王春曉 王峰 李明偉 王守恩 劉寶軍

山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 1.藥劑科；2.腫瘤科，山東 泰安 271000

尿系感染（urinary tract infection，UTI）是指致病菌在泌尿系統(tǒng)中生長、侵犯黏膜或組織而產(chǎn)生的炎癥，屬于臨床常見的感染性疾病，也是院內(nèi)感染的主要類型之一，約占院內(nèi)感染的30%～40%［1］。近年來，由于在UTI治療中抗菌藥物的廣泛應用，使UTI的病原菌發(fā)生了明顯的變化，對抗菌藥物的耐藥性日趨嚴重，從而增加了治療的難度，主要表現(xiàn)為經(jīng)驗性治療時抗菌藥物選擇合理率降低、治療時多重耐藥菌感染時可選抗菌藥物少等［2-4］。為了解UTI病原菌變化趨勢以及抗菌藥物使用對細菌耐藥性的影響，為抗菌藥物的合理應用提供參考，本研究對山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院2016年1月—2020年12月的中段尿樣本中分離出的病原菌進行統(tǒng)計，分析UTI最常見病原菌及其耐藥性變遷與使用抗菌藥物頻度的相關性。

1 材料和方法

1.1 樣本來源

收集山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院2016年1月—2020年12月的住院患者中段尿，篩除同一病人同時間段、相同致病菌，共檢出病原菌2 016株。

1.2 樣本鑒定及藥敏試驗方法

使用全自動微生物鑒定/藥敏分析儀（美國BD公司Phoenix 100），參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》，對尿樣分離、培養(yǎng)和鑒定；藥敏試驗采用稀釋法（MIC法），結果判讀參照美國臨床和實驗室標準協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）推薦的析點標準［5］。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922（溫州市康泰生物科技有限公司）。

1.3 抗菌藥物應用數(shù)據(jù)來源

從醫(yī)院合理使用抗菌藥物監(jiān)測網(wǎng)采集2016年1月—2020年12月使用抗菌藥物的數(shù)據(jù)，篩除使用抗結核、抗寄生蟲、抗病毒或外用抗菌藥物的數(shù)據(jù)。

1.4 抗菌藥物應用數(shù)據(jù)分析

抗菌藥物按照不同的化學結構，依據(jù)《新編藥物學》分類，統(tǒng)計各年度使用各類抗菌藥物的情況，同時對各類抗菌藥物年度應用頻度（defined daily dose system，DDDs）進行比較排序?？咕幬锵薅ㄈ談┝浚╠efined daily dose，DDD）按照WHO藥物統(tǒng)計方法學合作中心2019年推薦的劑量確定，DDDs=藥品總用量/DDD值，抗菌藥物使用頻度=抗菌藥物消耗量（累計DDD數(shù)）×100/同期治療病患人天數(shù)。藥物使用頻度和DDDs越大，說明藥品的用量越大，臨床使用這類藥品的傾向性就越強。

1.5 細菌耐藥性變遷與抗菌藥物DDDs相關性分析

對尿液樣本中檢出量最多的常用抗菌藥物DDDs及細菌耐藥率進行統(tǒng)計，使用SPSS 23.0統(tǒng)計分析軟件進行Pearson相關性分析，計算各變量之間Pearson相關系數(shù)。結果判定：r＞0為正相關，r＜0為負相關。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 中段尿檢出菌結果

中段尿樣本共檢出2 016株病原菌，主要菌種為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、屎腸球菌和糞腸球菌等，其中大腸埃希菌數(shù)量最多，共計1 300株，構成比為64.48%，并連續(xù)5年居中段尿檢出菌第一位。見表1。

表1 中段尿樣本檢出菌株數(shù)及構成比

2.2 大腸埃希菌的耐藥率

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌對青霉素類藥物，如哌拉西林、氨芐西林耐藥率最高，均＞73.0%；對喹諾酮類抗菌藥物耐藥率較高，均＞58.9%；對頭孢菌素類藥物耐藥率由高到低依次是頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢吡肟和頭孢他啶，因此該類藥物中頭孢他啶最敏感（耐藥率＜27.3%）。對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合抗菌藥物如哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸鉀、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率均＜10.1%，但對氨芐西林/舒巴坦類藥物的耐藥率較高；對阿米卡星的耐藥率低，均＜6.7%，但對慶大霉素的耐藥率高，均＞41.1%；對碳青霉烯類藥物耐藥率均＜1.1%；對替加環(huán)素的耐藥率為0。詳見表2。

表2 2016—2020年大腸埃希菌耐藥率（%）

2.3 各年度常用抗菌藥物DDDs及排序

2016年1 月—2020年12月 常 用 抗 菌 藥 物DDDs及排序見表3。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，常用的抗菌藥物DDDs增長分別為-1.0%、7.6%、-8.1%、17.0%。其中頭孢呋辛、頭孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、頭孢唑肟DDDs連續(xù)5年居前4位。頭孢唑肟和美羅培南DDDs逐年升高，2020年增長最顯著；頭孢唑林、環(huán)丙沙星DDDs呈先升高后降低趨勢；亞胺培南和頭孢他啶DDDs先降低后升高，阿莫西林/克拉維酸鉀的DDDs呈現(xiàn)逐年下降的趨勢。

表3 2016—2020年常用抗菌藥物的使用頻度

2.4 大腸埃希菌耐藥率與抗菌藥物DDDs相關性分析

結果顯示，大腸埃希菌對頭孢吡肟、頭孢他啶的耐藥率與美羅培南DDDs變化呈負相關（r=-0.986、-0.985，P＜0.05），與阿莫西林/克拉維酸鉀DDDs變化呈正相關（r=0.963、0.976，P＜0.05）；對亞胺培南和美羅培南耐藥率與頭孢哌酮鈉/舒巴坦DDDs變化呈負相關（r=-0.951、-0.951，P＜0.05）。

3 討論

本研究中大腸埃希菌感染的占比高達64.48%，是引起UTI最主要的病原微生物，與龍姍姍 等［6］的 研 究 結 果 基 本 一 致，較CHINET中 國2018年細菌耐藥監(jiān)測尿道樣品分離出的大腸埃希菌比例（43.6%）高［7］，與另一文獻報道一致［8］，較國外文獻報道的比例（84%）低［9］。大腸埃希菌對生長繁殖條件要求較低，其固有的菌毛對尿路黏膜具有特殊的粘附作用，使其易在尿路中定植，同時產(chǎn)生抑制尿路蠕動和擴張的物質(zhì)，使尿液無法沖刷細菌，從而易導致UTI［10］。

本研究顯示，大腸埃希菌對氟喹諾酮類、青霉素類和頭孢菌素類藥物有較高的耐藥率，與CHINET中國2018年的細菌耐藥率監(jiān)測結果接近。有研究表明，大腸埃希菌對青霉素和頭孢菌素的主要耐藥機制為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase,ESBLs)，其中以CTX-M基因型最為常見，這種情況在我國更為普遍［11-12］。已發(fā)現(xiàn)的CTXM型ESBLs有130多種，至少可以分為5個亞群［13］。另外Daoud等［14］以及張珍丹等［15］指出，產(chǎn)ESBLs菌株感染與UTI的復發(fā)相關。研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類抗菌藥物的耐藥機制中，aac（6’）-Ib-cr和qnr基因是由質(zhì)粒介導的［16］，與blaCTX-M型基因的耐藥機制相同，兩者可經(jīng)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導、整合等方式產(chǎn)生對喹諾酮類藥物的耐藥性。碳青霉烯類藥物因難以被超廣譜β-內(nèi)酰胺酶水解，對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌有非常好的活性。但隨著美羅培南、亞胺培南等藥物廣泛應用，臨床也出現(xiàn)了對該類抗菌藥物耐藥菌株的報道［17-18］?？梢娫谂R床治療UTI的過程中不應盲目經(jīng)驗性選用頭孢菌素和喹諾酮類藥物，推薦選用加酶抑制劑類和碳青霉烯類藥物，但應加強對上述藥物的管理，避免濫用增加耐藥性。

相關性分析顯示，大腸埃希菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率與頭孢哌酮鈉/舒巴坦DDDs變化呈負相關，對頭孢吡肟、頭孢他啶耐藥率與美羅培南的DDDs變化呈負相關，分析原因可能與近年來美羅培南使用增加，相對減少了對頭孢類抗菌藥物的使用比重，因而對頭孢吡肟、頭孢他啶的耐藥率下降，同時由于頭孢哌酮鈉/舒巴坦的大量使用，一定程度上延緩了對美羅培南和亞胺培南耐藥率的發(fā)生；對頭孢吡肟、頭孢他啶耐藥率與阿莫西林/克拉維酸鉀DDDs變化呈正相關，可能與頭孢類抗菌藥物與阿莫西林存在一定的交叉耐藥性有關。

綜上所述，大腸埃希菌是導致UTI的主要致病菌，其耐藥性與抗菌藥物應用強度存在一定的相關性，但藥物使用情況對細菌耐藥率的影響具有復雜性，而不是單純的對應關系，其更多相關性尚需進一步研究，治療時需要全面分析藥敏結果、病原菌的耐藥性變化和治療藥物的特點等多重影響，合理選擇抗菌藥物，從而延緩或減少病原菌耐藥性的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突