馬國棟，丁曉松，周力，沈愛東，李虹偉,2

隨著人口老齡化，主動脈瓣狹窄（AS）的發(fā)病率逐漸上升。法國的一項研究顯示，2006～2016年因AS住院的患者增加了近60%，這些患者1年的全因死亡率超過10%[1]。主動脈瓣狹窄與很多因素有關(guān)，包括高齡、高血壓、糖尿病、腎功能不全、先天性二葉瓣畸形及脂蛋白a升高等[2]。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）是近年來結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療方面的重要進展之一，適用于伴有癥狀的重度AS患者，尤其是對外科換瓣存在禁忌或高風(fēng)險的患者[3]。隨著TAVR技術(shù)的進步和手術(shù)成功率的提高，手術(shù)相關(guān)死亡率越來越低，但卒中和出血仍是影響TAVR術(shù)后患者預(yù)后的重要因素[4,5]。雖然近期有研究關(guān)注置換瓣膜的血栓形成、繼發(fā)卒中和影響瓣膜使用壽命等問題[6]，也有研究提出術(shù)后應(yīng)用口服抗凝劑以降低血栓風(fēng)險，但目前TAVR術(shù)后的抗栓仍然以阿司匹林和氯吡格雷雙抗血小板治療（DAPT）為主[3]。近期新的研究顯示，相對于DAPT，單抗血小板治療（SAPT）可能更有利于改善TAVR患者的預(yù)后。因此，我們就近年來這方面研究進行了系統(tǒng)評價及Meta分析，以進一步探討該問題。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻需同時滿足以下條件：①為隊列研究或隨機對照研究；②行TAVR治療的患者；③干預(yù)措施：SAPT；對照組為DAPT；④預(yù)后指標(biāo)：（至少報道以下預(yù)后指標(biāo)之一）術(shù)后1月、3月、6月、1年及以上的全因死亡、卒中、大出血或危及生命的出血。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)以下情況之一的文獻將被排除：①無法獲得原始數(shù)據(jù)；②重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 檢索策略系統(tǒng)檢索了Embase、Medline和Cochrane數(shù)據(jù)庫，檢索時間范圍為建庫至2020年12月，計算機檢索和手工檢索相結(jié)合，必要時向原作者索取原始數(shù)據(jù)。檢索關(guān)鍵詞為：transcatheter aortic valve replacement、antiplatelet therapy。研究類型限定為隊列研究或隨機對照研究，沒有語言限制。

1.4 文獻篩選由兩位研究者獨立篩選所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，如存在爭議，則向第三位研究者咨詢并進行討論以決定是否納入該研究。

1.5 資料提取由兩位研究者獨立提取所納入的研究原始數(shù)據(jù)并互相核對，如存在爭議，則向第三位研究者咨詢并討論最終處理方法。所提取的原始數(shù)據(jù)包括研究類型、患者年齡、性別比例、干預(yù)方案、對照方案及全部預(yù)后。

1.6 質(zhì)量評估由兩位研究者獨立應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對所納入的全部研究進行偏倚風(fēng)險評估，如果存在爭議，則向第三位研究者咨詢并討論，然后最終決定處理方案。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法所有的統(tǒng)計分析通過Stata（version 12.0. StataCorp LP, USA.）完成。描述性統(tǒng)計量如果為分類變量用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性通過I2判斷（0～40%：可能不重要；30%～60%：可能存在中度異質(zhì)性；50%～90%：可能存在顯著異質(zhì)性；75%～100%：可能存在巨大異質(zhì)性）。I2＜50%時以固定效應(yīng)模型分析，I2＞50%時以隨機效應(yīng)模型分析。效應(yīng)量以相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。以雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果共有10篇文獻需要獲取全文來判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終1篇文獻被排除，有9篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)，圖1。

圖1 研究篩選流程圖

2.2 納入研究和患者特征最終納入的9項研究，總計3204例患者。其中隊列研究有5項共計2118例患者；隨機對照研究有4項，共計1086例患者，表1～3。

表1 納入研究特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡率通過我們的分析發(fā)現(xiàn)，對于接受TAVR手術(shù)的患者，3個月內(nèi)全因死亡率SAPT組低于DAPT組（RR=0.50，95%CI：0.31～0.82），圖2。6個月以上全因死亡率，SAPT組和DAPT組無明顯差異（RR=0.97，95%CI：0.81～1.17），圖3。

圖2 3個月內(nèi)全因死亡森林圖

圖3 6個月以上全因死亡森林圖

2.3.2 卒中通過我們的分析發(fā)現(xiàn)，對于接受TAVR手術(shù)的患者，3個月內(nèi)卒中發(fā)生率SAPT組和DAPT組無明顯差異（RR=0.65，95%CI：0.32～1.31），圖4。6個月以上卒中發(fā)生率，SAPT組和DAPT組無明顯差異（RR=0.42，95%CI：0.17～1.04），圖5。

圖4 3個月內(nèi)卒中森林圖

圖5 6個月以上卒中森林圖

2.3.3 出血通過分析發(fā)現(xiàn)，對于接受TAVR手術(shù)的患者，3個月內(nèi)LT/MB發(fā)生率SAPT組低于DAPT組（RR=0.55，95%CI：0.44～0.69），圖6。6個月以上LT/MB發(fā)生率，SAPT組低于DAPT組（RR=0.36，95%CI：0.22～0.59），圖7。

圖6 3個月內(nèi)LT/MB森林圖

圖7 6個月以上LT/MB森林圖

表2 納入患者特征-1

3 討論

本分析共納入了9項研究，其中5項隊列研究，4項隨機對照研究，共3204例患者。研究發(fā)現(xiàn)對于接受TAVR手術(shù)的患者，應(yīng)用SAPT與DAPT相比，3月內(nèi)及6月以上全因死亡率及卒中發(fā)生率并未增加，但是SAPT組3月內(nèi)及6月以上LT/MB發(fā)生率明顯低于DAPT組。研究結(jié)果提示，對于接受TAVR手術(shù)的患者，相對于DAPT方案，采用SAPT方案不會增加近期及遠(yuǎn)期全因死亡率及卒中發(fā)生率，而且會明顯降低LT/MB風(fēng)險。

表3 納入患者特征-2

接受TAVR手術(shù)的患者，除人工瓣膜形成血栓以外，操作因素以及手術(shù)過程中對自體瓣膜進行擴張時產(chǎn)生的碎屑也會導(dǎo)致動脈栓塞，抗栓治療的目的在于降低術(shù)后血栓栓塞風(fēng)險。PARTNER 2A和SURTAVI研究顯示，對于中度手術(shù)風(fēng)險的患者TAVR術(shù)后30 d內(nèi)腦缺血和大出血風(fēng)險分別為5%和10%[4,5]。近期研究也顯示，人工瓣膜血栓可以導(dǎo)致栓塞和降低瓣膜使用壽命[6]。所以，TAVR術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗栓治療是必要和必需的。如果患者合并房顫等其他需要加強抗栓治療的因素，抗栓方案的制定需根據(jù)患者具體情況，綜合權(quán)衡栓塞和出血的風(fēng)險。對于不合并上述情況的患者，現(xiàn)有指南推薦首選抗血小板治療[3]。

由于接受TAVR手術(shù)的患者往往合并增加出血或栓塞風(fēng)險的臨床情況，加上TAVR手術(shù)本身的復(fù)雜及高風(fēng)險，術(shù)后的抗栓治療也是一把雙刃劍，抗栓強度不夠和過度都會給患者預(yù)后帶來不利的影響。究竟是SAPT還是DAPT更有利于患者，目前研究存在爭議。多項研究顯示，SAPT并未增加TAVR術(shù)后短期及長期全因死亡率和卒中發(fā)生率，反而出血風(fēng)險更低[7,9,10,12]。近期一項研究顯示，相對于SAPT，DAPT沒有降低TAVR或外科換瓣術(shù)后血栓形成風(fēng)險[16]。既往比較SAPT和DAPT方案的Meta分析結(jié)論也不一致。Aryal等發(fā)現(xiàn)TAVR術(shù)后采用DAPT抗栓方案增加出血風(fēng)險但并未降低卒中發(fā)生率[17]。Verdoia等報道采用DAPT方案可以降低死亡率和卒中發(fā)生率，同時并未增加出血風(fēng)險[18]。

因此，我們進行了系統(tǒng)文獻檢索，并在嚴(yán)格篩選的前提下納入了盡可能多的研究，并按研究類型的不同進行了亞組分析，得出了較為一致的結(jié)論。我們的研究也是目前納入研究和患者數(shù)目最多的Meta分析。從當(dāng)前研究結(jié)果進一步分析，TAVR術(shù)后采用DAPT抗栓方案并不能降低患者近期及遠(yuǎn)期全因死亡率和卒中發(fā)生率，但帶來的出血風(fēng)險是顯而易見的。提示我們，TAVR術(shù)后采用SAPT方案可能更利于改善患者預(yù)后，尤其對于出血高風(fēng)險的患者，采用SAPT抗栓方案可能更有利于在不增加患者死亡及卒中風(fēng)險的情況下降低出血風(fēng)險。而對于出血風(fēng)險較低的患者，采用DAPT方案還是SAPT方案可能對患者的預(yù)后影響不大。

本研究不足之處為：納入的隨機對照試驗數(shù)目較少，部分樣本量較小。隨著TAVR技術(shù)的推廣和不斷完善，開展多中心大規(guī)模隨機對照研究來檢驗這一結(jié)論也變得更為可行。