李林妍 高慎強(qiáng) 王雅 馬紅

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2.泰安市中心醫(yī)院麻醉科，山東 泰安 271000

支氣管鏡檢查是診療呼吸系統(tǒng)疾病的重要手 段，但其操作過(guò)程引起的強(qiáng)烈刺激使患者難以耐受［1］。適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜與鎮(zhèn)痛能減輕患者的不適感，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高檢查質(zhì)量，改善整體預(yù)后［2］。丙泊酚作為傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)用于支氣管鏡檢查時(shí)，易出現(xiàn)呼吸抑制、低血壓等不良反應(yīng)［3］。瑞馬唑侖是一種新型超短效的苯二氮卓類(lèi)藥物，已成功應(yīng)用于胃腸鏡檢查及全身麻醉的誘導(dǎo)與維持［4-5］，但在纖維支氣管鏡診療中的應(yīng)用研究較少。本研究為一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在探討瑞馬唑侖單獨(dú)或聯(lián)合右美托咪定用于纖維支氣管鏡診療時(shí)的臨床效果，并與丙泊酚進(jìn)行對(duì)比，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2021年8月，在泰安市中心醫(yī)院門(mén)診支氣管鏡室行纖維支氣管鏡檢查的患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：低氧血癥（靜息狀態(tài)下SPO2＜90%）；哮喘、慢性阻塞性肺疾??；心動(dòng)過(guò)緩［心率（heart rate，HR）＜60次/分］；低血壓［平均動(dòng)脈壓（mean artery pressure，MAP）＜60 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）］；睡眠呼吸暫停綜合征；NYHA心功能分級(jí)≥3級(jí)；患有神經(jīng)、精神疾??；長(zhǎng)期濫用藥物；妊娠狀態(tài)；對(duì)試驗(yàn)相關(guān)藥物不耐受或者過(guò)敏。術(shù)前1天由1名課題組成員訪(fǎng)視患者，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定患者能否進(jìn)入試驗(yàn)。次日，被納入試驗(yàn)的患者進(jìn)入等待區(qū)后，根據(jù)SPSS生成的存儲(chǔ)在密封信封中的隨機(jī)數(shù)字表，由1位非課題組人員將患者隨機(jī)分配為C組（丙泊酚組）、R組（瑞馬唑侖組）和RD組（瑞馬唑侖+右美托咪定組），患者對(duì)分組情況不知情，內(nèi)鏡醫(yī)師及研究者知曉分組情況。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為：ChiCTR2000041435。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法

所有患者均禁食8 h，禁飲4 h。在等待區(qū)均接受2%利多卡因5 mL霧化吸入，開(kāi)放靜脈通道，面罩吸氧4 L/min。3組患者術(shù)前5 min均靜脈推注0.15μg/kg舒芬太尼注射液［6］。C組：丙泊酚2 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，以4～6 mg/（kg·h）麻醉維持；R組：甲苯磺酸瑞馬唑侖（生產(chǎn)批號(hào)：200211AK，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）以6 mg/（kg·h）的輸注速率進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，至意識(shí)消失，以0.6～2 mg/（kg·h）進(jìn)行麻醉維持；RD組：右美托咪定術(shù)前15 min以0.5μg/kg泵注10 min，然后以0.5μg/（kg·h）泵注至手術(shù)結(jié)束，瑞馬唑侖輸注方式同R組。在意識(shí)消失后置入鼻咽通氣道，連接麻醉機(jī)螺紋管吸氧4 L/min。纖維支氣管鏡到達(dá)聲門(mén)和到達(dá)隆突時(shí)給予2%利多卡因2 mL。當(dāng)患者出現(xiàn)嗆咳、體動(dòng)時(shí)，C組給予丙泊酚0.5 mg/kg靜推，其余兩組給予瑞馬唑侖0.1 mg/kg靜推，并同時(shí)調(diào)整丙泊酚和瑞馬唑侖的輸注速率。支氣管鏡操作結(jié)束時(shí)停止輸注試驗(yàn)藥物，患者轉(zhuǎn)至復(fù)蘇室。術(shù)中特殊處理：低氧血癥（SPO2＜90%），加大氧流量至10 L/min，同時(shí)降低藥物輸注速率，擠壓麻醉機(jī)呼吸囊模擬人工通氣，如持續(xù)30 s未改善，則終止操作，面罩加壓通氣直至SPO2＞96%。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：圍術(shù)期低氧血癥（SPO2＜90%）的發(fā)生率。

次要結(jié)局指標(biāo)：甲苯磺酸瑞馬唑侖用于支氣管鏡檢查時(shí)的誘導(dǎo)用量和維持用量；T0（患者入室后）、T1（纖維支氣管鏡通過(guò)聲門(mén)時(shí)）、T2（T1后3 min）、T3（T1后5 min）、T4（手術(shù)結(jié)束時(shí)）、T5（患者可喚醒時(shí)）、T6（患者離開(kāi)蘇醒室前）時(shí)的MAP、HR、SPO2以及T1、T2、T5時(shí)改良警覺(jué)/鎮(zhèn)靜（modified observer’s assessment of alert/sedation，MOAA/S）評(píng)分；需要面罩加壓通氣的次數(shù)；T1、T2時(shí)，嗆咳評(píng)分［7］，1分：沒(méi)有嗆咳，2分：輕度嗆咳，3分：中度嗆咳，4分：重度嗆咳。T1、T2時(shí)，體動(dòng)評(píng)分［8］，1分：沒(méi)有體動(dòng)，2分：輕度體動(dòng)，3分：中度體動(dòng)，4分：重度體動(dòng)。意識(shí)消失時(shí)間（從開(kāi)始使用藥物至呼之不應(yīng)），意識(shí)清醒時(shí)間（指從最后一次給藥至能喚醒時(shí)間），離開(kāi)復(fù)蘇室的時(shí)間（從意識(shí)清醒到離開(kāi)復(fù)蘇室的時(shí)間）；術(shù)中不良反應(yīng)：心動(dòng)過(guò)緩（心率降低大于基礎(chǔ)值20%）、心動(dòng)過(guò)速（心率增加大于基礎(chǔ)值20%）、低血壓（血壓降低大于基礎(chǔ)值20%）、高血壓（血壓升高大于基礎(chǔ)值20%）（血壓、心率基礎(chǔ)值均為患者入室后的第一次測(cè)量值）、惡心嘔吐的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，3組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)、校正卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

3組患者性別比、年齡、BMI、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、ASA分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般情況比較［n，±s］

表1 3組患者一般情況比較［n，±s］

注：C組：采用丙泊酚麻醉；R組：采用甲苯磺酸瑞馬唑侖麻醉；RD組：采用甲苯磺酸瑞馬唑侖復(fù)合右美托咪定麻醉；BMI為體質(zhì)量指數(shù)

組別C組（n=30）R組（n=30）RD組（n=30）χ2/F P性別（男/女）22/8 17/13 25/5 5.300 0.071年齡（歲）58.9±10.8 59.9±7.3 56.6±8.5 1.061 0.351 BMI（kg/m2）23.7±3.9 23.5±2.8 22.4±3.5 1.162 0.318手術(shù)時(shí)間（min）15.9±6.9 14.2±4.4 14.6±3.2 0.974 0.382 ASA（Ⅰ/Ⅱ）2/28 1/29 1/29 0.690 1.000

2.2 3組患者低氧血癥、模擬人工通氣、面罩加壓通氣發(fā)生情況的比較

與C組相比，R組（OR=0.229，95%CI：0.069～0.758，P=0.012）以及RD組（OR=0.176，95%CI：0.049～0.628，P=0.005）低氧血癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

與C組相比，R組（OR=0.211，95%CI：0.070～0.631，P=0.004）以及RD組（OR=0.073，95%CI：0.021～0.255，P＜0.001）低血壓發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與C組相比，RD組心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.080，95%CI：0.009～0.685，P=0.006）。見(jiàn)表2。

表2 3組患者低氧血癥、模擬人工通氣、面罩加壓通氣、不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較［n（%）］

2.4 3組患者瑞馬唑侖用量及意識(shí)消失、意識(shí)清醒、離開(kāi)復(fù)蘇室時(shí)間的比較

R組與RD組瑞馬唑侖誘導(dǎo)用量及維持用量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（差值0.02，95%CI：0.01～0.03；差值0.38，95%CI：0.17～0.0.59）。與C組相比，R組與RD組患者意識(shí)消失、意識(shí)清醒時(shí)間均延長(zhǎng)（P＜0.05），RD組離開(kāi)復(fù)蘇室時(shí)間延長(zhǎng)（P＜0.05），R組離開(kāi)復(fù)蘇室時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與R組相比，RD組患者意識(shí)消失時(shí)間縮短、意識(shí)清醒時(shí)間延長(zhǎng)，離開(kāi)復(fù)蘇室時(shí)間延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3組患者瑞馬唑侖用量及意識(shí)消失、意識(shí)清醒、離開(kāi)復(fù)蘇室時(shí)間比較（±s）

表3 3組患者瑞馬唑侖用量及意識(shí)消失、意識(shí)清醒、離開(kāi)復(fù)蘇室時(shí)間比較（±s）

注：C組：采用丙泊酚麻醉；R組：采用甲苯磺酸瑞馬唑侖麻醉；RD組：采用甲苯磺酸瑞馬唑侖復(fù)合右美托咪定麻醉；與C組相比，#P＜0.05；與R組相比，*P＜0.05

組別C組（n=30）R組（n=30）RD組（n=30）F/t P瑞馬唑侖誘導(dǎo)用量（mg/kg）0.19±0.02 0.17±0.02*3.322 0.002瑞馬唑侖維持用量［mg/（kg·h）］2.42±0.47 2.05±0.32*3.631 0.001意識(shí)消失時(shí)間（s）64.3±17.1 112.2±12.8#101.6±16.2*#79.189＜0.001意識(shí)清醒時(shí)間（min）10.5±3.5 13.1±3.1#15.7±4.9*#13.176＜0.001離開(kāi)復(fù)蘇室時(shí)間（min）19.2±4.7 22.0±4.0 23.4±5.6#5.940 0.004

2.5 3組患者嗆咳評(píng)分、體動(dòng)評(píng)分、MOAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較

3組患者T1、T2時(shí)的嗆咳、體動(dòng)評(píng)分及T1、T2、T5時(shí)的MOAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 3組患者嗆咳評(píng)分、體動(dòng)評(píng)分、MOAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較（分，±s）

表4 3組患者嗆咳評(píng)分、體動(dòng)評(píng)分、MOAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較（分，±s）

注：C組：采用丙泊酚麻醉；R組：采用甲苯磺酸瑞馬唑侖麻醉；RD組：采用甲苯磺酸瑞馬唑侖復(fù)合右美托咪定麻醉

組別C組R組RD組F P嗆咳評(píng)分T1 1.97±0.56 2.03±0.61 1.97±0.57 0.134 0.875 T2 1.37±0.56 1.33±0.55 1.23±0.43 0.546 0.581體動(dòng)評(píng)分T1 1.83±0.59 1.87±0.68 1.73±0.64 0.354 0.703 T2 1.23±0.43 1.07±0.25 1.06±0.24 2.656 0.076 MOAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分T1 0.83±0.59 0.86±0.68 0.73±0.64 0.354 0.703 T2 0.13±0.35 0.10±0.31 0.10±0.25 0.361 0.698 T5 3.83±0.38 3.63±0.49 3.67±0.48 1.684 0.192

2.6 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、SPO2比較

與C組相比，R組與RD組在T1、T3、T4時(shí)間點(diǎn)MAP升高；與C組相比，RD組HR在T2、T3時(shí)間點(diǎn)降低；與R組相比，RD組HR在T1、T3、T4、T5時(shí)間點(diǎn)降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)，R組、RD組SPO2高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、SPO2比較

3 討論

2011年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)介入/胸部診斷專(zhuān)家共識(shí)提出，在沒(méi)有禁忌證的情況下，所有進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查的醫(yī)生要考慮使用局部麻醉、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物［9］。研究證實(shí)，丙泊酚用于纖維支氣管鏡檢查，能夠提高患者的耐受力和舒適度，減少恐懼、焦慮，改善整體臨床預(yù)后［2］。在本試驗(yàn)中觀(guān)察到，瑞馬唑侖或者其復(fù)合右美托咪定用于纖維支氣管鏡檢查時(shí)，在纖維支氣管鏡通過(guò)聲門(mén)、通過(guò)聲門(mén)后3 min及意識(shí)清醒時(shí)的MOAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分、嗆咳評(píng)分、體動(dòng)評(píng)分與丙泊酚組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明瑞馬唑侖與丙泊酚一樣能夠有效的用于纖維支氣管鏡檢查。

在進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查時(shí)，低氧血癥威脅患者安全。其后續(xù)的治療措施會(huì)中斷操作，進(jìn)而影響檢查的順利進(jìn)行。研究證實(shí)，丙泊酚用于纖維支氣管鏡檢查時(shí)低氧血癥的發(fā)生率為30%～50%［10］。在試驗(yàn)中觀(guān)察到，瑞馬唑侖單獨(dú)或復(fù)合右美托咪定用于纖維支氣管鏡檢查的麻醉時(shí)，低氧血癥的發(fā)生率、需要模擬人工通氣和面罩加壓通氣的次數(shù)都低于丙泊酚組，表明瑞馬唑侖對(duì)呼吸系統(tǒng)的抑制較丙泊酚輕微。

丙泊酚對(duì)循環(huán)系統(tǒng)影響較大，用于纖維支氣管鏡檢查時(shí)低血壓發(fā)生率較高［11］，這限制了其應(yīng)用。研究顯示，瑞馬唑侖用于無(wú)痛內(nèi)鏡診療及麻醉誘導(dǎo)與維持時(shí)，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響較丙泊酚輕微［5，12］。在本試驗(yàn)中觀(guān)察到，丙泊酚組MAP在纖維支氣管鏡通過(guò)聲門(mén)時(shí)、通過(guò)聲門(mén)后5 min以及手術(shù)結(jié)束時(shí)均低于R組、RD組，低血壓的發(fā)生率也高于另外兩組。C組與R組在心動(dòng)過(guò)緩、高血壓、心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

右美托咪定具有催眠和鎮(zhèn)痛雙重作用，并且呼吸抑制輕微，小劑量右美托咪定聯(lián)合丙泊酚和芬太尼用于纖維支氣管鏡檢查時(shí)的監(jiān)護(hù)麻醉，可以提供更穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜，減少操作時(shí)的中斷次數(shù)［13］。本試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能夠顯著減少瑞馬唑侖的誘導(dǎo)用量和維持用量，雖然R組和RD組意識(shí)消失及意識(shí)清醒時(shí)間均高于C組，但是右美托咪定明顯縮短了瑞馬唑侖起效時(shí)間。以上數(shù)據(jù)表明，右美托咪定與瑞馬唑侖具有良好的協(xié)同作用。

本研究與其他相關(guān)研究存在不同，本研究主要觀(guān)察指標(biāo)為術(shù)中低氧血癥發(fā)生率，R組低氧血癥發(fā)生率為16.7%，RD組低氧血癥發(fā)生率為13.3%，而Jia等［14］將瑞馬唑侖用于纖維支氣管鏡檢查時(shí)，50例患者中僅1例出現(xiàn)了SPO2的下降，在經(jīng)過(guò)托下頜處理后迅速恢復(fù)，考慮原因可能有以下幾個(gè)方面：（1）為減少術(shù)中體動(dòng)與嗆咳，本研究中所有患者均在術(shù)前5 min靜脈推注0.15μg/kg舒芬太尼，高于Jia等［14］研究中0.1μg/kg的舒芬太尼用量，可能對(duì)低氧血癥的發(fā)生率有一定影響；（2）不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)鏡醫(yī)師操作熟練程度不同，對(duì)具體鎮(zhèn)靜深度要求亦有所不同，為保證順利完成纖維支氣管鏡檢查，本研究R組中瑞馬唑侖的維持用量［（2.42±0.47）mg/（kg·h）］與RD組中瑞馬唑侖的維持用量［（2.05±0.32）mg/（kg·h）］，高于Jia等［14］的研究中瑞馬唑侖的維持劑量［1 mg/（kg·h）］，也高于Doi和Hirata［4］等用于全身麻醉患者的維持劑量［1～2 mg/（kg·h）］，因此不排除較高的瑞馬唑侖維持劑量對(duì)低氧血癥的影響。

綜上所述，瑞馬唑侖用于纖維支氣管鏡檢查安全、有效，對(duì)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)影響較丙泊酚輕微，不良反應(yīng)發(fā)生率低，意識(shí)消失及意識(shí)清醒時(shí)間略長(zhǎng)于丙泊酚。右美托咪定與瑞馬唑侖具有良好的協(xié)同作用，能夠減少其誘導(dǎo)用量和維持用量，縮短意識(shí)消失時(shí)間。值得注意的是，右美托咪定會(huì)延長(zhǎng)患者清醒時(shí)間及離開(kāi)復(fù)蘇室時(shí)間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突