劉軍良 李 崗

惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康和社會發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題，也是難以提高預(yù)期壽命的重要因素，各類惡性腫瘤的診治是目前亟待解決的問題[1]?；蚪M學(xué)的檢測越來越多地用于指導(dǎo)癌癥患者選擇最合適的靶向治療，在治療方面提供了臨床益處[2]。含有GTP酶異亮氨酸-谷氨酰胺序列激活蛋白3(IQ motif containing GT-Pase activating protein 3，IQGAP3)于2007年被分離，屬于IQGAP家族，是一種支架蛋白，它與影響細(xì)胞骨架動力學(xué)和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的各種結(jié)構(gòu)蛋白相互作用[3]，進(jìn)而影響惡性腫瘤的增殖與遷移。本文對IQGAP3基因在惡性腫瘤中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IQGAP家族概述

IQGAPs是進(jìn)化上保守的蛋白[3]，其蛋白家族有3種相關(guān)的亞型，即IQGAP1、IQGAP2和IQGAP3。IQGAP1具有良好的致癌潛能，IQGAP2具有潛在的抑瘤作用。IQGAP3是這個家族的最新成員，它在癌癥發(fā)展中的作用還有待確定。所有這些成員在5個保守的結(jié)構(gòu)域上都有很高的同一性，即鈣蛋白同源結(jié)構(gòu)域(CHD)、多脯氨酸蛋白-蛋白結(jié)構(gòu)域(WW)、含4個IQ基序的IQ結(jié)構(gòu)域(IQ)、RasGAP相關(guān)結(jié)構(gòu)域(GRD)和羧基末端結(jié)構(gòu)域(RasGAP C)[4]。多種蛋白質(zhì)與這些結(jié)構(gòu)域相互作用，調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞過程，包括細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、囊泡運(yùn)輸、胞質(zhì)分裂、細(xì)胞內(nèi)信號傳遞和細(xì)胞骨架動力學(xué)[5]。IQGAP3基因位于1號染色體上的1q21.3位點(diǎn)，是一種跨膜蛋白，已有報道其促進(jìn)多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，被認(rèn)為是潛在的治療靶點(diǎn)[4]。

2 IQGAP3與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，因其高度異質(zhì)性以及尚無有效的治療策略和方法，乳腺癌患者總體生存期很差，嚴(yán)重危害女性的身心健康甚至危及生命。多項研究發(fā)現(xiàn)IQGAP3在乳腺癌組織和細(xì)胞株中高表達(dá)，是乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。HU等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織中IQGAP3蛋白和mRNA的表達(dá)水平均顯著高于非腫瘤組織，且乳腺癌細(xì)胞中IQGAP3的沉默顯著抑制了細(xì)胞的遷移和侵襲，研究同時發(fā)現(xiàn)抑制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移與p53、Cdc42、p-ERK1/2、KIF2C、和Twist等蛋白有關(guān)。此外，HUA等[6]研究發(fā)現(xiàn)，IQGAP3的高表達(dá)與乳腺癌臨床分期、局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，同時IQGAP3的表達(dá)與放射抵抗相關(guān)，表明IQGAP3表達(dá)不僅是影響乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，也是放射治療結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測因子，因此，IQGAP3可用于區(qū)分可能從放療中獲益的患者人群。研究顯示，乳腺癌患者的總體生存期和進(jìn)展后存活期降低、頻繁的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移事件與IQGAP3的高轉(zhuǎn)錄水平顯著相關(guān)[7]。HU等[8]研究還發(fā)現(xiàn)，山奈酚顯著誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖抑制和凋亡，同時IQGAP3表達(dá)降低，而上調(diào)IQGAP3可通過激活ERK1/2信號通路，抑制山奈酚誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞凋亡。因此IQGAP3可能成為乳腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。

卵巢癌是世界上死亡率最高的婦科癌癥之一。DONGOL等[9]研究表明，IQGAP3可能通過誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲；IQGAP3沉默可顯著降低卵巢癌細(xì)胞系的增殖、遷移和侵襲能力，與植入對照細(xì)胞的裸鼠相比，IQGAP3沉默的細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的成瘤和轉(zhuǎn)移能力明顯降低。同樣，在王永等[10]關(guān)于宮頸癌中IQGAP3的表達(dá)水平試驗得到了相似的結(jié)論，IQGAP3在宮頸癌組織中高表達(dá)，敲降IQGAP3在宮頸癌細(xì)胞的表達(dá)后,宮頸癌細(xì)胞的增殖受到抑制,凋亡增加,細(xì)胞遷移減少,E-cadherin表達(dá)增加,N-cadherin表達(dá)下調(diào)。上述研究表明，IQGAP3高表達(dá)于女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，并通過ERK1/2、EMT等多種方式影響其增殖、遷移能力。

2.2 消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.2.1肝癌 肝癌是導(dǎo)致全世界癌癥相關(guān)死亡的第三大常見疾病，惡性程度極高，浸潤和轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，遠(yuǎn)期療效取決于能否早期診斷及早期治療，我國是肝癌高發(fā)國家之一。SHI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IQGAP3在肝癌細(xì)胞和組織中的表達(dá)明顯上調(diào)，且與侵襲性臨床病理特征相關(guān)，是影響總生存率的獨(dú)立不良預(yù)后因素。且IQGAP3通過激活轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞由上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移。此外，LIN等[12]在肝癌患者的病理組織中，發(fā)現(xiàn)E2F1與IQGAP3呈正相關(guān)，且均高表達(dá)。高水平的E2F1或IQGAP3預(yù)示肝癌患者的生存率較低。進(jìn)一步的研究確定E2F1反式激活肝癌細(xì)胞中的IQGAP3。E2F1是細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子E2F家族最先被發(fā)現(xiàn)的成員，參與細(xì)胞周期進(jìn)程、DNA損傷反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[13]。研究發(fā)現(xiàn)E2F1在多種腫瘤進(jìn)展中具有重要調(diào)控作用[14-15]。IQGAP3被報道為Ras/RAC/Cdc42結(jié)合的增殖因子，高度富集于肝細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞接觸處，可能反映了IQGAP3/RAS/ERK信號級聯(lián)通路[16]。然而，MORGAN等[17]研究表明IQGAP蛋白不是H-、K-或N-RAS的功能相互作用因子，挑戰(zhàn)了靶向RAS與IQGAP相互作用以開發(fā)治療藥物的基本原理。

在肝癌患者的血漿中，QIAN等[18]發(fā)現(xiàn)，CCT3和IQGAP3表達(dá)水平均顯著高于肝硬化患者和健康對照組，且與肝癌的病因、腫瘤大小、TNM分期和Child-Pugh分級密切相關(guān)；AFP+CCT3+IQGAP3聯(lián)合檢測的判別能力明顯優(yōu)于單獨(dú)檢測甲胎蛋白，表明CCT3和IQGAP3是兩種新的肝癌診斷因子，尤其對于AFP陰性和小肝癌患者?；熕幬锬退幨墙档桶┌Y患者生存率的主要原因之一，有研究表明，IQGAP3可能通過激活Wnt/β-catenin通路提高肝癌細(xì)胞腫瘤干性相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞對順鉑耐藥，同時，抑制IQGAP3表達(dá)可能有利于降低肝癌細(xì)胞對順鉑的耐藥[19]。因此，IQGAP3在肝癌組織和血漿中高表達(dá)，可能成為新的診斷因子和治療靶點(diǎn)。

2.2.2胃癌 胃癌是一種高發(fā)惡性腫瘤，腫瘤相關(guān)死亡位于第3位。腫瘤基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫顯示IQGAP3 mRNA在胃腸腺癌、彌漫性胃腺癌和胃混合腺癌中表達(dá)增加，且IQGAP3的表達(dá)與胃癌患者的生存期顯著相關(guān)[7]。IQGAP3是胃上皮組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和修復(fù)的主要調(diào)節(jié)因子，IQGAP3在胃癌中表達(dá)上調(diào)，提示IQGAP3在癌細(xì)胞增殖中起重要作用[20]。OUE等[21]發(fā)現(xiàn)在非腫瘤性胃黏膜中，IQGAP3在小凹上皮中表達(dá)較弱，而在胃癌組織中表達(dá)較強(qiáng)，染色范圍較廣，IQGAP3陽性的胃癌病例在Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期患者中的檢出率明顯高于Ⅰ期患者；同時，IQGAP3的表達(dá)是胃癌患者獨(dú)立的預(yù)后分類指標(biāo)。此外，JINAWATH等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IQGAP3在胃癌進(jìn)展的早期就開始顯著上調(diào)，在內(nèi)源性IQGAP3不表達(dá)的293 T和NIH3T3細(xì)胞中過表達(dá)IQGAP3可導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)改變，促進(jìn)遷移，還導(dǎo)致293 T細(xì)胞的細(xì)胞間粘附減少；這可能是由于其與e-鈣粘附素或β-連環(huán)素蛋白的相互作用所致，且IQGAP3還聚集在遷移細(xì)胞的前沿和分裂細(xì)胞的分裂溝中。綜上可知IQGAP3在人胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲中發(fā)揮重要作用，為胃癌的診斷和治療開辟了新的途徑。

2.2.3胰腺癌、膽管癌 多項研究顯示，IQGAP3 在胰腺癌和膽管癌組織中高表達(dá)，且與其臨床病理特征密切相關(guān)。XU等[4]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織中IQGAP3 mRNA表達(dá)水平明顯高于非癌組織，其表達(dá)與腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者總生存期密切相關(guān)；在高表達(dá)IQGAP3的胰腺癌細(xì)胞系中敲除IQGAP3可顯著抑制細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；基因集富集分析(GSEA)表明，胰腺癌細(xì)胞的凋亡和轉(zhuǎn)移與Cdc42通路、IQGAP3的表達(dá)密切相關(guān)。據(jù)報道，IQGAP3是Cdc42的效應(yīng)器，其可能通過調(diào)控Cdc42發(fā)揮作用[3]。邵子誠等[23]發(fā)現(xiàn)IQGAP3在膽管癌中高表達(dá)，且可能通過上調(diào)WNK1促進(jìn)膽管癌細(xì)胞增殖；體外實(shí)驗表明IQGAP3能夠促進(jìn)膽管癌細(xì)胞增殖；他們還發(fā)現(xiàn)IQGAP3的表達(dá)和膽管癌患者腫瘤大小、病理分級以及AJCC TNM分期相關(guān)，且高表達(dá)IQGAP3的膽管癌患者生存時間短于低表達(dá)患者。

2.2.4結(jié)腸癌 通過檢索多個公共數(shù)據(jù)庫，LIU等[24]發(fā)現(xiàn) IQGAP3在大腸癌組織中表達(dá)升高，并且與腫瘤進(jìn)展、侵襲和預(yù)后不良有關(guān)；并通過調(diào)節(jié)PIK3C2B的激活促進(jìn)結(jié)腸癌的生長和轉(zhuǎn)移。WU 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，IQGAP3基因在結(jié)直腸癌組織水平和細(xì)胞水平表達(dá)上調(diào)，與TCGA數(shù)據(jù)庫的相關(guān)研究結(jié)論一致；IQGAP3的高表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移分期高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、總生存期短有關(guān)。此外，IQGAP3基因在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中被敲除后，其增殖和遷移能力明顯降低。CAO等[26]揭示了大腸癌患者血清中IQGAP3水平明顯高于健康對照組。研究顯示，分化程度、TNM分期以及血清和組織中IQGAP3、B7-H4和COX-2水平是影響大腸癌預(yù)后的重要因素。同時，IQGAP3對大腸癌的診斷效果優(yōu)于B7-H4和COX-2。通過以上IQGAP3在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的高表達(dá)研究，表明其可作為潛在的診斷標(biāo)志物及預(yù)后因子。

2.3 膀胱癌

KIM等[27]發(fā)現(xiàn)IQGAP3可以區(qū)分膀胱癌(BC)患者和有血尿的非腫瘤患者；同時，BC患者IQGAP3無細(xì)胞尿游離核酸水平明顯高于正常對照組的血尿患者。XU等[28]通過檢測BC患者無細(xì)胞尿液DNA中IQGAP3/BMP4和IQGAP3/FAM107A比值，結(jié)果顯示，高水平的IQGAP3/BMP4與較差的無復(fù)發(fā)生存期和無進(jìn)展生存期相關(guān)。表明無細(xì)胞尿液DNA中IQGAP3/BMP4比值可能是預(yù)測非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的新生標(biāo)志物。進(jìn)一步研究表明，BC患者無細(xì)胞尿液DNA中IQGAP3/BMP4和IQGAP3/FAM107A比值均顯著高于血尿患者[29]。

杜國偉等[30]通過分析基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫 (GEO)發(fā)現(xiàn)IQGAP3在BC組織中高表達(dá)，且與其病理特征密切相關(guān)；并且IQGAP3高表達(dá)患者的腫瘤特異性生存期及總生存期顯著低于低表達(dá)患者。GSEA結(jié)果表明, IQGAP3可能通過調(diào)節(jié)精子發(fā)生、G2/m檢查點(diǎn)、E2F信號通路、有絲分裂紡錘體等對膀胱癌進(jìn)展產(chǎn)生影響。綜上可知，IQGAP3在BC組織中高表達(dá),與膀胱癌的病理特征密切相關(guān)，是潛在的診斷預(yù)測因子。

2.4 肺癌

YANG等[31]的研究中，證明肺癌組織中IQGAP3在mRNA和蛋白表達(dá)水平上都顯著增加，IQGAP3過表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、遷移和侵襲，而IQGAP3基因的敲除則表現(xiàn)出相反的作用。同時，在肺癌細(xì)胞系中抑制IQGAP3可使其致瘤性降低。重要的是，IQGAP3可能通過調(diào)節(jié)EGFR-ERK信號參與肺癌的發(fā)生。ZENG等[32]研究發(fā)現(xiàn)，IQGAP3在肺癌患者中過度產(chǎn)生，并與不良臨床結(jié)果和預(yù)后相關(guān)。體外和體內(nèi)實(shí)驗顯示，IQGAP3的缺失削弱了肺癌的致癌作用，并克服了放射抗性。宋勇等[33]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移病灶的IQGAP3 表達(dá)水平較高,是預(yù)后較差的因素，基因調(diào)控的細(xì)胞骨架重塑過程突變較多,尤其在IQGAP3 高表達(dá)的轉(zhuǎn)移病灶。此外，在肺癌TCGA數(shù)據(jù)集中，所有肺癌亞型中都觀察到IQGAP3的表達(dá)水平顯著升高，且與患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)[7]。因此，IQGAP3的表達(dá)水平在肺癌中顯著升高，是肺癌潛在的治療靶點(diǎn)。

3 結(jié)語

IQGAP3除在乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌等組織中高表達(dá)，還在前列腺癌、腎癌[34]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，同時IQGAP3高表達(dá)的患者存活率較低。IQGAP3在惡性腫瘤組織中的表達(dá)上調(diào)與腫瘤增殖、遷移和臨床特征密切相關(guān)，特別是參與Cdc42、ERK1/2、EMT、E2F1、PIK3C2B和EGFR-ERK等重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，可能是腫瘤分子調(diào)控的關(guān)鍵因子。本研究需進(jìn)一步探討IQGAP3與惡性腫瘤之間的關(guān)系及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為腫瘤的診斷、治療以及預(yù)后評估提供新的方法。