終可能會(huì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜腫瘤細(xì)胞的生長與增殖。此外， HDL不足也會(huì)增加ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展。

2.5 脂代謝產(chǎn)物與EC

一項(xiàng)前瞻性研究指出，血脂代謝產(chǎn)物與EC的發(fā)生密切相關(guān)[16]，可能是EC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。血脂代謝異常造成脂肪細(xì)胞的分泌功能紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、TNF-α、IL-6等異常降低或增加，這也可能影響子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，其重要的機(jī)制是通過AMPK/mTOR/4EBP1通路抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞遷移及侵襲[17]。瘦素可以調(diào)控脂質(zhì)代謝與能量平衡，其與 TGF-β、JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK/ERK 和 Wnt/β-catenin 信號(hào)相互作用，這些信號(hào)促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移能力[18]。TNF-α、IL-6等炎性因子可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的招募，損害脂肪細(xì)胞的功能，誘發(fā)慢性炎癥，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[13]。

綜上所述，血脂和EC之間的關(guān)系未完全確定，由于肥胖和血脂水平密切關(guān)聯(lián)，有關(guān)血脂與EC研究中考慮到肥胖、體重指數(shù)的潛在影響尤為重要；未來還需要更多的多中心、大樣本量、前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)血脂與EC的關(guān)系,更要把握肥胖、體重指數(shù)的影響。

3 血脂與EC預(yù)后

目前認(rèn)為影響EC預(yù)后的主要因素有年齡、臨床分期、病理類型、分級(jí)、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體、孕激素受體以及是否絕經(jīng)等。大多數(shù)EC患者同時(shí)患有血脂代謝異常，血脂異常代謝很可能是影響EC預(yù)后的重要因素。

有關(guān)血脂與EC的預(yù)后的關(guān)系研究比較少，其結(jié)論不一。陳海燕等[19]研究發(fā)現(xiàn)TG與EC患者腫瘤肌層浸潤情況、組織學(xué)分級(jí)、宮頸間質(zhì)是否受累和盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示 TG與子宮內(nèi)膜腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移沒有明顯的相關(guān)性。張歡歡等[20]研究發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL在淋巴結(jié)陽性與陰性組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究沒有進(jìn)行血脂與EC患者生存時(shí)間的研究，但眾多研究表明，淋巴結(jié)陽性會(huì)影響EC患者的生存時(shí)間，由此推測，血脂可能會(huì)影響EC患者的預(yù)后。不同手術(shù)病理分期的EC患者的血脂水平是有差異的，Ⅲ、Ⅳ期患者的血脂異常程度要比Ⅰ、Ⅱ期顯著，高血脂更容易使腫瘤發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移，從而影響EC的預(yù)后[21]。因此，積極治療血脂代謝異常，對預(yù)防和治療EC可能會(huì)有一定的作用。

4 降脂藥物對EC的作用

臨床常用的降脂藥主要是他汀類、貝特類、煙酸類等藥物，研究僅有他汀類藥物治療EC，并未發(fā)現(xiàn)其他降脂藥物在EC中的應(yīng)用。近幾年大量研究表明他汀類藥物對惡性腫瘤具有一定的抑制作用，例如EC、肝癌、乳腺癌。他汀類藥物可以抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCR)，從而抑制甲羥戊酸途徑，該代謝通路對腫瘤細(xì)胞的增殖與生存有著至關(guān)重要的作用。

他汀類藥物對EC患者預(yù)后的影響存在爭議。丹麥一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究[22]報(bào)告了他汀類藥物的使用降低了6694名EC婦女的死亡率，還發(fā)現(xiàn)與從不使用他汀類藥物的患者相比，診斷前后一直使用和診斷后開始使用他汀類藥物患者的死亡率降低了39%，他汀類藥物的使用可能提高EC患者的生存率。Urpilainen等[23]研究認(rèn)為他汀類藥物的使用與患有糖尿病的EC患者的生存時(shí)間沒有關(guān)聯(lián)，在根據(jù)患者的年齡、癌癥階段和組織學(xué)進(jìn)行調(diào)整后，兩者仍沒有顯著聯(lián)系。然而，近期一項(xiàng)Mate分析強(qiáng)烈支持他汀類藥物的使用可以延長EC患者的生存時(shí)間[24]。一部分研究支持他汀類藥物可以延長EC患者的生存時(shí)間，這與積極治療血脂代謝異常，可能對預(yù)防和治療EC有一定的作用。從目前所獲得的證據(jù)來看，他汀類藥物可改善腫瘤患者的預(yù)后，有望成為強(qiáng)有力的抗腫瘤候選藥物。

5 小結(jié)與展望

目前血脂與EC發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系仍不確切；血脂可能通過PI3K/AKT通路、雌激素、ROS產(chǎn)生等促進(jìn)EC的發(fā)生，其更具體的作用機(jī)制有待于更深層次的探究；降脂藥物尤其是他汀類藥物能否預(yù)防與治療EC還有待于高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步探索。未來有可能通過 TG、TC、HDL等生化指標(biāo)盡早識(shí)別EC高危人群并提前采取預(yù)防措施，我們期待根據(jù)血脂對EC的作用機(jī)制，研究出新的靶向藥物，為EC未來的治療提供新方向及思路。