孟 昊 費麗萍

近年來，隨著人們生活水平的提高，心血管疾病的發(fā)病率和致殘率在逐年上升。根據(jù)一份來自世界衛(wèi)生組織的報告，2016年全球范圍內(nèi)約有1 790萬人死于心臟病和腦卒中，占全球死亡人數(shù)的31%，到2030年預(yù)計將有約2 360萬人死于心血管疾病[1]。美國的一項前瞻性研究通過分析父母與子女心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)結(jié)果表明：相較于父母中無心血管事件的對照人員而言，父母中至少有1個患有心血管事件的實驗人員其后代發(fā)生該事件的可能性明顯增加。該結(jié)果表明遺傳因素在心血管事件中所起的作用[2-3]。在過去的10多年中，許多全基因組關(guān)聯(lián)研究和候選基因研究確定了一系列與冠狀動脈疾病[4]、血壓水平[5]、肥胖[6]、血脂水平[7]相關(guān)的候選基因。本文綜述了有關(guān)亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate Reductase，MTHFR)基因多態(tài)性與常見心血管疾病之間風(fēng)險關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)。

1 MTHFR的生物學(xué)特點和基因多態(tài)性

5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶是一種黃素蛋白，是葉酸還原代謝過程中的限速酶。同時，它還參與同型半胱氨酸(Homocysteinemia，Hcy)再甲基化以及DNA和RNA的生物合成過程[8]。其基因位于1號染色體短臂末端(1p36.3)，DNA序列約為2.2千堿基(kb)，包括11個外顯子[9]。近年來，研究最廣泛的多態(tài)性是C677T和A1298C。C677T多態(tài)性位于第4個外顯子，C突變?yōu)門使第222位密碼子表達(dá)的氨基酸由丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸，該區(qū)域是腺嘌呤二核苷酸的堿基結(jié)合位點。A1298C多態(tài)性位于第7個外顯子上，A突變?yōu)镃使第1298位密碼子表達(dá)的氨基酸由谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼?。A1298C多態(tài)性位于該酶的S-腺苷蛋氨酸調(diào)節(jié)域，并最終引起酶的構(gòu)象變化，進(jìn)而改變酶的活性。有研究認(rèn)為這種改變與心血管疾病、妊娠高血壓疾病、糖尿病、出生缺陷、缺血、靜脈血栓形成、張力過低、白血病、偏頭痛、精神分裂癥、抑郁癥、先兆子癇、阿爾茨海默病、先天性心臟缺陷、唐氏綜合征和腭裂、阿爾茨海默病和胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險增加有關(guān)[10]。

2 MTHFR基因多態(tài)性與心血管疾病

1988年，KANG等[11]在實驗中檢測到一種MTHFR突變體，它與酶活性降低和同型半胱氨酸濃度升高有關(guān)；3年后，通過設(shè)立對照組進(jìn)一步證明這種不耐熱形式的酶在心血管疾病患者中更常見[12]；從那時起，MTHFR基因多態(tài)性被認(rèn)為可能是心血管疾病的一個潛在的遺傳危險因素。許多研究人員對MTHFR多態(tài)性、血漿同型半胱氨酸濃度與心臟病之間的關(guān)系進(jìn)行了廣泛的研究。

2.1 MTHFR C677T和A1298C與冠心病

冠心病在大多數(shù)情況下是由動脈粥樣硬化和(或)血栓形成造成的冠狀動脈阻塞引起。它的發(fā)生與遺傳因素有著密不可分的關(guān)系。GHAZOUANI等[13]在突尼斯人群中進(jìn)行一項病例對照研究，其結(jié)果表明：MTHFR C677T與心血管疾病和同型半胱氨酸水平升高有關(guān)。來自青島的一項研究表明677C/T MTHFR變異的T等位基因與高水平的同型半胱氨酸有關(guān)，同時它還是早發(fā)性冠狀動脈疾病的重要危險因素[14]。據(jù)報道，MTHFR C677T多態(tài)性與年輕和中年白種人心肌梗死風(fēng)險增加相關(guān)[15]。一項薈萃分析表明，攜帶677TT基因型、呈低葉酸狀態(tài)的個體相比攜帶677CC基因型的個體患冠心病的風(fēng)險更高[16]，其結(jié)果顯示：葉酸代謝受損，導(dǎo)致同型半胱氨酸升高，進(jìn)而增加冠心病風(fēng)險。由于基因-環(huán)境的相互作用，使血漿同型半胱氨酸濃度升高的程度也不相同。意大利一項關(guān)于冠心病的研究報道了一種基因-營養(yǎng)相互作用：冠心病的高風(fēng)險是由葉酸水平低于特定閾值所決定，這與個體攜帶不同的基因型有關(guān)[17]。然而，BRATTSTROM等[18]的研究結(jié)果與之相反：盡管MTHFR C677T多態(tài)性導(dǎo)致輕度高同型半胱氨酸血癥，但該突變并未增加心血管風(fēng)險。一項薈萃分析在對80項病例對照研究匯總后表明：對于歐洲、北美或澳大利亞的地區(qū)而言，MTHFR C677T多態(tài)性與冠心病之間的關(guān)聯(lián)微乎其微[19]。這些差異可能是由于不同群體間等位基因頻率和營養(yǎng)狀況的地理因素不同所導(dǎo)致；同時研究人員對受試者的主觀選擇差異、對受試者體內(nèi)Hcy水平和葉酸狀態(tài)的數(shù)據(jù)收集不充分也是有可能存在的。

雖然A1298C多態(tài)性已被證實與MTHFR酶活性降低相關(guān)，但尚未檢測到與Hcy濃度升高的明確關(guān)聯(lián)。一項研究表明MTHFR A1298C并未增加Hcy水平和心血管疾病的風(fēng)險[13]；另一項研究中，A1298C多態(tài)性與高同型半胱氨酸血癥無關(guān)[20]；有研究認(rèn)為，A1298C與血清同型半胱氨酸水平下降有關(guān)[21]；CHEN等[22]基于23項病例對照研究進(jìn)行了一項薈萃分析，結(jié)果顯示：A1298C不論是突變型還是雜合型均與歐洲人冠心病的發(fā)生無關(guān)；而SZCZEKLIK等[23]在2001年報道了A1298C多態(tài)性與心血管風(fēng)險有關(guān)，但與高同型半胱氨酸血癥無關(guān)。這些研究的結(jié)果不同可能與種族間異質(zhì)性有關(guān)。

2.2 MTHFR C677T和A1298C與高血壓

原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension，EH)被認(rèn)為是一種多因素疾病。從遺傳學(xué)角度來看，許多單核苷酸多態(tài)性、基因和表觀遺傳因素與EH有關(guān)，這表明攜帶這些遺傳因素的人可能有高血壓的遺傳傾向[24]；大約30%～60%的血壓變異被認(rèn)為與遺傳有關(guān)[25]；由于遺傳和環(huán)境因素的相互作用，高血壓的病因很復(fù)雜。KAHLEOVA等[26]通過研究不合并器官損傷的高血壓早期患者，去探討Hcy和葉酸代謝紊亂是否與青少年和年輕人的原發(fā)性高血壓相關(guān)，最終發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性在高血壓的發(fā)展中發(fā)揮作用；RODRIGUEZ-ESPARRAGN等[27]通過年齡、性別、心血管病史去匹配實驗組和對照組，結(jié)果表明677TT基因型與輕度高同型半胱氨酸血癥無關(guān)，但與EH風(fēng)險的增加有關(guān)；一項來自上海的研究在對297個參與者研究后發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性與Hcy水平、血壓水平無直接的關(guān)聯(lián)[28]；FOWDAR等[29]在設(shè)立的實驗組和對照組中未發(fā)現(xiàn)兩者的Hcy水平存在明顯的不同，通過多因子降維法分析發(fā)現(xiàn)C677T多態(tài)性與EH的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.237)；一項薈萃分析證實了MTHFR C677T多態(tài)性與EH風(fēng)險增加相關(guān)[30]，這些發(fā)現(xiàn)為EH臨床評價和基因靶向治療提供了重要的循證參考；FU等[31]進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果為677TT基因型與EH易感性有關(guān)，同時，利用孟德爾隨機化方法為Hcy與EH之間存在因果關(guān)系提供了全新的證據(jù)；一項基于13項病例對照研究的薈萃分析提示677TT基因型與亞洲人和白種人EH之間顯著關(guān)聯(lián)[32]。因為種族和地區(qū)的差異產(chǎn)生了不同的結(jié)果。

另外一個研究比較廣泛的多態(tài)性是MTHFR A1298C。王紅等[33]通過對408例哈薩克族人群進(jìn)行統(tǒng)計分析后的結(jié)果顯示，1298雜合型、突變型發(fā)生高血壓的風(fēng)險分別為0.836、0.646，這與野生型之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；馬來西亞的一項上位性分析顯示該研究并未發(fā)現(xiàn)MTHFR A1298C多態(tài)性與EH之間的正相關(guān)，該多態(tài)性可能不直接影響Hcy水平[34]；然而，DEMIREL等[35]通過年齡和性別對50例實驗組和50例對照組進(jìn)行匹配后發(fā)現(xiàn)，MTHFR A1298C雜合子基因型顯著升高，這表明A1298C多態(tài)性對原發(fā)性高血壓的發(fā)生有影響；基于114項研究的薈萃分析結(jié)果表明：對于A1298C而言，在所有遺傳模型下的總體或亞組分析中均未觀察到顯著的相關(guān)性，即不論在東亞人、高加索人、印第安人和斯里蘭卡人、黑人，還是大樣本研究、小樣本研究中，A1298C多態(tài)性均與EH的發(fā)生無關(guān)[36]。

2.3 MTHFR C677T和A1298C與心房顫動

心房顫動是一種快速性心律失常，是臨床一種常見疾病。來自意大利的一項研究在對456名非瓣膜性心房顫動實驗組和912名健康對照組進(jìn)行基因分型后，接著使用免疫分析法測定同型半胱氨酸水平，結(jié)果提示4種基因多態(tài)性中(MTHFR C677T、A1298C、MTR A2756 G和eNOS C-786 T)，只有C677T與同型半胱氨酸水平升高有關(guān)[37]。在接下來的多因素變量分析中，4種基因多態(tài)性與非瓣膜性心房顫動的風(fēng)險增加無關(guān)。BERGE等[38]對心房顫動合并缺血性腦卒中患者研究后發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T變異并不是與心室顫動相關(guān)的血栓栓塞性卒中的重要危險因素。

2.4 MTHFR C677T與心力衰竭

心力衰竭是由心臟負(fù)荷過重和損傷引起的一種臨床綜合征，具有很高的發(fā)病率和死亡率。BOTTO等[39]通過接受心肌血管重建術(shù)的冠心病患者探討C677T多態(tài)性是否可以成為心肌血管重建術(shù)后的主要不良心臟事件的預(yù)測因子；這些不良事件包括不穩(wěn)定心絞痛、非致死性心肌梗死、冠脈血管重建、心力衰竭和心源性死亡；結(jié)果表明，677TT基因型與心肌血管重建后的主要心臟不良事件明顯相關(guān)。王欣麗等[40]研究發(fā)現(xiàn)攜帶677 T等位基因的患者相比起攜帶C等位基因的患者更容易發(fā)生冠心病所致心力衰竭；1年后，再次發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性與老年心衰患者的心室重構(gòu)相關(guān),雜合突變型和純合突變型的老年心衰患者發(fā)生心室重構(gòu)的可能性較大[41]。郭寧等[42]從中醫(yī)的角度探討慢性心衰患者M(jìn)THFR C677T基因多態(tài)性、N端B型利鈉肽原(NT-proBNP)及心功能之間的關(guān)系；其中NYHA心功能分級用4種中醫(yī)辨證分型來替代，結(jié)論為:C677T多態(tài)性與心衰患者中醫(yī)辨證分型有一定的關(guān)系，NT-proBNP及心功能分級與辨證分型有明顯的關(guān)系，可為患者的預(yù)后提供依據(jù)。

2.5 MTHFR C677T與心肌病

心肌病是一組心肌結(jié)構(gòu)和功能異常，但無其他可引起心肌異常的疾病[43]。早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)許多心肌病的家族性傳播，這表明遺傳學(xué)起著關(guān)鍵作用，過去30年的研究證實了這一說法，如今心肌病被認(rèn)為是單基因遺傳疾病[44-45]。比較常見的肥厚性心肌病是一種以左心室肥厚為特征的心肌疾病。病因除了由血流動力學(xué)的異常負(fù)荷來解釋之外，還與家族遺傳因素相關(guān)[46]。ESPOSITO等[47]在意大利坎帕尼對65例肥厚性心肌病患者和MTHFR C677T基因分型進(jìn)行了回顧性評估，設(shè)置主要終點和次要終點以觀察這些患者在每6～12個月1次的評估中發(fā)生不良事件的情況。通過多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥是主要終點(OR=9.4、95%CI：1.7%～51.5%、P=0.010)、心律失常(OR=8.9、95%CI：2.1%～40.6%、P=0.003)、非持續(xù)性室性心動過速(OR=9.8, 95%CI：2.1%～27.8%,P=0.002)的獨立預(yù)測因子。提示在肥厚性心肌病和MTHFR C677T患者中，高同型半胱氨酸血癥與不良事件的高發(fā)生率明顯相關(guān)。雖然世界范圍內(nèi)的眾多學(xué)者在心肌病遺傳學(xué)方面取得了顯著的進(jìn)展，但仍有很多問題有待進(jìn)一步研究。

3 展望與小結(jié)

心血管疾病是世界范圍內(nèi)的主要健康問題。眾所周知，環(huán)境因素和個人生活方式在疾病發(fā)生過程中起著重要作用，但這些外部危險因素和基因之間的聯(lián)系一直不清楚。本文綜述了MTHFR C677T和A1298C多態(tài)性在心血管疾病中的研究進(jìn)展，多數(shù)研究支持MTHFR C677T多態(tài)性在疾病發(fā)生過程中的作用，但仍有一些研究持有不同的結(jié)果，這可能由于不同種族或人群疾病表現(xiàn)的差異所致，因此，在分析MTHFR C677T基因多態(tài)性與疾病的關(guān)聯(lián)時，應(yīng)充分考慮地理因素、種族因素、環(huán)境因素所帶來的影響。此外，許多研究認(rèn)為A1298C在心血管疾病中發(fā)揮的作用并不顯著，這也需要日后更多的研究來確認(rèn)這一點。未來，應(yīng)致力于探索心血管疾病的易感基因位點及基因-基因、基因-環(huán)境之間的多重關(guān)聯(lián)，將基因治療廣泛應(yīng)用于臨床上[48]，以提高患者生活水平和幸福指數(shù)。