陳升鑫 ，張貫軍，張大涯，吳浪，孫丹苑，綜述 李明陽(yáng) 審校

【提要】自身免疫性胰腺炎(AIP)是由自身免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的一種特殊類型的慢性胰腺炎，常伴有全身多系統(tǒng)的病理生理改變。根據(jù)臨床病理特征分為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(1型)和特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎(2型)。該病發(fā)病率較低，但臨床上該病需與胰腺癌鑒別，目前主要通過(guò)影像學(xué)、組織學(xué)、血清學(xué)、其他器官受累、類固醇反應(yīng)等方面進(jìn)行診斷，治療方案以激素保守治療為主。本文結(jié)合近年來(lái)高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行綜述，旨在加深臨床醫(yī)生對(duì)AIP的認(rèn)識(shí)和提高診療能力。

自身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis，AIP)是自身免疫介導(dǎo)的一種特殊類型的慢性胰腺炎，占慢性胰腺炎的 4%～6%[1]。該病從1961年Sarles等[2]首次報(bào)道伴有高丙種球蛋白血癥的慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎，提出其病理機(jī)制可能與自身免疫相關(guān)，1995年Yoshida等[3]提出“自身免疫性胰腺炎”這一命名后受到廣泛關(guān)注和研究。AIP的臨床特點(diǎn)為梗阻性黃疸、腹痛，常累及胰腺外器官組織，伴或不伴有胰腺腫塊，血清IgG4升高，糖皮質(zhì)激素療效顯著[4]。AIP患病率為10.1/10萬(wàn)人[5]，相對(duì)胰膽惡性腫瘤，AIP仍屬于罕見(jiàn)疾病，臨床上診斷AIP常需與胰膽惡性腫瘤進(jìn)行鑒別，如果診斷不明確通常導(dǎo)致疾病進(jìn)展或誤行胰十二指腸切除術(shù)，因此加強(qiáng)對(duì)AIP的診療認(rèn)知顯得極為迫切。

1 臨床表現(xiàn)及分型

AIP好發(fā)于中老年男性，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約2/3患者具有典型的臨床表現(xiàn)，梗阻性黃疸、腹痛最為常見(jiàn)，其他表現(xiàn)包括胰腺腫大、糖尿病、體重下降、脂肪瀉等，少數(shù)患者以急性胰腺炎起病[5-7]。2010年Sah等[8]提出AIP的臨床病理分型，淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特發(fā)性導(dǎo)管中心型胰腺炎(idiopathic duct-centric pancreatitis，IDCP)，分別對(duì)應(yīng)為1型和2型，這一分型在2011年被國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)認(rèn)可[4]。

1型AIP屬于系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病的胰腺表現(xiàn)，好發(fā)年齡為50-70歲，胰腺外器官受累較2型更常見(jiàn)，發(fā)生率為60%[5]。IgG4相關(guān)的膽管炎(IAC)在80%的1型AIP可見(jiàn)，其他胰腺外受累表現(xiàn)包括淚腺/涎腺炎、腹膜后纖維化、甲狀腺炎、肺損傷、腎損傷等[8, 9]。2型AIP是一種胰腺特異性疾病，與IgG4無(wú)關(guān)，發(fā)病年齡相對(duì)年輕，病理表現(xiàn)為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎。與1型AIP不同的是，2型AIP胰腺外器官受累的發(fā)生率較1型低，僅為20%～30%，以炎性腸病為主要特點(diǎn)[10]。Lorenzo等[11]納入91名AIP合并炎性腸病的病例，發(fā)現(xiàn)97.8%屬于2型AIP，其中2/3為潰瘍性結(jié)腸炎，且通常累及直腸，另外1/3為克隆恩病。臨床上面對(duì)胰腺及對(duì)其他器官受累的疾病時(shí)，應(yīng)考慮AIP可能，同時(shí)可以通過(guò)胰腺外受累器官特點(diǎn)，初步判斷不同AIP的類型。

2 輔助檢查

2.1 斷層影像學(xué)

斷層影像學(xué)是疑診AIP的重要檢查。85%以上的AIP患者影像學(xué)表現(xiàn)為胰腺局灶性或彌漫性腫大[12]。CT的典型表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)“臘腸樣”腫大，胰腺周圍的低密度邊緣區(qū)，呈“包殼樣”改變[4]，1型和2型AIP影像學(xué)表現(xiàn)類似，但1型AIP胰腺腫大通常以彌漫性腫大為主[8]。MRI表現(xiàn)為胰腺受累區(qū)域在T1加權(quán)像顯示低信號(hào)腫大，在T2加權(quán)像顯示輕度高信號(hào)，增強(qiáng)MRI特點(diǎn)是門(mén)靜脈和延遲期胰腺受累區(qū)域延遲增強(qiáng)[13]，胰腺邊緣T1和T2加權(quán)像表現(xiàn)為低信號(hào)囊性邊緣，可延遲強(qiáng)化[14]。影像學(xué)上鑒別胰腺癌和局灶性AIP是一個(gè)難題，某些影像學(xué)征象有助于AIP與胰腺癌鑒別，有研究發(fā)現(xiàn)[15, 16]， MRCP中導(dǎo)管穿通征(正常的主胰管穿透腫塊的征象)和冰柱征(上游擴(kuò)張的胰管逐漸向受累部位錐形變窄)高度傾向于胰腺良性改變?！芭D腸樣”腫大、低衰減的邊緣征以及缺乏胰管或膽道擴(kuò)張表現(xiàn)，這些影像學(xué)特征傾向于AIP，準(zhǔn)確度可達(dá)88%[16, 17]。

2.2 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù) (endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)下AIP的典型表現(xiàn)是胰管狹窄，狹窄長(zhǎng)度大于主胰管的1/3或多處狹窄，且無(wú)明顯上游胰管擴(kuò)張(胰管直徑<5 mm)[4]。胰管由于腫脹腺體壓迫而廣泛狹窄，胰腺增大區(qū)域附近輕度的導(dǎo)管擴(kuò)張可能繼發(fā)于局灶性炎性腫塊，但胰管顯著擴(kuò)張并突然中斷在AIP中是罕見(jiàn)的，應(yīng)懷疑胰腺癌[18]。研究表明[19]，ERCP下AIP影像的下4大特表現(xiàn)分別是：胰管狹窄占胰管長(zhǎng)度的三分之一、無(wú)上游擴(kuò)張、多處狹窄和狹窄段產(chǎn)生的側(cè)支，聯(lián)合以上多個(gè)影像特征時(shí)特異度可高達(dá)91%，但敏感性僅為52%，其中特異性最高的是胰管狹窄上游無(wú)擴(kuò)張。ERCP對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)成像貢獻(xiàn)較小，因有導(dǎo)致ERCP術(shù)后胰腺炎、出血、穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，診斷性ERCP已被MRCP代替，ERCP僅作為治療手段或在行ERCP時(shí)進(jìn)行壺腹內(nèi)鏡活檢。

2.3 超聲影像

內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)可以發(fā)現(xiàn)AIP胰腺低回聲腫大和膽管壁增厚；典型表現(xiàn)為胰腺“臘腸樣”彌漫性低回聲腫大，內(nèi)有不均勻的實(shí)質(zhì)高回聲[20]；EUS彈性成像技術(shù)根據(jù)不同組織的彈性系數(shù)轉(zhuǎn)化為超聲圖像可以將AIP與其他胰腺腫塊進(jìn)行鑒別診斷[21]；此外通過(guò)EUS還能夠進(jìn)行穿刺獲取病理組織進(jìn)行活檢。經(jīng)乳頭導(dǎo)管內(nèi)超聲(intraductal US，IDUS)可以對(duì)AIP所致膽管狹窄和膽管癌進(jìn)行鑒別，AIP在IDUS的表現(xiàn)為膽管壁層狀結(jié)構(gòu)完整呈同心性增厚，最外層結(jié)構(gòu)及內(nèi)層管腔表面光滑，多灶性跳躍性狹窄，可伴有近端導(dǎo)管輕度擴(kuò)張[22, 23]。對(duì)比增強(qiáng)EUS通過(guò)造影劑產(chǎn)生的微氣泡，增強(qiáng)多普勒信號(hào)，AIP的病變通常表現(xiàn)為高血管化，而胰腺癌表現(xiàn)為血供不足的腫塊影[24, 25]。隨著更多新技術(shù)的發(fā)展，超聲在AIP診療中有廣闊的前景。

2.4 血清學(xué)

免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)正常生理情況下，占血清中總IgG的3%～6%[26]。2001年Hamano等[27]發(fā)現(xiàn)硬化性胰腺炎血清中IgG4滴度相比其他胰膽疾病有明顯升高，這一發(fā)現(xiàn)使IgG4成為AIP的里程碑式的血清學(xué)標(biāo)志物。IgG4診斷AIP的敏感度和特異度分別是74%和94%[28]，其血清IgG4水平也可以不升高，特別是2型AIP患者。研究發(fā)現(xiàn)[29]10%胰腺癌患者IgG4水平可有輕度升高[30]，而僅有1%的胰腺癌患者IgG4大于兩倍正常值上限[27]。因此推薦以IgG4升高大于兩倍的正常值上限作為診斷條件。

AIP的其他血清標(biāo)志物包括抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸酐酶II抗體、抗核抗體、抗胰腺分泌性胰蛋白酶抑制劑抗體和類風(fēng)濕因子等[31, 32]。有報(bào)道[33]抗幽門(mén)螺桿菌的纖溶酶原結(jié)合蛋白抗體可在95 %的AIP患者中檢測(cè)到，但在胰腺癌患者中幾乎檢測(cè)不到。Culver[34]等發(fā)現(xiàn)約 50% 的 AIP 和 IgG4-RD血清 IgE 濃度升高，當(dāng)IgE水平>480 kIU/L，特異性為86%，敏感性為36%；有研究發(fā)現(xiàn)[35]血清免疫球蛋白輕鏈k和λ可以用于1型AIP的診斷和疾病活動(dòng)監(jiān)測(cè)；Hara[36]等近期提出產(chǎn)生干擾素-α和白介素-33的漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞的激活介導(dǎo)了鼠 AIP 和人的IgG4相關(guān)疾病，可作為診斷和檢測(cè)疾病活動(dòng)的新的標(biāo)志物。總之，目前除IgG4作為AIP特異性抗體外，其他抗體在臨床應(yīng)用中對(duì)AIP的診斷和鑒別獲益有限。

2.5 組織學(xué)

對(duì)于影像表現(xiàn)不典型的AIP，獲取組織學(xué)證據(jù)對(duì)排除惡性腫瘤至關(guān)重要。內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸術(shù)(EUS-FNA)是一種高度準(zhǔn)確的胰腺實(shí)體腫瘤診斷試驗(yàn)，其綜合靈敏度85%，特異性為98%，且在排除腫瘤方面更有價(jià)值[37]。

LPSP是1型AIP的組織病理學(xué)表現(xiàn)，主要特征是胰腺導(dǎo)管周圍淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫染色I(xiàn)gG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)(>10/HPF)，當(dāng)gG4/IgG陽(yáng)性細(xì)胞>40%高度提示AIP，胰腺間質(zhì)改變呈席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎，具有很高特異性[38]。

IDCP是2型AIP組織病理學(xué)特征，典型表現(xiàn)是：伴或不伴粒細(xì)胞腺泡炎癥的胰腺管壁粒細(xì)胞浸潤(rùn)(granulocytic epithelial lesion，GELs)、缺乏或者鮮有(0-10 cells/HPF) IgG4陽(yáng)性細(xì)胞，與1型AIP相比，其間質(zhì)表現(xiàn)是非特異性的；最顯著的特征是中、小導(dǎo)管中出現(xiàn)粒細(xì)胞上皮病變[39]。

3 診斷

2011年在14屆國(guó)際胰腺學(xué)協(xié)會(huì)，制定了國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)，獲得國(guó)際廣泛認(rèn)可[4]。AIP診斷需要綜合評(píng)估，主要從五個(gè)方面：a.胰腺實(shí)質(zhì)和導(dǎo)管成像、b.血清學(xué)IgG4及其他抗體、c.其他器官受累、d.組織學(xué)、e.類固醇治療反應(yīng)陽(yáng)性。具有典型實(shí)質(zhì)影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)，可以配合非侵入性試驗(yàn)(血清學(xué)、胰腺外器官受累、類固醇試驗(yàn))進(jìn)行診斷，可避免侵入性導(dǎo)管影像和組織學(xué)檢查等有創(chuàng)檢查，如均為不典型表現(xiàn)，則需進(jìn)行內(nèi)鏡胰腺造影或組織學(xué)穿刺等侵入性檢查以明確診斷。當(dāng)診斷不明確時(shí)，在胰腺癌檢查陰性前提下，可使用短期(<2周)小劑量(0.6-1 mg/Kg)的潑尼松進(jìn)行診斷性類固醇試驗(yàn)，以胰腺或胰腺外的影像學(xué)表現(xiàn)改善作為診斷的支持條件[4]。類固醇的試驗(yàn)陽(yáng)性可以作為懷疑AIP的強(qiáng)烈證據(jù)，但并非確診手段，不能代替病因研究。

4 治療

AIP目前沒(méi)有根治手段，治療目的主要以緩解臨床癥狀及保護(hù)受累器官為主[40]。類固醇激素治療AIP的緩解率可達(dá)98%[41]，是治療AIP的首選藥物。治療主要分為誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個(gè)階段。指南推薦使用潑尼松龍0.6 mg/kg/天或潑尼松40 mg/天方案進(jìn)行誘導(dǎo)緩解，治療持續(xù)4周后評(píng)估緩解后減量，在大約2-3個(gè)月內(nèi)逐漸減少(每1-2周減少5 mg)[42]。緩解可以從以下五個(gè)方面評(píng)估：影像學(xué)緩解、癥狀緩解、血清學(xué)緩解、組織學(xué)緩解、功能緩解。因臨床復(fù)查不常評(píng)估胰腺功能及組織學(xué)，因此滿足影像學(xué)、癥狀、血清學(xué)緩解即可評(píng)估為完全緩解，滿足兩項(xiàng)則為不完全緩解。針對(duì)難治性病例，可使用激素小脈沖療法(兩個(gè)療程的甲基強(qiáng)的松龍500 mg/天連續(xù)3天，間隔4天，7天為一療程，共2個(gè)療程)進(jìn)行誘導(dǎo)緩解，在嚴(yán)重不耐受或疑似不耐受激素的情況下，選擇利妥昔單抗或免疫調(diào)節(jié)劑巰唑嘌呤等[43]。

關(guān)于激素維持治療目前爭(zhēng)議較大[6]，歐美國(guó)家為最大限度減少激素不良反應(yīng)，常在誘導(dǎo)緩解后逐漸停藥；在亞洲國(guó)家傾向于選擇6月-3年的小劑量激素維持治療。Masamune 等[44]發(fā)現(xiàn)小劑量激素維持治療組3年復(fù)發(fā)率為23.8%，非維持治療組復(fù)發(fā)率為60.9%。另一項(xiàng)研究報(bào)道[45]，1型AIP復(fù)發(fā)率31%，而2型AIP復(fù)發(fā)率僅9%，復(fù)發(fā)時(shí)間67%發(fā)生在停藥后，15%發(fā)生在減量期間，18%發(fā)生維持治療期間。復(fù)發(fā)部位常為膽道系統(tǒng)或胰腺。因2型復(fù)發(fā)率較低，有指南建議2型患者無(wú)需維持治療[43]。因此，誘導(dǎo)緩解后針對(duì)不同亞型的AIP選擇維持治療可以有效降低復(fù)發(fā)率，但長(zhǎng)期使用激素的不良反應(yīng)仍值得關(guān)注。

此外，78%的AIP患者合并糖尿病[7]，在接受激素治療之前或同時(shí)可能需要進(jìn)行血糖控制。胰膽管引流僅在明顯的膽管炎或重癥胰腺炎的情況下進(jìn)行[46]。

5 預(yù)后

關(guān)于復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)，有薈萃分析表明[47]，黃疸是AIP復(fù)發(fā)最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，其他因素包括[43]：治療前IgG4水平(高出4倍)、治療后IgG4持續(xù)升高、多器官受累。Tsang等發(fā)現(xiàn)[48]IgG4升高大于2倍以上時(shí)，復(fù)發(fā)率和胰腺外分泌功能不全發(fā)生率增高。相比IgG4未升高的患者，IgG4顯著升高組，年齡更大、器官受累更廣泛，補(bǔ)體水平更低[49]。通過(guò)血清IgG4水平升高程度，可以預(yù)測(cè)出具有更嚴(yán)重疾病表型的患者亞組，從而推測(cè)疾病的預(yù)后。復(fù)發(fā)后繼續(xù)使用類固醇仍能獲得緩解。Hart等人[45]對(duì)1型AIP復(fù)發(fā)后單用類固醇藥物或類固醇加免疫調(diào)節(jié)劑的治療效果進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩種方案維持無(wú)復(fù)發(fā)的時(shí)間相似。針對(duì)復(fù)發(fā)后類固醇不耐受及免疫調(diào)節(jié)劑抵抗的患者，利妥昔單抗是一個(gè)有效的選擇。

AIP與腫瘤的鑒別常常是臨床的一大難題，臨床上常有誤診發(fā)生，特別是影像學(xué)表現(xiàn)為局限性腫大和無(wú)特征性血清學(xué)標(biāo)志物的2型AIP[10]，約3%～5%的病例因疑似胰腺癌而接受切除，后病理證實(shí)為AIP[50]。有學(xué)者提出AIP可能是惡性腫瘤的副腫瘤綜合征，某些腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程可并發(fā)AIP。Shiokawa等[51]發(fā)現(xiàn)腫瘤伴AIP的患者的腫瘤間質(zhì)中有大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并且成功進(jìn)行腫瘤治療后，AIP未復(fù)發(fā)和進(jìn)展。也有學(xué)者提出AIP可能是導(dǎo)致惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素，許多AIP患者在診斷為AIP的同時(shí)或一年內(nèi)被發(fā)現(xiàn)患有惡性腫瘤，三種最常見(jiàn)的惡性腫瘤是胃癌、結(jié)直腸癌和膀胱癌[5]， 因此臨床上需密切隨訪。AIP和惡性腫瘤發(fā)病的關(guān)系仍不明確，特別是發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍需深入探究。

6 小結(jié)

AIP是一種累及全身的自身免疫性疾病，病因目前不明，1型AIP是IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病的胰腺病變，易累及其他器官，2型AIP是胰腺特異性疾病，與IgG4無(wú)關(guān)。診斷上根據(jù)影像學(xué)、組織學(xué)、血清學(xué)、其他器官受累、類固醇反應(yīng)等5個(gè)條件，與胰腺癌鑒別是重要環(huán)節(jié)，治療以激素治療為主，該病容易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期維持治療激素并發(fā)癥問(wèn)題不容忽視，生物制劑使用成為目前趨勢(shì)，該病與惡性腫瘤關(guān)系不明確，臨床上需密切隨訪。