王汝佳 肖永龍

作者單位：210008 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是具有臨床異質(zhì)性的結(jié)締組織疾病，沒有明顯皮膚損害的為多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)，累及全身骨骼肌，可有全身多器官受累如關(guān)節(jié)、心臟、消化道、肺部。肺部病變主要由于呼吸肌受累或合并間質(zhì)性肺病(Interstitial lung disease，ILD)，其中ILD發(fā)生率為35%～45%，合并ILD是DM死亡的主要因素[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為無癥狀的ILD，通常通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)；急性、亞急性ILD，常常發(fā)生進(jìn)行性呼吸困難及低氧血癥，急劇進(jìn)展；慢性ILD，病程超過3個(gè)月，慢性進(jìn)展或者維持穩(wěn)定。肌炎特異性抗體中，抗合成酶抗體及抗MDA5抗體被認(rèn)為與合并ILD明顯相關(guān)，抗合成酶抗體陽性患者通常表現(xiàn)為慢性ILD，抗MDA5抗體陽性患者多見于臨床無肌病性皮肌炎(Clinical Amyopathic dermatomyositis，CADM)相關(guān)ILD患者中，更容易合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病，該抗體陽性的DM-ILD患者6個(gè)月生存率不足50%[2]，該抗體陽性是預(yù)后不良的因素。檢測肌炎抗體，早期識別皮肌炎亞型，有助于評估預(yù)后。

目前DM-ILD治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，治療方案多來自于臨床醫(yī)生在實(shí)踐中的探索及個(gè)案報(bào)道，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是傳統(tǒng)的治療方案，有部分患者對治療反應(yīng)不佳，ILD短期內(nèi)急性進(jìn)展，最終死于呼吸衰竭。本文就皮肌炎合并間質(zhì)性肺病的治療作一綜述。

糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是肌炎治療的基礎(chǔ)，德國神經(jīng)學(xué)會(huì)跨學(xué)科S2k肌炎綜合征指南[3]指出，皮肌炎患者的初始治療為口服潑尼松1～2 mg/ kg·d，對于嚴(yán)重病例可用甲潑尼龍靜脈滴注沖擊治療(500 mg/d，3～5d)后續(xù)貫口服潑尼松治療(1～2 mg/ kg·d)，2～4周或者臨床癥狀改善后逐步減量至每日5～10 mg維持，依據(jù)治療效果，總維持治療時(shí)間為1～3年甚至更久。

免疫抑制藥物

DM-ILD患者，單用激素的治療效果往往是不理想的。DM-ILD對單一激素治療反應(yīng)不如PM-ILD，病情進(jìn)展迅速的患者對激素的治療反應(yīng)常不如慢性穩(wěn)定的ILD患者，常需要聯(lián)合免疫抑制劑，既往的研究顯示早期聯(lián)合免疫抑制劑的治療有助于改善DM-ILD預(yù)后，臨床醫(yī)師的用藥經(jīng)驗(yàn)常常決定了免疫抑制劑的種類和劑量。

一、環(huán)磷酰胺

在一項(xiàng)小樣本的前瞻性隊(duì)列研究中[4]，10例DM合并急性ILD的患者接受了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素、靜脈環(huán)磷酰胺治療，與歷史對照組(激素聯(lián)合環(huán)孢素)相比，死亡率從90%降到50%。Bae S等人在2018年[5]報(bào)道了口服環(huán)磷酰胺的治療方案，14例炎癥性肌病中，有10例有間質(zhì)性肺病表現(xiàn)，其中7例對既往治療反應(yīng)不佳(既往治療為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、靜脈免疫球蛋白、靜脈環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普)，除了1例抗MDA5抗體陽性ILD在接受大劑量激素、靜脈免疫球蛋白、血漿置換、利妥昔單抗、口服環(huán)磷酰胺后并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，死于呼吸衰竭，其他6例在接受口服環(huán)磷酰胺后肺功能均有改善。

二、硫唑嘌呤

Boerner E.B.[6]等回顧性研究糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤，對結(jié)締組織相關(guān)間質(zhì)性肺病 (Connective tissue disease-ILD, CTD-ILD) 患者的治療效果，56例CTD-ILD中包括10例肌炎患者(沒有具體抗體檢測結(jié)果)，硫唑嘌呤延緩了大多數(shù)患者肺功能下降的速度，可作為CTD-ILD的維持治療藥物。在抗PL-7抗體陽性合并ILD患者中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤也是常見的治療方案[7]，主要的副反應(yīng)包括感染、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心嘔吐、血細(xì)胞減少[8]。

三、嗎替麥考酚酯

已有一系列報(bào)道，嗎替麥考酚酯用于CTD-ILD治療，也可作為硫唑嘌呤不能耐受的選擇[8]。Swigris J.J.等[9]報(bào)道了28例CTD-ILD接受潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，包括5例多肌炎/皮肌炎，9例系統(tǒng)性硬化癥，5例未分化結(jié)締組織病的肺功能穩(wěn)定，嗎替麥考酚酯中位劑量為2000 mg/d，9例患者肺功能顯著改善，監(jiān)測到主要副作用為腹瀉(2例)，其次為白細(xì)胞減少(1例)，嗎替麥考酚酯減量后，以上不良反應(yīng)均改善，顯示該藥的有效性及安全性。

四、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑

(1)環(huán)孢素：自20世紀(jì)80年代環(huán)孢素首次被報(bào)道用于DM-ILD，多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了環(huán)孢素對激素耐藥的DM-ILD的治療效果。早期激素聯(lián)合環(huán)孢素可改善DM-ILD的生存，延緩疾病進(jìn)展。因個(gè)體吸收差異，目前環(huán)孢素的治療劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，保持足夠的血藥濃度是治療的關(guān)鍵。Shimojima Y.等[10]提出了在ILD快速進(jìn)展時(shí)可使用靜脈環(huán)孢素治療，以快速到達(dá)目標(biāo)的血藥濃度。Nakamura Y.等[11]建議靜脈環(huán)孢素的適當(dāng)血藥濃度是口服環(huán)孢素血藥濃度的2.55倍。Kotani T.等[12]對14例接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服環(huán)孢素治療的DM合并急性/亞急性ILD患者研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素谷濃度(平均濃度178.8 ng/mL)與肺功能及胸部CT改善無關(guān)，2小時(shí)的血藥濃度(平均濃度1336.6 ng/mL)與 FVC%, FEV1%, 及 DLCO% 改善相關(guān)(P=0.047, 0.025, 0.035)，從確診DM-ILD到開始環(huán)孢素治療的時(shí)間(平均4.4天)與治療前后的CT評分變化相關(guān)(P=0.014)，提示在治療急性、亞急性ILD患者時(shí)，可通過監(jiān)測環(huán)孢素2小時(shí)血藥濃度調(diào)整環(huán)孢素劑量。

(2)他克莫司：Oddis C.V.等[13]在1999年首次報(bào)道了他克莫司對難治性PM/DM-ILD的治療。為了維持治療效果，減少毒副作用，他克莫司的血藥濃度一般維持在5～10 ng/mL[14]。Suzuka T.等[14]報(bào)道11例DM合并急性、亞急性ILD接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量他克莫司治療(前三個(gè)月他克莫司濃度維持在15～20 ng/mL，后減量至10～15 ng/mL維持3月，然后減量至5～10 ng/mL維持)，其中6例抗合成酶抗體陽性，2例抗MDA5抗體陽性。結(jié)局為10例存活，其中8例肺功能、胸部CT評分均得到改善，2例ILD穩(wěn)定，但不良反應(yīng)如感染、腎功能損傷發(fā)生率也增加。

五、托法替布

已有國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道托法替布用于治療抗MDA5抗體陽性難治性ILD，另外有報(bào)道[15]一例接受標(biāo)準(zhǔn)治療(潑尼松、環(huán)磷酰胺、他克莫司)后復(fù)發(fā)的抗MDA5抗體陽性DM-ILD患者，接受了激素聯(lián)合托法替布的治療，關(guān)節(jié)炎、皮疹及肺部癥狀均改善，且激素能夠減量，提示托法替布對復(fù)發(fā)的抗MDA5抗體陽性ILD患者治療的效果，但需要更多的前瞻性研究來確定。目前的報(bào)道，托法替布只用于抗MDA5抗體陽性ILD中，其他抗體類型的皮肌炎患者中，無有關(guān)報(bào)道，托法替布用藥劑量和療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

抗纖維化治療

吡非尼酮和尼達(dá)尼布對表現(xiàn)為進(jìn)行性纖維化的ILD患者有效[16]。一項(xiàng)研究[17]評價(jià)了吡非尼酮對CADM合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺炎的可能療效，30名接受吡非尼酮聯(lián)合激素和免疫抑制治療的患者與27名激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者1年死亡率沒有差異，但在亞組分析中，接受吡非尼酮治療的亞急性ILD組較急性ILD組的死亡率顯著降低(P=0.045)。對于CADM合并急性ILD的患者(病程小于3個(gè)月)來說，吡非尼酮的聯(lián)合治療可能不能改善生存；然而，對于亞急性ILD(病程在3～6個(gè)月之間)，吡非尼酮可能有助于延緩疾病的進(jìn)展，并最終改善預(yù)后。一項(xiàng)INBUILD試驗(yàn)[18]探索了尼達(dá)尼布對特發(fā)性肺纖維化以外的多種肺纖維化性ILD患者的療效和安全性。該研究納入了663例受試者，其中包括170例自身免疫疾病相關(guān)ILD(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD、系統(tǒng)性硬化病相關(guān)ILD、混合型結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD)。結(jié)果表明無論胸部影像顯示是何種形式的纖維化，尼達(dá)尼布均可減緩年FVC的下降速度。尼達(dá)尼布治療組的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組，最常見不良事件為腹瀉。這項(xiàng)研究排除了既往使用糖皮質(zhì)激素超過20 mg/d以及使用免疫抑制劑的患者，未納入皮肌炎相關(guān)ILD患者，尼達(dá)尼布對需要大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的ILD患者的治療效果需要更進(jìn)一步的研究。

免疫球蛋白

部分回顧性的研究和個(gè)案報(bào)道提出了免疫球蛋白對DM-ILD的治療有效，多數(shù)情況下，在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療失敗后，免疫球蛋白用于DM-ILD的挽救性治療，療程從幾天到數(shù)月，劑量0.2～0.5 mg/ kg/d[19-20]。Peshbahar S.等[20]報(bào)道了3例抗MDA5抗體陽性DM-ILD患者，在病程初期接受糖皮質(zhì)激素1 mg/ kg，他克莫司，環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白治療，所有患者的鐵蛋白水平在免疫球蛋白靜脈輸注后均降低，而其中2例患者胸部CT表現(xiàn)為右下肺少量的磨玻璃影，肺部的病灶分別在第74天、43天消失；1例表現(xiàn)為雙下肺的磨玻璃及網(wǎng)格影且在入院后28天迅速進(jìn)展，當(dāng)快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺炎發(fā)生時(shí)監(jiān)測鐵蛋白持續(xù)升高，此患者接受了3天甲基潑尼松龍1000 mg/日的沖擊治療，最后死于呼吸衰竭，提示部分DM-ILD患者免疫球蛋白沖擊治療有效，鐵蛋白水平對判斷預(yù)后有一定價(jià)值。

生物制劑

一、利妥昔單抗

一系列小樣本研究報(bào)道了利妥昔單抗對抗合成酶抗體相關(guān)ILD及抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD治療的有效性，多數(shù)報(bào)道的個(gè)案在使用新治療方案前都使用了大劑量激素、免疫抑制劑，難以評價(jià)單藥的療效，大部分研究報(bào)道了相關(guān)的副作用，其中發(fā)生率最高的是感染。Koichi Y.等[21]報(bào)道了一例抗MDA5抗體陽性患者在肺功能及胸部CT明顯惡化之前接受了利妥昔單抗治療，此例患者對大劑量甲基潑尼松龍、他克莫司、環(huán)磷酰胺、血液灌流、免疫球蛋白輸注的治療無明顯反應(yīng)，間質(zhì)性肺炎仍進(jìn)展，后利妥昔單抗(350 mg/m2)治療后，皮疹及氧合狀態(tài)明顯改善，鐵蛋白、KL-6水平也隨之下降，且接受利妥昔單抗治療后未監(jiān)測到明顯的副反應(yīng)。在病程的何時(shí)使用這些治療方案，聯(lián)合免疫抑制劑的劑量、類型，仍需要更多樣本的前瞻性研究來確定。

二、抗腫瘤壞死因子治療

Chen D.等[22]報(bào)道了14例DM-ILD患者接受英夫利昔單抗治療的效果，71.4%(10/14)的患者早期接受了英夫利昔單抗治療，皮膚、肌肉及肺部癥狀均有改善，其他4例死于進(jìn)行性呼吸衰竭，作者認(rèn)為早期給予英夫利昔單抗治療，患者可能有更好的預(yù)后。Park J.K. 等[23]首次報(bào)道了一例接受阿達(dá)木單抗治療有效的抗JO-1抗體陽性的DM-ILD?；颊呒∪獍Y狀改善，但是ILD沒有明顯變化。少量研究報(bào)道了其他結(jié)締組織病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受抗腫瘤壞死因子-α治療后新發(fā)了肌炎，這與既往抗腫瘤壞死因子治療PM/DM有效的報(bào)道相悖。有研究認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)癥狀可能是抗合成酶抗體綜合征的潛在表現(xiàn)，或者患者合并存在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎/特發(fā)性肌炎重疊綜合征，抗腫瘤壞死因子治療促進(jìn)了肌炎的發(fā)展[24]。

三、其他生物制劑

另外有少量報(bào)道阿倫單抗、阿巴西普、托珠單抗等對PM/DM的治療，沒有一致的結(jié)果，沒有針對合并ILD的治療報(bào)道，藥物的確切療效需要更大樣本的前瞻性研究來確定[25-27]。

干細(xì)胞移植

Wang D.等[28]納入了8例對激素聯(lián)合2種或兩種以上免疫抑制劑及其他治療無反應(yīng)的DM/PM患者，行間充質(zhì)干細(xì)胞治療，其中6例合并ILD，治療后4例ILD改善，1例復(fù)發(fā)，1例死于感染后ILD進(jìn)展，呼吸衰竭。需要更多的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估長期療效。

血漿置換

有學(xué)者[29]對18例經(jīng)過大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)或者免疫球蛋白治療反應(yīng)不佳，肺部病變急性進(jìn)展的PM/DM-ILD患者行多次血漿置換，11例肺部情況改善，7例因呼吸衰竭死亡。但是由于血源的缺少、血漿置換花費(fèi)高限制了應(yīng)用，更重要的是短暫清除體內(nèi)致病因子不能達(dá)到病因治療目的，短期內(nèi)治療有效，仍需要后續(xù)免疫抑制劑序貫治療[30]。而最近學(xué)者[31]報(bào)道了1例抗MDA5抗體陽性患者，對糖皮質(zhì)激素、他克莫司、環(huán)磷酰胺治療反應(yīng)不佳，后續(xù)接受血漿置換治療。在進(jìn)行血漿置換4小時(shí)后患者出現(xiàn)輸血相關(guān)性急性肺損傷，盡管積極治療，在11天后治療無效死亡。臨床醫(yī)師在對重癥患者進(jìn)行血漿置換前，需評估患者出現(xiàn)急性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，血漿置換的應(yīng)用和時(shí)機(jī)應(yīng)慎重。

肺移植

不論ILD是否進(jìn)展，肺移植都被認(rèn)為是最后的治療方案。Leclair V.等[32]報(bào)道了一例抗MDA5抗體陽性合并快速進(jìn)展性ILD患者，成功行雙肺移植，且術(shù)后抗MDA5抗體轉(zhuǎn)陰，該患者生存期大于10年。肺移植是終末期間質(zhì)性肺疾病的最后選擇，但并不能保證治愈，Arboleda R等[33]報(bào)道了1例15歲PM女性患者合并終末期ILD，接受了雙肺移植，9月后死亡，尸檢提示間質(zhì)性肺炎復(fù)發(fā)。

總 結(jié)

DM-ILD的治療具有異質(zhì)性，由于ILD在胸部CT上的不同表現(xiàn)，血清學(xué)抗體亞型的不同，很難確定統(tǒng)一的治療方案。根據(jù)血清抗體亞型，可初步判斷患者對治療的反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是常用的方案，抗纖維化治療有一定的效果，免疫球蛋白及血漿置換是挽救性治療方案，新近有生物制劑、間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，肺移植作為終末期肺病的治療手段，療效也有限。免疫抑制劑的種類和劑量，聯(lián)合方案以及生物制劑、血漿置換的時(shí)間、劑量，需要更多樣本的前瞻性研究來指導(dǎo)治療。