陳曼芹 史菲

膿毒癥是指感染引起宿主免疫反應異常，產生細胞因子風暴，導致微循環(huán)功能障礙的全身炎癥反應綜合征（SIRS），最終演變?yōu)閲乐氐亩嗥鞴俟δ苷系K綜合征（MODS）。細胞因子分為促炎和抗炎細胞因子，它們具有不同的作用和效力，構成復雜的細胞因子網(wǎng)絡系統(tǒng)，并打破了機體免疫穩(wěn)態(tài)，導致膿毒癥早期診斷困難、后期病情難以逆轉。國內外研究顯示，細胞因子在膿毒癥診斷和預后中具有重要意義，已成為膿毒癥臨床研究的重要方向。本文就各類重要的細胞因子在膿毒癥診斷及預后中的作用做一綜述。

1 腫瘤壞死因子（TNF-a）

TNF-a 是細胞免疫調節(jié)的超家族成員，是炎癥損害的重要促發(fā)者，能激活T 細胞，誘導其他促炎細胞因子大量產生，并引發(fā)細胞因子風暴，在此基礎上激活多種炎癥傳導通路參與免疫應答，在膿毒癥發(fā)病中具有重要地位。

老年人膿毒癥免疫力研究結果［1］顯示TNF-a 隨著膿毒癥疾病進展而升高，其在死亡組水平顯著高于生存組，表明TNF-a 的高表達提示患者預后不良。另外，TNF-a 的超家族成員增殖誘導配體（APRIL）、跨膜激活劑及鈣調親環(huán)素配體互相作用分子（TACI）也被發(fā)現(xiàn)在膿毒癥中濃度比對照組高，且APRIL、TACI 在膿毒癥休克組中的水平明顯高于膿毒癥組，兩者預測死亡的AUC 值相近，TACI 還序貫器官衰竭評分（SOFA）分值呈正相關［2］，表明TNF-a 超家族成員在膿毒癥的診斷、病情危險分層、預后中也有著重要價值，值得開展進一步的臨床研究。

2 IL-6

IL-6 是促炎反應的核心因子：激活T 淋巴細胞，誘導B淋巴細胞分化，促進細胞外基質增生參與炎癥反應；刺激急性期蛋白的合成，放大炎性反應，造成組織細胞損害。IL-6 在診斷膿毒癥、預測器官功能障礙及預后有重要意義，是目前研究最多的細胞因子，并已成為專家推薦的膿毒癥檢測標志物，但臨床應用臨界值仍缺乏統(tǒng)一的標準值。

研究表明［3］，IL-6＞24.3 pg/ml 時預測新型冠狀病毒重癥肺炎的敏感度為73.3%，特異度為89.3%。Song 等人［4］研究提示IL-6 臨界值為52.6 pg/ml 時可診斷敗血癥，當其超過348.92 pg/ml 時可診斷敗血癥休克，且28 天病死率明顯增高。因此，IL-6 增高不僅提示重癥感染，也是膿毒癥患者28 天死亡風險的獨立危險因素。雖然不同臨床研究判讀IL-6 預測28 天病死率的臨界值水平存在差異［5，6］，但IL-6 作為膿毒癥短期死亡率的早期預測指標已獲得了多數(shù)學者的認可。

3 IL-8

IL-8 是強烈的中性粒細胞趨化因子，通過趨化中性粒細胞、促使游離鈣在細胞胞漿中急劇升高、一氧化氮生成、溶酶體酶釋放破壞細胞穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮促炎作用。

研究顯示IL-8 在早期預測膿毒癥有重要價值，其診斷敏感度和陰性預測值均比PCT 高［7］。Liu 的研究發(fā)現(xiàn)［8］，IL-8 是膿毒癥患者并發(fā)急性肺損傷（ALI）的危險因素，ALI 者體內IL-8 水平較非ALI 者顯著升高，故高水平IL-8 能提示膿毒癥患者存在并發(fā)ALI 的可能性。Costa 等人研究顯示［9］，IL-8 水平在心功能障礙組、腎功能不全組患者體內高于心功能正常組、腎功能正常組，且隨病情進展，死亡組的IL-8 水平也明顯高于存活組。因此，高水平IL-8 預示膿毒癥患者存在心、腎、肺等多器官功能障礙可能，且疾病預后不良，可作為膿毒癥患者的死亡風險指標。

4 IL-1b

IL-1b 是天生的發(fā)熱內源性熱原，能刺激骨髓釋放中性粒細胞、降低血管平滑肌細胞對鈣的敏感性、介導血管收縮的低反應性，并誘導膿毒癥休克形成。

現(xiàn)已證實，IL-1b 可引起腦功能障礙。Zhao 等［10］人的研究發(fā)現(xiàn)小鼠膿毒癥模型組的腦組織內IL-1b 前體的水平顯著增加。由于IL-1b 前體通過NLRP3 炎癥小體激活生成成熟IL-1b 后，促使小膠質細胞活化、黑質多巴胺能神經(jīng)元丟失，進而引發(fā)神經(jīng)細胞慢性損害，IL-1b 前體及成熟IL-1b能否成為膿毒癥腦功能損害的生物標記物，仍需要臨床研究以驗證。此外，有研究顯示［11］，膿毒癥患者體內IL-1b 與心肌損害標志物BNP 及cTnI 成正相關，IL-1b 的升高可能預示膿毒癥心肌靶器官損害。然而，目前尚缺乏IL-1b 對膿毒癥預后判斷的臨床研究，其與膿毒癥病死率的關系需要進一步研究來證實。

5 IL-10

IL-10 是一種負性調節(jié)因子，一方面IL-10 作用于抗原提呈細胞（APC），阻斷其抗原表達，抑制促炎因子生成和釋放，調控炎癥反應；另一方面，IL-10 刺激白介素-1 受體拮抗劑（IL-1Ra）、可溶性腫瘤壞死因子-α 受體（sTNFRs）產生以中和IL-1、TNF-α 的促炎反應，維持免疫穩(wěn)態(tài)。

研究顯示IL-10 對成人和新生兒膿毒癥的診斷具有中等價值（AUC 分別為0.76、0.82）［12，13］，因此，IL-10 有望成為膿毒癥早期診斷的另一標志物。此外，Li 等人研究顯示［14］IL-10 聯(lián)合淋巴細胞數(shù)對于膿毒癥患者的28 天死亡風險有預測作用（AUC=為0.749，靈敏度為70.0%，特異度為74.4%）。雖然IL-10 沒有在膿毒癥中顯示其死亡預測優(yōu)勢，但IL-10 與其他指標組合具有統(tǒng)計學意義，可望成為膿毒癥預后組合指標，值得深入研究。

6 多細胞因子組合

由于不同細胞因子的出現(xiàn)及峰值時間存在差異，故聯(lián)合使用可互相彌補單個細胞因子檢測的不足。尤其當細胞因子與普通炎癥指標聯(lián)合時，對感染及膿毒癥的診斷、危險分層和預后預測更為全面。

兒童敗血癥的研究顯示［15］，IL-6 對敗血癥的診效能優(yōu)于CRP（AUC0.881 VS 0.754）、PCT（AUC0.881 VS 0.877），當IL-6 分別與CRP、PCT 組合或三者聯(lián)合時比單獨使用具有更高的診斷效能，其AUC 值分別提高至0.891、0.911、0.912，當IL-6 與CRP、PCT 聯(lián)合H 后對敗血癥的診斷特異度高達100%。因此，細胞因子聯(lián)合普通炎癥指標可提高膿毒癥診斷的特異性。

膿毒癥的一項免疫表型研究發(fā)現(xiàn)［16］，不同細胞因子構成的免疫表型代表著不同的病情程度。該實驗納入了促炎因子（TNF-a、IL-2R、IL-6、IL-8）和抗炎因子（IL-10），按細胞因子表達情況分為三種免疫狀態(tài)，即全身炎癥反應SIRS（0-4 個促炎因子陽性/IL-10 陰性）、輕度炎癥反應/抗炎癥反應CARS（0-2 個促炎因子陽性/IL-10 陽性）和嚴重炎癥反應/抗炎癥反應MARS（3-4 個促炎因子陽性/IL-10 陽性），結果顯示輕度膿毒癥組和生存組的免疫狀態(tài)以炎癥亢進的SIRS 為主（69.6%、55.1%）；嚴重膿毒癥組和死亡組以炎癥反應與抗炎反應紊亂的MARS 為主（51.3%、44.4%）；免疫狀態(tài)MARS 則是膿毒癥死亡的危險因素（OR=2.67）。因此，根據(jù)細胞因子組合構建出不同的免疫表型，可用于膿毒癥病情危險分層及預后評估。目前，早期免疫表型變化的臨床研究不多，尚需進一步研究結果來驗證。

膿毒癥是由感染引起的宿主免疫反應失調，其臨床缺乏特異性表現(xiàn)，早期診斷也較為困難，如未能及時發(fā)現(xiàn)，其病情進展迅速、死亡率高?，F(xiàn)已證實，細胞因子在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展及預后判斷中具有重要的臨床價值，其水平高低與器官衰竭的嚴重程度密切相關。然而，單一細胞因子具有局限性，難以評估膿毒癥的發(fā)展全局，細胞因子的動態(tài)組合對于不同程度的膿毒癥具有更好的診斷和預后價值。目前尚無統(tǒng)一的細胞因子組合標準，也缺乏大規(guī)模的臨床試驗來驗證。此外，國內外的研究數(shù)據(jù)主要源于住院病房，而對于感染患者早期在急診室的研究結果甚少。尤其是基層醫(yī)院，由于無法開展細胞因子檢測，容易錯失膿毒癥診治的黃金時期。因此，深入探討膿毒癥患者的細胞因子水平，尋找最優(yōu)細胞因子組合、將細胞因子檢測推廣至急診室及基層醫(yī)院，必將成為今后膿毒癥臨床研究的重要內容。