陳?，?，張富洋

作者單位：1 710032 西安,空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院老年病科; 2 710032 西安,空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院心血管內科

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病進展到終末期的一種臨床綜合征?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》根據(jù)心衰患者的左室射血分數(shù)（LVEF）將其分為3種臨床類型[1]。其中，LVEF＜40%為射血分數(shù)降低型心衰（HFrEF）；LVEF≥50%為射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）；LVEF在40%～49%之間為射血分數(shù)中間值型心衰（HFmrEF）。隨著神經內分泌拮抗劑的廣泛應用及心臟輔助器械療法的進步，心衰患者的臨床癥狀和預后均得到了不同程度的改善[2]。其中，越來越多的HFrEF患者經治療后發(fā)生了心室逆向重構，心臟功能可部分或完全改善，進一步導致LVEF部分或完全的恢復。這部分心衰患者稱為射血分數(shù)恢復型（或改善型）心衰（HFrecEF）[3]。自2013年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會發(fā)布的心衰管理指南明確提出HFrecEF的概念后，學界已逐漸認識到HFrecEF較其他心衰類型具有其獨特的病理生理學機制、臨床特征及預后[3]。加深對HFrecEF這一新的心衰臨床分型的了解，有助于提高心衰精細化、個體化防治水平。因此，本文就HFrecEF的定義、病理生理特點、臨床特征、治療及預后等方面的研究進展作一綜述。

1 HFrecEF的定義

HFrecEF是指既往LVEF＜40%、自發(fā)或經治療后出現(xiàn)LVEF改善的心衰患者。目前對HFrecEF尚缺乏統(tǒng)一且明確的定義。2011年Punnoose等觀察到，約70%的LVEF正常的心衰患者此前出現(xiàn)過LVEF降低，并首次將基線LVEF＜40%而后恢復至≥40%的這部分心衰患者定義為HFrecEF[4]。之后的多個臨床試驗將LVEF恢復的臨界值分別定義為40%～50%不等，缺乏統(tǒng)一的LVEF恢復的臨界值定義[4-6]。2013年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會心衰管理指南首次引入HFrecEF概念時將其定義為“既往LVEF降低，LVEF得到改善或恢復的患者”[3]。該定義也未明確給出關于LVEF恢復的臨界值的定義?；谏鲜鰡栴}，2020年Journal of American College of Cardiology（JACC）雜志組織撰寫的HFrecEF專家共識進一步完善了HFrecEF概念[7]。根據(jù)該共識，HFrecEF的診斷應具備兩個關鍵點：①記錄到的基線LVEF＜40%；②與基線相比，LVEF提高的絕對值超過10%或LVEF＞40%[7]。該定義明確指出HFrecEF指的是較基線LVEF有明顯改善的HFrEF患者，而不是LVEF＞50%卻仍有心衰癥狀的HFpEF患者。同時，該共識提出了HFrecEF患者應進一步細分為兩個亞群，即基線LVEF＜40%的HFrEF患者經治療后完全恢復（LVEF＞50%）和部分恢復（LVEF處于40%～50%間）[7]。

2 HFrecEF的病理生理學特點

病理性重構是導致心衰的結構基礎。病理性心臟重構造成心臟收縮-舒張功能障礙，LVEF降低，最終導致HFrEF患者臨床癥狀的出現(xiàn)[8]。反之，HFrEF患者癥狀改善轉變?yōu)镠FrecEF時，心臟發(fā)生了趨向于正常心臟結構改變的逆向重構。本質上，逆向重構是病理性重構的反過程，是衰竭心臟脫離致病因素自發(fā)地或經藥物/器械治療后趨向正常心肌結構和功能發(fā)生的改善性變化[9]。與病理性重構的表現(xiàn)相反，逆向重構主要表現(xiàn)為心肌細胞的結構與功能、細胞外基質、基因表達與轉錄等向正常心臟趨向恢復，如心肌細胞去肥大、興奮-收縮偶聯(lián)恢復、細胞外基質膠原含量降低、心肌微循環(huán)的改善、病理性重構過程中啟動的胎兒基因表達關閉等[9]。一方面，逆向重構可能是心臟脫離了短暫性、可逆性損傷（如病毒感染、毒性產物及炎癥反應）后自行發(fā)生的部分緩解或完全恢復[10]。另一方面，雖然缺血、壓力負荷或遺傳性因素等永久性損傷導致的病理性重構不易逆轉，臨床已經證實這些因素導致的HFrEF患者，在接受藥物或器械治療后也會出現(xiàn)的心臟病理性重構的減輕和趨向正常化的逆向重構[10]。逆向重構是LVEF提高和HFrecEF患者臨床癥狀改善的關鍵。然而，HFrecEF和逆向重構的病理生理機制尚不完全清楚，需大量基礎和臨床研究闡明，以更好地診治HFrecEF[10]。

3 HFrecEF患者的臨床特征

從病因上來看，與HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的病因多為非缺血性的（約60%），常無心肌梗死病史，更多地涵蓋了一些短暫、可逆因素（如心動過速導致的心肌病、心肌炎及藥物不當使用等），HFrecEF患者則較少合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⒏哐獕?、糖尿病、心房顫動、慢性腎病、睡眠呼吸暫停綜合征等疾病[11,12]。從臨床特征看，與HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者年齡更低，男性比例更多，心衰癥狀更輕，病程更短，使用心衰癥狀控制藥物（如地高辛和利尿劑）更少，置入心臟再同步化治療（CRT）和植入式心臟除顫器（ICD）的比例也更低[12]。HFrecEF患者的心臟電活動可能較HFpEF患者更穩(wěn)定，其抗心律失常藥物的使用率更低[11]。分子標志物水平上，HFrecEF患者的肌鈣蛋白I、腦鈉肽、可溶性生長刺激表達基因2、尿酸及肌酐等器官損傷標志物水平更低[11,12]。從心臟超聲指標來看，與HFrEF患者相比，HFrecEF患者左心室收縮末期和舒張末期內徑更小，左心室收縮功能的指標更好[12]。采用斑點追蹤超聲心動圖測量左心室整體縱向應變（GLS）來評估左心室整體收縮功能時發(fā)現(xiàn)，HFrecEF患者的左心室整體收縮功能較其他類型心衰患者更好[13]。無論從病因、合并癥、癥狀、心臟功能或分子標志物等多個層面評估，HFrecEF患者較HFrEF和HFpEF患者均有一定改善趨勢。值得注意的是，HFrecEF患者的心衰標志物水平（如腦鈉肽）仍高于正常水平，較正常人群仍有較高的心衰住院和心血管死亡事件發(fā)生率，提示此類患者殘留有心衰風險，應與正常人群區(qū)別[11]。

4 HFrecEF患者的治療

目前，已證實多個藥物或器械療法可誘導HFrEF患者發(fā)生心臟逆向重構，提高左心室收縮功能，促使HFrEF向HFrecEF轉變。這些藥物和器械包括：血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、β受體阻斷劑、醛固酮受體阻斷劑、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、左心室輔助裝置、CRT、充分的血運重建及生活方式干預（戒煙酒、限鹽、積極運動）等[14]。目前，優(yōu)化心衰藥物治療方案（主要是神經內分泌拮抗劑）是HFrEF患者心臟發(fā)生逆向重構和促使其向HFrecEF轉變的關鍵[14]。其中，β受體阻滯劑可能是與心臟逆向重構關系最密切的藥物，心臟磁共振評估顯示HFrEF患者接受美托洛爾充分治療6個月后其LVEF可顯著提高28%[15]。由于上述神經內分泌拮抗劑類藥物與心衰療效存在著劑量-效應關系，盡早滴定到HFrEF患者的最大耐受劑量可能會更好地促進其向HFrecEF轉變[7]。

當HFrEF患者轉變?yōu)镠FrecEF后能否停用一種或全部抗心衰藥物仍是一個未解決的臨床問題。Halliday等發(fā)現(xiàn)，51例經藥物治療后無癥狀的HFrEF患者被隨機分配到階段性停藥組和繼續(xù)藥物治療組后6個月內，階段性停藥組的25例患者中，11例復發(fā)心衰（復發(fā)率為44%），而繼續(xù)藥物治療組的25例患者中，9例復發(fā)心衰（復發(fā)率為36%）。兩組均無死亡發(fā)生[16]。Swedberg等發(fā)現(xiàn)，15例HFrecEF患者停用β受體阻滯劑72 d后LVEF從46%降至35%，其中猝死1例[17]。這些研究提供了兩個重要的線索，一是HFrecEF患者LVEF的恢復不代表其心肌的完全康復，仍具有較正常人群更高的心衰和死亡風險。如果HFrecEF患者復發(fā)心衰或再次出現(xiàn)LVEF降低，那么該患者很難再次從心肌損傷中恢復并出現(xiàn)LVEF增高[7]。因此，2020年JACC雜志發(fā)表的HFrecEF專家共識建議，如無明確的證據(jù)支持HFrecEF患者停藥，則患者需繼續(xù)服用藥物來降低心衰復發(fā)風險[7]。另一方面，這些研究中HFrecEF患者的再次心衰均發(fā)生于停藥數(shù)月后，提示HFrecEF患者由于合并癥或其他臨床目的需短期（數(shù)周或數(shù)天內）停用抗心衰藥物是安全的[7]。

5 HFrecEF患者的預后

總體來說，與HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的預后更好，其遠期住院率和死亡率均下降。一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)，HFrecEF患者3年內心血管死亡率為4.8%，遠低于HFrEF患者（16.3%）和HFpEF患者（13.2%）[11]。與HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的全因死亡率和發(fā)展到終末期需心臟移植和機械輔助的風險分別降低2～4倍[11]。然而， HFrecEF患者較正常人群仍具有較高的心衰和死亡風險。Basuray等[11]研究發(fā)現(xiàn)，約50%的HFrecEF患者隨訪6年內出現(xiàn)心衰導致的再次入院，約20%的患者出現(xiàn)死亡、接受心臟移植或左心室輔助裝置治療。Merlo等[6]隨訪了408例持續(xù)使用抗心衰藥物治療的HFrecEF患者，發(fā)現(xiàn)100個月的隨訪期內37%的患者再次出現(xiàn)了LVEF降低至40%以下，其中5%的患者出現(xiàn)死亡或進展到需心臟移植的終末期心衰。De Groote等[18]研究發(fā)現(xiàn)，174例持續(xù)使用抗心衰藥物的HFrecEF患者在隨訪的8年內，約25%的患者再次出現(xiàn)LVEF的降低。這些證據(jù)提示，HFrecEF患者較正常人群仍殘留心血管事件風險，可能出現(xiàn)心衰的惡化和復發(fā)，甚至死亡。醫(yī)生需根據(jù)HFrecEF患者自身特點制定長期穩(wěn)定的隨訪、監(jiān)測和規(guī)范化抗心衰治療策略。

6 總結

作為一種新近被提出的心衰臨床類型，我們對于HFrecEF的認識非常有限。盡管如此，臨床證據(jù)已表明HFrecEF較其他心衰類型具有其獨特的病因、病理生理機制、臨床特征、治療策略和預后。HFrecEF患者出現(xiàn)了心臟逆向重構和LVEF恢復，但不代表其心肌完全康復，此類人群仍面臨著未來較高的心血管事件風險。因此，需大量的基礎和前瞻性臨床研究來明確HFrecEF定義；闡明心臟逆向重構的細胞、分子機制；尋找針對HFrecEF的風險預警因子及制定精準化和個體化的隨訪、管理和治療策略。