覃四妹 莫雙燕 吳鋒耀

作者單位：530023 廣西 南寧，南寧市第四人民醫(yī)院[廣西艾滋病臨床治療中心(南寧)]

先天性結(jié)核病(congenital tuberculosis)是一種罕見、嚴(yán)重的結(jié)核病，國內(nèi)外報(bào)道病死率略有不同, 但均極高[1-3]。原因是由于先天性結(jié)核病早期缺乏典型的結(jié)核感染臨床表現(xiàn)，極易誤診、漏診。為進(jìn)一步提高對(duì)先天性結(jié)核病認(rèn)識(shí)，探討如何防治先天性結(jié)核病發(fā)病，本文回顧性分析總結(jié)一對(duì)早產(chǎn)龍鳳胎臨床確診為先天性結(jié)核病的病例。

病例資料

病例1：雙胞胎之小毛，男，年齡3月22天，籍貫廣西桂平市。因“反復(fù)發(fā)熱3月余，氣促、呻吟15天”于2021年02月25日入院。試管嬰兒，G1P2孕30周+1天剖宮產(chǎn)出生，出生時(shí)無復(fù)蘇史，出生體重1410 g，生后立即轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院新生兒科進(jìn)一步治療，出生第7天出現(xiàn)發(fā)熱，低熱為主，體溫最高為38.0℃，給予抗感染治療，具體用藥不詳，療效欠佳，仍有反復(fù)發(fā)熱，于2021年1月1日至2021年1月20日轉(zhuǎn)上級(jí)婦幼保健院住院治療，先后予頭孢他啶、頭孢曲松、美羅培南抗感染，體溫反復(fù)，痰涂片抗酸桿菌陽性，診斷：先天性結(jié)核病，全身結(jié)核感染。給予HR方案抗結(jié)核治療，用藥兩天后，患兒肝功能損害，家屬要求出院，出院后未再用結(jié)核藥物，單純口服護(hù)肝藥物，體溫反復(fù)。患兒出現(xiàn)呻吟、氣促癥狀，至當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院就診，痰涂片抗酸桿菌陽性，診斷：先天性結(jié)核病、重癥肺炎、敗血癥，給予HR方案抗結(jié)核、頭孢哌酮舒巴坦鈉、美羅培南抗細(xì)菌感染，癥狀無緩解，后轉(zhuǎn)我院進(jìn)一步治療。入院查體：體溫37.0℃，脈搏137次/分，呼吸42次/分，體重2.92 kg，神志清楚，精神、反應(yīng)欠佳，全身皮膚黝黑，皮膚彈性差，哭聲響，前囟平軟，右頜下可觸及一大小約1×1 cm淋巴結(jié)，質(zhì)韌，邊界清楚。右側(cè)耳后可見一膿腫，大小約1×1 cm ,無明顯波動(dòng)感，皮溫不高。雙側(cè)腋窩、腹股溝可觸及數(shù)顆大小不等的淋巴結(jié)腫大，質(zhì)中，活動(dòng)度可。頸軟，呼吸費(fèi)力，可見明顯吸氣凹陷征，雙肺呼吸音粗，可聞及少許干、濕性啰音，腹隆起，腹肌無緊張，未觸及包塊，肝臟肋下6 cm可觸及，邊緣鈍，質(zhì)中；脾臟肋下3 cm可觸及，邊緣鈍，質(zhì)中，腸鳴音正常，四肢肌張力增高。血常規(guī) 白細(xì)胞 19.8×109/L、中性細(xì)胞數(shù) 15.6×109/L、淋巴細(xì)胞數(shù) 2.7×109/L、中性細(xì)胞比率 78.7 %、淋巴細(xì)胞比率 13.8 %、C反應(yīng)蛋白定量 108.40 mg/L；肝功能 白蛋白 28.8 g/L、總膽汁酸 151.2 μmol/L，余未見異常；腹部B超、頸部淋巴結(jié)B超：1) 肝右葉稍低回聲團(tuán)，肝稍大；2) 右側(cè)耳后皮下、下頜內(nèi)實(shí)性低回聲團(tuán)；胸部CT：1) 兩肺感染性病變，考慮肺結(jié)核并感染；2) 兩側(cè)肋骨改變考慮骨折愈合改變；上腹部CT：1) 考慮肝SIV段鈣化灶；2) 脾臟內(nèi)小片狀低密度影，內(nèi)小鈣化灶；3) 雙腎均勻增大，左腎多發(fā)小鈣化灶；4) 膽囊及胰腺顯示不清；5) 腹壁、腸間隙軟組織水腫；6) 考慮腹主動(dòng)脈旁、兩側(cè)腎門區(qū)、腸系膜區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)顯示，部分淋巴結(jié)增大、鈣化；腰椎穿刺術(shù)腦脊液壓力240 cmH2O，腦脊液常規(guī)未見明顯異常，腦脊液生化蛋白定量 551.3 mg/L、腦脊液葡萄糖 1.98 mmol/L、腦脊液氯化物 118.6 mmol/L；3次胃液涂片查抗酸桿菌均為2+。入院予HR方案聯(lián)合利奈唑胺抗結(jié)核治療，患兒發(fā)熱、氣促等癥狀緩解，奶量增加，肝脾、淋巴結(jié)腫大逐漸縮小，住院1個(gè)月后辦理出院，出院繼續(xù)口服藥物治療。

病例2：雙胞胎之大毛，女，年齡3月22天，籍貫廣西桂平市。因“反復(fù)發(fā)熱3月余，氣促、呻吟10天”于2021年2月20日入住當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院。試管嬰兒，G1P1孕30周+1天剖宮產(chǎn)出生，出生時(shí)無復(fù)蘇史，出生體重1710g。生后立即轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院新生兒科進(jìn)一步治療，出生第8天出現(xiàn)發(fā)熱，低熱為主，給予抗感染等治療，具體用藥不詳，療效欠佳，于2021月1月1日至2021年1月20日轉(zhuǎn)上級(jí)婦幼保健院住院治療，先后予頭孢他啶、頭孢曲松、美羅培南抗感染治療，療效欠佳，體溫反復(fù)，痰涂片抗酸桿菌陽性，診斷：先天性結(jié)核病，全身結(jié)核感染。給予HR方案抗結(jié)核治療，上藥兩天后，患兒肝功能損害，但損害程度較雙胎之小毛嚴(yán)重，停用抗結(jié)核藥，以護(hù)肝治療為主，家屬要求出院，出院后未再口服抗結(jié)核藥物，單純口服護(hù)肝藥物，體溫反復(fù)，入院前10天，患兒出現(xiàn)呻吟、呼吸急促、呼吸困難癥狀，程度較雙胎之小毛明顯，至當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院就診，血常規(guī) 白細(xì)胞 21.3×109/L、中性細(xì)胞數(shù) 16.8×109/L、淋巴細(xì)胞數(shù)3.2×109/L、中性細(xì)胞比率 78.9%、淋巴細(xì)胞比率 15.0 %、C反應(yīng)蛋白定量 110.6 mg/L；肝功能正常；胸部CT：1)兩肺感染性病變，考慮肺結(jié)核并感染，病灶廣泛；2)雙側(cè)胸腔積液(少量)；上腹部CT：1)考慮肝SIV段鈣化灶；2)脾臟內(nèi)小鈣化灶；3)雙腎均勻增大，左腎多發(fā)小鈣化灶；4)考慮腹主動(dòng)脈旁、兩側(cè)腎門區(qū)、腸系膜區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)顯示，部分淋巴結(jié)增大、鈣化；痰涂片抗酸桿菌陽性，診斷：先天性結(jié)核病、全身結(jié)核感染、重癥肺炎、呼吸衰竭，給予HR方案抗結(jié)核、美羅培南抗細(xì)菌感染及呼吸機(jī)輔助呼吸，入院治療5天后，病情無明顯改善，家屬放棄治療。

患兒母親病史，母親因原發(fā)不孕行胚胎移植術(shù)，移植前完善結(jié)核相關(guān)檢查，具體不詳，孕期定期產(chǎn)檢，未發(fā)現(xiàn)異常。父親38歲，既往體健。母親產(chǎn)后20余天出現(xiàn)發(fā)熱，伴有盜汗，在當(dāng)?shù)貦z查診斷為血型播散型肺結(jié)核，按HRZE方案抗結(jié)核治療，于2021年5月因“雙眼視物模糊”在桂平市人民醫(yī)院行頭顱MRI檢查：顱內(nèi)多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化影，考慮顱內(nèi)結(jié)核，不除外轉(zhuǎn)移瘤，轉(zhuǎn)我院結(jié)核科住院治療，完善相關(guān)檢查，診斷：1)血行播散型肺結(jié)核； 2)結(jié)核性腦膜炎，抗結(jié)核方案HRZ聯(lián)合莫西沙星、利奈唑胺,目前門診隨訪，恢復(fù)尚可。

本組2例病例，根據(jù)病史，考慮診斷先天性結(jié)核病，生后雙胎均予異煙肼、利福平抗結(jié)核治療，但因早產(chǎn)兒肝臟功能基礎(chǔ)差，不耐受抗結(jié)核藥，出現(xiàn)藥物性肝損，抗結(jié)核治療不能持續(xù)，導(dǎo)致病情不能控制，出現(xiàn)呼吸困難，雖經(jīng)過積極治療，雙胎之大終因病情危重，家屬放棄治療而死亡；雙胎之小轉(zhuǎn)入我院后經(jīng)過HR方案聯(lián)合利奈唑胺抗結(jié)核治療，發(fā)熱緩解，奶量增加，呼吸困難緩解，監(jiān)測(cè)血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白定量等感染指標(biāo)恢復(fù)正常及胃液涂片抗酸桿菌陰性，肝臟、脾臟、淋巴結(jié)逐漸縮小，胸部CT提示病灶較前吸收，予出院。出院后繼續(xù)口服異煙肼、利福平及利奈唑胺抗結(jié)核治療。于2021年04月27日回院復(fù)查， 查體：全身可觸及少許黃豆大小淋巴結(jié)，肝脾臟肋下1 cm可觸及，邊緣鈍，質(zhì)中。查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白定量及腰椎穿刺術(shù)腦壓正常，腦脊液常規(guī)正常，腦脊液蛋白定量 305.00 mg/L、腦脊液葡萄糖 2.76 mmol/L、腦脊液氯化物 118.40 mmol/L，繼續(xù)予異煙肼、利福平及利奈唑胺口服治療，隨訪至2021年7月，家屬因個(gè)人原因自行停藥，病情反復(fù)最終死亡。

討 論

先天性結(jié)核病(congenital tuberculosis)是一種罕見、病情進(jìn)展迅速，早期缺乏結(jié)核感染特征性臨床表現(xiàn)，早期診斷難度大，極易誤診及漏診，死亡率極高。目前先天性結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)仍延用1994年Cantwell等[4]修正后診斷標(biāo)準(zhǔn)，只要符合其中一條即可確診：①出生后1周內(nèi)出現(xiàn)結(jié)核病變；②肝臟原發(fā)性綜合征或干酪性肉芽腫；③胎盤或母親生殖器有結(jié)核感染；④排除產(chǎn)后感染的可能性。本組病例患兒均為30周+1出生早產(chǎn)兒，生后第7天、第8天就出現(xiàn)發(fā)熱，熱型無規(guī)律性，非結(jié)核感染特征性表現(xiàn)，發(fā)熱病因多復(fù)雜，早期診斷難度大，可能是導(dǎo)致新生兒期當(dāng)?shù)蒯t(yī)院醫(yī)生沒有第一時(shí)間考慮結(jié)核感染原因之一；患兒經(jīng)過多種抗生素治療，療效不佳，產(chǎn)后患兒母親出現(xiàn)發(fā)熱，有典型結(jié)核感染表現(xiàn)，完善結(jié)核相關(guān)檢查確診為血行播散型肺結(jié)核，患兒痰或者胃液查抗酸桿菌陽性確診結(jié)核感染，而雙胞胎患兒起病時(shí)間分別為生后第7d、8d及伴有明顯肝脾腫大、影像學(xué)檢查肝脾均可見鈣化灶，考慮患兒出生后立即送至新生兒科住院治療，與母親隔離，家族中及醫(yī)務(wù)人員無其他結(jié)核病患者，排除后天接觸感染的可能，故診斷先天性結(jié)核病成立。目前國內(nèi)外診斷先天性結(jié)核病的檢驗(yàn)方法多，有體液涂片查抗酸桿菌、結(jié)核培養(yǎng)、PPD實(shí)驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測(cè)、PCR檢查、胸片等，黃仕瓊等[5]，陳桂華等[6]報(bào)道陽性率差異很大，但陽性率最高為體液涂片找抗酸桿菌，陽性率可達(dá)75%以上。本組病例痰液及胃液體涂片查抗酸桿菌陽性率達(dá)到100%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。先天性結(jié)核病如在新生兒期發(fā)病，臨床表現(xiàn)兇險(xiǎn)，病情進(jìn)展快，但因缺乏宿主免疫反應(yīng)，臨床表現(xiàn)常無結(jié)核特異性癥狀，常與病毒感染和細(xì)菌感染的膿毒癥狀相似，早期容易漏診及誤診。臨床中如遇反復(fù)發(fā)熱及經(jīng)過正規(guī)抗感染治療，效果欠佳病例，即使患兒母親孕前及孕期未有明確結(jié)核病史，均需考慮到先天性結(jié)核病的可能，臨床醫(yī)師需詳細(xì)了解患兒母親病史，盡早完善結(jié)核實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其是盡早留取痰液、胃液等體液標(biāo)本送檢，盡早明確診斷，早期治療是降低死亡率關(guān)鍵。先天性結(jié)核病的發(fā)病率逐年升高，與趙利師等[7]報(bào)道一致，如何降低先天性結(jié)核病發(fā)病率，Hema Mittal等[8]報(bào)道，母親在分娩前已完成抗結(jié)核治療或在分娩前已接受至少兩周抗結(jié)核治療者，其所生新生兒患先天性結(jié)核病可能性明顯降低。

綜上所述， 先天性結(jié)核病病情進(jìn)展迅速，病情兇險(xiǎn)，早期缺乏特征性臨床表現(xiàn)，早期診斷難度大，極易誤診及漏診，導(dǎo)致死亡率極高。如于新生兒期發(fā)病，臨床上以持續(xù)發(fā)熱、氣促等呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞、CRP升高時(shí)，經(jīng)正規(guī)抗生素治療效果欠佳，需考慮先天性結(jié)核病的可能。因此，仔細(xì)詢問病史十分重要，尤其是母親圍生期有無長期發(fā)熱、慢性咳嗽等病史，積極完善胸部X/CT等相關(guān)輔助檢查，及時(shí)確診，及時(shí)干預(yù)治療。而確診先天性結(jié)核病檢查方法較多，體液涂片找抗酸桿菌陽性率最高，利于早期快速診斷?；谙忍煨越Y(jié)核的危害甚大，而如何降低發(fā)病率，關(guān)鍵在于孕期及時(shí)準(zhǔn)確篩查出患結(jié)核病孕婦，及時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核治療是有效可行的方法之一。確診結(jié)核的實(shí)驗(yàn)室方法眾多，有體液涂片查抗酸桿菌、結(jié)核培養(yǎng)、PPD實(shí)驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測(cè)、PCR檢查、胸片等，但如何在孕婦早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，減少新生兒先天性結(jié)核的發(fā)病率、死亡率，是今后關(guān)注的方向。