曹晗琪,徐琦德,翟蕾蕾,姚萍

【提要】 潰瘍性結腸炎(UC)目前還沒有明確其發(fā)病機制，是一類慢性、復發(fā)性、炎癥性的結腸疾病，其治療仍以傳統(tǒng)藥物為主。由于傳統(tǒng)治療效果不理想，近年來衍生出多種生物制劑，如JAK抑制劑(托法替尼、非戈替尼、烏帕替尼)、腫瘤壞死因子拮抗劑以及抗a4b7抗體等。JAK抑制劑的機制是通過抑制JAK/STAT通路，從而有效干預免疫過程和疾病的發(fā)生進展過程，減輕腸道炎癥反應，主要應用于中度至重度UC患者。JAK抑制劑治療UC有著良好的安全性。本文對近幾年JAK抑制劑治療UC的應用進展進行綜述。

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis ，UC)目前發(fā)病原因及機制還未明確，但相關研究已表明，遺傳易感性、腸道微生態(tài)的改變、環(huán)境因素以及免疫功能等四個方面在其發(fā)展過程中發(fā)揮著重要影響[1]。UC患者當前的主要治療方法仍為美沙拉嗪及激素等傳統(tǒng)的治療藥物，部分中重度UC患者治療效果不夠理想。因此，針對UC患者的新型治療藥物和方法得到重視。近年來通過深入對UC發(fā)病的相關機制研究，從而發(fā)現(xiàn)了JAK信號轉導以及STAT信號通路在UC的發(fā)病中起到了極其重要的作用。因此JAK抑制劑也成為了UC患者的一種新的治療選擇[2]。本文就JAK抑制劑在UC治療中的應用進展進行綜述。

1 JAK-STAT信號通路與UC

JAK是位于細胞質內的一種非受體型的酪氨酸激酶，目前發(fā)現(xiàn)的一共有以下4種，包括JAK1、JAK2、JAK3以及酪氨酸激酶2(TYK2)[3]。其中在細胞中普遍表達的為JAK1、JAK2和TYK2，而主要在造血細胞中表達的為JAK3。當胞外配體結合細胞膜上的相對應受體后，細胞質內的JAK隨即發(fā)生磷酸化，并使STAT磷酸化后形成STAT二聚體，后進入細胞核中與DNA調控元件結合，控制相關基因的轉錄，從而影響蛋白的合成[4]。

JAK-STAT信號通路參與了細胞增殖、分化、凋亡、免疫調節(jié)和造血功能等許多重大生物學相關過程，目前已經(jīng)有研究證實，JAK-STAT信號通路在炎癥性疾病和腫瘤性疾病中都起到了關鍵性的作用[5]。在UC患者的結腸黏膜上，可以觀察到T細胞過度活化以及浸潤，而JAK-STAT途徑對于調節(jié)T細胞分化有著重要的影響，T細胞的分化異常往往由JAK-STAT信號通路的失調引起，且許多受JAK-STAT信號通路調節(jié)的細胞因子(如IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、粒細胞集落刺激因子和干擾素-γ等)通過其促炎或抗炎作用在UC疾病進程中也起著重要作用[5-6]。由此可見，JAK-STAT信號通路與UC的發(fā)病過程是緊密相關的。

2 JAK抑制劑治療UC的機制研究

JAK抑制劑作為一種口服的新型治療UC的藥物，作用于細胞內部的信號傳導，減輕下游細胞因子的產(chǎn)生和信號傳導，從而下調免疫反應，減輕了腸道炎癥反應[7]。目前研發(fā)的JAK抑制劑有托法替尼、非洛替尼、烏帕替尼、培非替尼、itacitinib、TD-1473、PF-06651600、PF-06700841、SHR0302、BMS-986165等。其中托法替尼已由美國食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2018年5月30日批準上市，余JAK抑制劑藥物仍處于相關研究階段[8]。

托法替尼和TD-1473為非選擇性JAK抑制劑，非洛替尼和烏帕替尼則選擇性抑制JAK1。其中托法替尼優(yōu)先抑制的是JAK1以及JAK3途徑，輕度抑制JAK2[9]，而TD-1473是一種腸道受限的口服JAK抑制劑，選擇性作用于胃腸道[10]。JAK抑制劑可通過作用于多種細胞因子，通過抑制JAK-STAT途徑，破壞JAK信號通路中的重要促炎細胞因子亞群的信號傳導，影響了淋巴細胞的激活以及其功能相關細胞因子的信號傳導，從而對胃腸道炎癥具有廣泛的作用[11]。其中已應用于UC治療的托法替尼免疫原性較低，半衰期短，故在治療期間發(fā)生不良事件或懷孕需停止口服藥物治療時，可以通過快速停藥來控制[12]。綜上所述，JAK抑制劑能有效干預UC病程中的免疫過程及疾病發(fā)展過程，可成為有效治療UC的靶向性藥物。

3 JAK抑制劑治療UC的臨床應用

目前JAK抑制劑作為一種治療UC的新型藥物，國外正在進行大量相關臨床前及臨床試驗，結合目前研究結果，本文將重點探討托法替尼、非戈替尼、培菲替尼及其他JAK抑制劑相關臨床試驗結果及應用。

3.1 托法替尼

托法替尼已被批準使用于治療中重度活動性潰瘍性結腸炎的成年患者。托法替尼緩釋片也于2019年12月12日由FDA批準上市，托法替尼長效制劑的生成，明顯減少了每日口服藥物次數(shù)，從而進一步提高了患者的依從性。目前已經(jīng)完成的三項Ⅲ期臨床試驗(NCT01465763，NCT01458951和NCT01458574)證明，在每日兩次口服10mg托法替尼治療8周后，托法替尼治療組的臨床緩解率以及其內鏡下緩解率均要高于安慰劑組，且Mayo評分和直腸出血分數(shù)也得到改善[13]。

一項開放性試驗(NCT01470612)研究了在上述三項Ⅲ期試驗中對托法替尼無反應或經(jīng)歷治療失敗的患者，以評估托法替尼長期療效。該試驗從因前期治療中斷或劑量減少而導致的治療失敗以及延遲反應等幾個方面展開了研究，肯定了托法替尼的長期療效[14]。因此對于因前期治療中斷或劑量減少而導致的治療失敗以及延遲反應的患者，可給予托法替尼治療從而提高患者的反應率。

托法替尼還可有效改善患者的健康相關生活質量(HRQoL)。通過疾病特異性問卷(IBDQ)，一項研究調查了OCTAVE誘導和維持Ⅲ期臨床試驗中患者對于治療的適應度。結果顯示，與安慰劑相比，托法替尼治療組的生活質量在三項不同的Ⅲ期試驗中均出現(xiàn)了具有統(tǒng)計學意義的顯著改善，且出現(xiàn)內鏡下緩解的患者 的IBDQ得分明顯高于未達到內鏡下緩解的患者[15]。

3.2 非戈替尼

非戈替尼在一項Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(NCT02914522)中，根據(jù)既往使用TNF拮抗劑或維多利單抗為據(jù)分為A、B兩組。A組為臨床反應不充分、對皮質類固醇或免疫抑制劑無反應或不耐受、對TNF拮抗劑和維多利單抗無反應的中重度潰瘍性結腸炎患者；B組為對TNF拮抗劑或維多利單抗無反應或不耐受、且篩查前8周內未使用任何TNF拮抗劑或維多利單抗的患者。試驗觀察了不同劑量非戈替尼(100mg、200mg)和安慰劑對于潰瘍性結腸炎的療效和安全性。

A組納入659例患者， B組納入689例患者，各組患者以2 ∶2 ∶1隨機分配為口服100 mg非洛替尼組、200 mg非洛替尼組和安慰劑組。各組患者均每日服用相應藥劑1次，持續(xù)11周；在第10周出現(xiàn)臨床緩解的患者進入隨后的維持研究，其中在誘導試驗階段服用非洛替尼的患者以2 ∶1的比例隨機分組為服用非洛替尼組和安慰劑組，在誘導試驗階段服用安慰劑的患者則繼續(xù)服用安慰劑，主要終點為第10周和第58周內鏡下緩解率、直腸出血及糞便頻率評分。在第10周，A組200 mg劑量治療組的內鏡下緩解率為26.1%，高于安慰劑組的內鏡下緩解率15.3%。B組200 mg劑量治療組內鏡下緩解率為11.5%，安慰劑組緩解率4.2%。在第58周，200 mg劑量治療組的內鏡下緩解率為37.2%，明顯高于安慰劑組內鏡下緩解率11.2%?？梢姺歉晏婺嶂委熃M患者內鏡緩解率均明顯高于安慰劑組，故使用非戈替尼可有效誘導和維持臨床緩解，在試驗中非洛替尼和安慰劑組嚴重不良事件發(fā)生率也無明顯差異[16]。且非戈替尼也被證實在克羅恩病中具有顯著臨床療效[17]。

3.3 烏帕替尼

一項Ⅱb期臨床研究評估了烏帕替尼治療UC的有效性及安全性。研究中250例對皮質類固醇、免疫抑制劑或生物療法反應不足或不耐受的中重度UC患者被分為烏帕替尼(7.5 mg、15 mg、30 mg和40 mg)組和安慰劑組，進行為期8周的治療，4個治療組的臨床緩解率均高于安慰劑組，分別為8.5%、14.3%、13.5%以及19.6%。且在所有次要終點中，烏帕替尼治療組效果均優(yōu)于安慰劑組。在安全性上，試驗報告了僅1例帶狀皰疹和1例肺栓塞及深靜脈血栓形成[18]。綜上可見，烏帕替尼對于中重度UC患者的臨床反應及內鏡下緩解率均比安慰劑有效，且安全性良好。目前正在進行一項相關的Ⅲ期研究(NCT03006068)，以評估烏帕替尼治療UC的有效性及安全性[19]。

3.4 其他JAK抑制劑

TD-1473為口服的泛JAK抑制劑，具有腸道選擇性，它選擇性作用于胃腸道，全身副作用小，在Ⅰb期臨床試驗中，TD-1473治療組臨床緩解率均高于安慰劑組，且270 mg劑量治療組有55%患者達到了臨床緩解，而安慰劑組為11%[20]。TD-1473可能成為針對UC患者的一種新的治療選擇。PF-06651600在Ⅱ期試驗中已被證實對于類風濕性關節(jié)炎有顯著療效且安全性良好[21]，與PF-06700841對于UC的Ⅱ期臨床試驗正在進行(NCT02958865)。Itacitinib在3種不同的炎癥性腸病小鼠模型中被證明有效延遲了疾病發(fā)病時間，減輕了炎癥癥狀，并加速了黏膜恢復[22]。目前正在進行一項關于UC的Ⅱ期臨床試驗以評估其對于UC治療的有效性和安全性(NCT03627052)。SHR0302在治療特應性皮炎的Ⅱ期試驗中顯示出良好的療效和安全性[23]，針對UC正在進行相關Ⅱ期試驗(NCT03675477)。BMS-986165目前正在進行關于UC的Ⅱ期臨床試驗，是一種口服的TYK2選擇性抑制劑，試驗預期于2023年完成(NCT03934216)[24]。培菲替尼在相關Ⅱ期試驗中結果提示療效不佳，目前已經(jīng)停止對于該藥物的研究及開發(fā)[25]。

4 JAK抑制劑的安全性研究

相關研究表明JAK抑制劑在治療UC時有著良好的安全性。在托法替尼的一項Ⅱ期試驗、兩項Ⅲ期試驗及維持試驗中，最常報告的不良事件是感染，鼻咽炎以及血清脂質水平升高，帶狀皰疹、血栓、腫瘤等也有相關發(fā)生率[26]。其中血清脂質水平的提高中，患者的膽固醇水平與所用治療劑量成正比，停藥后可恢復至正常水平，且并未伴隨主要心血管不良事件的增加[27]。在預期的相關不良事件中突出顯示了發(fā)生HZV感染的風險，但是其發(fā)生率非常低，通常不會導致永久性治療中斷。此外，可以通過HZV疫苗接種預防HZV感染[28]。在1157名UC患者的Ⅱ期和Ⅲ期試驗中的數(shù)據(jù)顯示，有11例母體暴露者，結果中4例為健康新生兒，2例終止妊娠，2例自然流產(chǎn)，3例待隨訪或遺失隨訪[29]。研究表明產(chǎn)前母親接觸JAK抑制劑的妊娠和新生兒結局與其他臨床研究人群和普通人群相似。但目前，JAK抑制劑尚未被批準用于孕婦或哺乳期婦女的治療，仍需其他相關研究來評估這種特殊人群使用的安全性。

5 總結與展望

綜上所述，JAK抑制劑在UC患者的治療研究中已經(jīng)取得了一些臨床進展，但仍有需要解決的相關臨床問題。目前研究證明JAK抑制劑對中度至重度活動性UC的治療有效，且耐受性良好，各期臨床試驗中腸黏膜愈合結果和生活質量的顯著改善(如IBDQ得分的降低)等也證實了JAK抑制劑的療效。根據(jù)ACG建議已將托法替尼與已確立的生物制劑并列，用以誘導和維持治療中重度活動性UC[30]。

JAK抑制劑在應用治療中具有以下幾個特點。首先，它是可以口服的小分子生物制劑，無需長期注射，可以明顯改善患者的治療依從性，并提高患者的生活質量。而且JAK抑制劑的半衰期短，可快速吸收、代謝和清除，在需要快速起效(例如急性嚴重結腸炎)或消除藥物(例如感染，手術或懷孕)的情況下是有利的。重要的是，JAK抑制劑是一種不會誘導免疫原性應答的合成小分子[31]。因此，特別是與抗TNF-α不同，不存在由于針對藥物的抗體形成而導致反應喪失的風險，從而避免了與免疫調節(jié)劑的聯(lián)合治療。但其應用于妊娠等特殊人群的治療安全性仍需要更多的相關臨床研究。

總的來說，JAK抑制劑用于UC的治療引入了新的治療策略，并增加了治愈UC患者的可能性。然而，JAK抑制劑的最佳劑量和療程仍需進行其他相關研究，以優(yōu)化對免疫系統(tǒng)的影響，減少相關的副作用，從而為UC患者進一步提供更好的治療選擇。