胡婷婷 郭述良

作者單位: 400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科

結(jié)核性氣道瘢痕狹窄是由于結(jié)核分枝桿菌感染氣管支氣管，在氣道病灶修復(fù)過(guò)程中，纖維組織過(guò)度增生，形成瘢痕，導(dǎo)致氣道管腔狹窄，甚至閉塞[1]。在肺結(jié)核患者中，約10%～39%合并有氣管支氣管結(jié)核，隨著支氣管鏡的廣泛應(yīng)用，檢出率甚至可高達(dá)54.3%[2]。有研究表明，盡管經(jīng)過(guò)規(guī)范的抗結(jié)核治療，仍有40%～60%的氣管支氣管結(jié)核可發(fā)展為氣道瘢痕狹窄，而炎癥浸潤(rùn)型和潰瘍壞死型在3個(gè)月內(nèi)即可出現(xiàn)管腔狹窄或阻塞[2-3]。對(duì)于結(jié)核性氣道瘢痕狹窄，可行支氣管鏡介入、外科手術(shù)等方式治療，但外科手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，且術(shù)后肺儲(chǔ)備功能喪失，臨床應(yīng)用受到一定限制。近年來(lái)隨著支氣管鏡介入治療的逐漸興起，現(xiàn)已成為結(jié)核性氣道瘢痕狹窄的重要治療方法。

診 斷

咳嗽、咳痰是氣管支氣管結(jié)核最常見(jiàn)的癥狀，其次是咯血、胸痛、呼吸困難等。當(dāng)出現(xiàn)喘鳴和進(jìn)行性呼吸困難時(shí)，提示氣道狹窄，這時(shí)常被誤診為哮喘、慢性阻塞性肺疾病等[2-4]。而結(jié)核性氣道瘢痕狹窄癥狀體征出現(xiàn)晚，部分臨床表現(xiàn)缺如，相關(guān)輔助檢查其靈敏度和特異性也不高。在肺功能試驗(yàn)中，肺活量測(cè)定法通常顯示在高肺容量下，對(duì)最大吸氣和呼氣流量的限制。Miller[4]等人相關(guān)研究表明，當(dāng)病變管腔縮小至8mm，才會(huì)出現(xiàn)相關(guān)癥狀。當(dāng)呼氣峰值流量減少約40%且氣道阻力增加約600%時(shí)，才會(huì)發(fā)生中度運(yùn)動(dòng)受限，在這種情況下，第一秒用力呼氣容積仍然為75%預(yù)測(cè)值。所以對(duì)于輕度，甚至中度氣道狹窄，肺功能可無(wú)明顯異常。

在影像學(xué)方面，胸部CT是臨床上應(yīng)用最多的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估氣道狀況的檢查方法，它可顯示氣道及周圍肺組織情況，但若氣道狹窄程度較輕也可無(wú)異常表現(xiàn)[5]。所以對(duì)于氣道狹窄的早期診斷，可直視病灶的支氣管鏡檢查必不可少。支氣管鏡可直接評(píng)估病變的部位、嚴(yán)重程度、范圍，并取相應(yīng)的組織病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)行診斷。除此以外，支氣管鏡常與氣道三維重建聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步觀察氣道病變及周圍組織關(guān)系。

在病理學(xué)方面，結(jié)核分枝桿菌感染氣管支氣管，造成氣道黏膜及黏膜下結(jié)構(gòu)受損。最初病變表現(xiàn)為氣管支氣管黏膜充血水腫伴黏膜下淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，形成黏膜下結(jié)節(jié)，可在氣管鏡下看到黏膜紅腫，呈顆粒狀。同時(shí)管壁的充血紅腫可致氣管支氣管管腔狹窄，此時(shí)為急性病變期。隨著病情逐漸進(jìn)展到黏膜下層，可出現(xiàn)潰瘍和干酪樣壞死。若不及時(shí)治療，潰瘍可累及管壁全層，逐漸發(fā)展成增生性炎性肉芽腫。當(dāng)支氣管內(nèi)膜結(jié)核病灶愈合時(shí)，成纖維細(xì)胞聚集，促纖維化與抗纖維化失調(diào)，最終形成瘢痕狹窄[6-7]。此時(shí)結(jié)核感染處于非活動(dòng)期，組織中結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷量較前明顯減少，痰涂片和痰培養(yǎng)可全部陰性[1]。Tata[8]等人利用單細(xì)胞RNA測(cè)序和譜系追蹤等方法在萘損傷的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)黏膜下腺的肌上皮細(xì)胞增殖和遷移可修復(fù)氣道表面上皮。KRT14是基底細(xì)胞的標(biāo)志物，對(duì)KRT14細(xì)胞譜系追蹤，發(fā)現(xiàn)肌上皮細(xì)胞作為儲(chǔ)備干細(xì)胞，在多種損傷后，可以增殖、遷移和修復(fù)黏膜下腺和氣道表面上皮。肌上皮細(xì)胞修復(fù)則通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子SOX9調(diào)節(jié)下游靶基因。該研究闡明了內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，通過(guò)模擬調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路，激活肌上皮細(xì)胞，促進(jìn)氣道病灶的早期修復(fù)，為預(yù)防氣道瘢痕狹窄的形成提供了可能。

治 療

根據(jù)病原學(xué)及相關(guān)支氣管鏡下表現(xiàn)，若氣管支氣管結(jié)核處于臨床活動(dòng)期，即鏡下管腔病灶主要為炎癥浸潤(rùn)、充血、潰瘍壞死、肉芽腫、淋巴結(jié)瘺等表現(xiàn)，此時(shí)以殺滅結(jié)核分支桿菌為目的，減少氣道瘢痕狹窄的形成。因此，在抗癆治療的基礎(chǔ)上，借助支氣管鏡吸引、鉗夾等方式清除氣道分泌物，在局部予以異煙肼、利福平等抗結(jié)核藥物，進(jìn)一步提高治療效果，必要時(shí)可聯(lián)合冷凍、熱消融等介入治療消除增殖的肉芽組織[1，9]。若病情持續(xù)進(jìn)展為氣道狹窄。對(duì)于狹窄程度較輕的患者來(lái)說(shuō)，若無(wú)咳嗽、咳痰、氣促、呼吸困難等相關(guān)癥狀,且病情趨于穩(wěn)定、無(wú)病原學(xué)活動(dòng)性證據(jù)，可保持長(zhǎng)期隨訪，無(wú)需介入治療。對(duì)于有臨床癥狀、氣道狹窄程度重、出現(xiàn)活動(dòng)耐量下降的患者來(lái)說(shuō)，及時(shí)采取有效的介入治療以解除氣道狹窄，保全肺功能是必不可少的。

氣道介入治療包括熱治療、球囊擴(kuò)張、冷凍治療、支架置入等。目前球囊擴(kuò)張是治療氣道瘢痕狹窄的主要方式, 對(duì)氣道黏膜損傷較小,再狹窄時(shí)狹窄長(zhǎng)度亦較少增加[10-11]。且球囊擴(kuò)張后便于對(duì)遠(yuǎn)端病變進(jìn)行氬氣刀、冷凍等介入治療，因而臨床應(yīng)用較多。對(duì)于瘢痕較堅(jiān)固的狹窄病變可選用熱消融治療作切割減輕狹窄，再聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療[10-13]。如果氣道狹窄伴肺不張,且不張肺葉出現(xiàn)實(shí)質(zhì)鈣化，表明肺不張時(shí)間較長(zhǎng)，若行球囊擴(kuò)張治療，可復(fù)張性差，容易復(fù)張失敗[13-14]。

單純進(jìn)行球囊擴(kuò)張，氣道易再狹窄，臨床上常與冷凍治療聯(lián)合。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，單獨(dú)的球囊擴(kuò)張或冷凍治療的臨床有效率約為60%～80%，若球囊擴(kuò)張聯(lián)合冷凍治療，則臨床有效率約為80%～90%；在遠(yuǎn)期療效中，聯(lián)合治療再狹窄的發(fā)生率更低[10，15-16]。目前冷凍治療的主要問(wèn)題是因探頭表面積局限，導(dǎo)致治療效率低。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用噴射冷凍技術(shù)能提高治療效率。噴射冷凍是通過(guò)導(dǎo)管快速釋放具有低沸點(diǎn)的液氮，液氮噴霧對(duì)組織產(chǎn)生非接觸性低溫作用，使組織快速凍結(jié)[17-18]。同時(shí)液氮釋放后快速汽化，產(chǎn)生大量氣體，使氣道內(nèi)壓力在短時(shí)間內(nèi)迅速升高，所以必須保證氣道充分排氣，否則可能會(huì)出現(xiàn)氣胸、縱隔氣腫、心血管事件等并發(fā)癥。Fernando[18]等人在35例良性氣道狹窄患者中應(yīng)用該技術(shù)聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療。該研究每次噴射冷凍治療時(shí)間持續(xù)5秒，經(jīng)3～4個(gè)循環(huán)后行球囊擴(kuò)張治療。治療后約48.5%的患者癥狀得到改善，并發(fā)癥主要為氣胸，發(fā)生率為3.2%。因現(xiàn)臨床應(yīng)用較少，所以治療持續(xù)時(shí)間、安全性及有效性評(píng)估、與現(xiàn)有的冷凍治療療效差異對(duì)比等，都需要更大樣本的臨床研究。

支架置入因其并發(fā)癥多，后期取出難度大，在結(jié)核性氣道瘢痕狹窄的臨床應(yīng)用受限。對(duì)于反復(fù)介入治療后氣道仍狹窄且癥狀嚴(yán)重者或合并嚴(yán)重氣管軟骨軟化者，可考慮支架置入[9]。目前臨床應(yīng)用較多的有硅酮支架、金屬覆膜支架等。不同類型的支架有各自優(yōu)缺點(diǎn)，但大多數(shù)的支架置入都存在移位、氣道分泌物潴留、需要后期取出等問(wèn)題[19-20]。近年來(lái)生物可降解支架逐漸興起，在支架置入早期對(duì)氣道壁提供支撐作用，因其可降解性和高生物相容性，后期逐漸被組織吸收。支架斷裂、移位等并發(fā)癥少見(jiàn)，也無(wú)需擔(dān)心后期支架取出困難問(wèn)題。Lischke[21]等人報(bào)道了6例生物可降解支架用于緩解肺移植術(shù)后吻合口狹窄的臨床應(yīng)用。術(shù)后所有患者癥狀都得到緩解，4例患者需行支架再置入，這些支架平均溶解時(shí)間為5個(gè)月。但如何提高生物可降解支架與組織的相容性，增強(qiáng)支架降解速率的可控性，未來(lái)仍有待探討。

此外，介入治療后氣道再狹窄也是臨床上一大難點(diǎn)。大多數(shù)是由于肉芽組織增生所致，對(duì)此可采用狹窄部位局部應(yīng)用藥物的方法抑制其形成，目前可選用的藥物有類固醇激素、絲裂霉素C、紫杉醇等[22]。類固醇激素通過(guò)減少炎癥因子的產(chǎn)生、抑制成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)膠原降解等多個(gè)環(huán)節(jié)減少瘢痕形成[23-24]。Yaguchi[7]等人表明在支氣管鏡下局部噴灑類固醇激素可有效預(yù)防支氣管結(jié)核引起的瘢痕性氣道狹窄。而Perepelitsyn[24]等人在氣道狹窄介入治療中局部注射類固醇作為激光治療的輔助手段，結(jié)果表明并無(wú)任何益處。絲裂霉素C主要通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞的增殖和胞外基質(zhì)蛋白的合成，從而調(diào)節(jié)傷口愈合和瘢痕形成。Smith M E[25]等人在26例喉氣管狹窄的患者中，先予以氣道介入治療，術(shù)后局部應(yīng)用絲裂霉素C。這項(xiàng)前瞻性研究表明，在喉氣管狹窄的內(nèi)鏡治療中，與單次應(yīng)用相比，氣道徑動(dòng)脈切開(kāi)和擴(kuò)張后3～4周兩次絲裂霉素C可降低治療后2～3年的再狹窄率。然而，再狹窄和延遲癥狀復(fù)發(fā)持續(xù)，因此5年的復(fù)發(fā)率相同。因此，絲裂霉素C可能會(huì)推遲，但不能預(yù)防大多數(shù)患者有癥狀性狹窄的復(fù)發(fā)。有學(xué)者將氣道狹窄介入術(shù)后局部注射紫杉醇或絲裂霉素C，分別與單純介入治療對(duì)比，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用上述兩種藥物較單純組均能減少氣道狹窄程度[26]。綜上，上述藥物可能會(huì)抑制或延緩氣道瘢痕的形成，但目前文獻(xiàn)報(bào)道的療效不一，安全性也未能得到有效證實(shí)，相關(guān)用法、劑量也需進(jìn)一步探索。

因手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后肺儲(chǔ)備功能喪失，在臨床應(yīng)用受到一定限制。重度結(jié)核性氣道瘢痕狹窄，造成反復(fù)阻塞性肺部感染，合并支氣管擴(kuò)張伴反復(fù)咯血，甚至肺損毀者，在經(jīng)過(guò)充分介入治療后仍未取得滿意療效，可考慮手術(shù)治療。手術(shù)方式的選擇應(yīng)根據(jù)病灶的部位、范圍、長(zhǎng)度、狹窄程度、受累氣道遠(yuǎn)端肺組織情況、余肺功能而定[27-29]。

結(jié) 論

結(jié)核性氣道瘢痕狹窄早期癥狀缺乏特異性，臨床上易被漏診或誤診，一旦因癥就診，已經(jīng)進(jìn)入到氣道阻塞或者閉塞的中后期階段，治療難度大、并發(fā)癥多、預(yù)后差。相比于外科手術(shù)切除狹窄氣道來(lái)說(shuō)，支氣管鏡介入治療，不失為一種有效的治療方式，它可以最大程度的保留肺功能，改善病人生活質(zhì)量。球囊擴(kuò)張聯(lián)合其他介入治療，是結(jié)核性氣道狹窄的主要治療方式。積極而有效的治療方法單獨(dú)或聯(lián)合治療對(duì)于有效而快速控制病情、改善預(yù)后有著重要意義。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)結(jié)核性氣道瘢痕狹窄的認(rèn)知能力、管理能力和早診早治能力，及時(shí)把握治療時(shí)機(jī)，選擇合適的方式早期治療。