曹小潔 張明杰 盧志杰 李從陽 尹澤鋼 范 進

據報道，全世界每年估計有15萬新發(fā)大B細胞淋巴瘤患者，約占所有非霍奇金淋巴瘤的30%，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)占到大B細胞淋巴瘤總數的80%以上[1]。DLBCL常易遠處擴散和結外侵犯，但中樞神經系統(tǒng)受累相對少見，也往往提示預后不良。本文報告1例以頭痛及神經系統(tǒng)損害為主要表現的雙表達DLBCL，并結合文獻進行復習。

1 臨床資料

基本情況：患者女性，63歲，因“頭痛6 d余，加重伴左側眼瞼下垂5 d”入院?；颊咧饕憩F為左側牽扯樣頭痛，伴左側頭部及面部麻木、惡心嘔吐，上述癥狀逐漸加重，并出現左側眼瞼下垂。外院完善頭顱CT、MRI及MRI血管成像(MRA)檢查未見確切異常，排除“動脈瘤”。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏每分鐘67次，呼吸每分鐘20次，血壓128/75 mmHg，心臟、肺部及腹部查體未見明確異常。神經專科查體：神志清楚，言語清晰，查體合作，高級皮層功能未見異常，雙側瞳孔不等大，左側直徑約為4.5 mm，右側直徑約為3.5 mm，對光反射左側遲鈍，右側靈敏，左眼內收、上下視不能，右眼各方向活動可，左側眼瞼下垂，遮蓋約2～10點鐘方向，左側面部、額部感覺減退，左側鼻唇溝淺，示齒口角稍右偏，伸舌左偏，左側舌體肥大，懸雍垂右偏，左側咽反射消失，四肢肌力Ⅴ級，四肢腱反射活躍，右側Babinski、Chaddock征陽性，左側Chaddock征可疑陽性。

診療經過：入院后完善相關檢查，血常規(guī)：白細胞計數2.69×109L-1、紅細胞計數3.14×1012L-1、血紅蛋白濃度101 g·L-1、血小板計數87×109L-1、中性粒細胞百分率75.4%；甲功五項：促甲狀腺素0.179 mIU·L-1、游離三碘甲狀腺原氨酸1.54 pg·mL-1、三碘甲狀腺原氨酸0.52 ng·mL-1；肝功：總蛋白58.1 g·L-1、白蛋白34.0 g·L-1、直接膽紅素8.8 μmol·L-1；腎功：胱抑素C 1.06 mg·L-1、內生肌酐清除值78.2 mL·min-1；垂體激素測定：促甲狀腺素0.184 μIU·mL-1、泌乳素31.00 ng·mL-1。(24:00)皮質醇10.62 μg·dL-1、促腎上腺皮質激素123.00 pg·mL-1；(08:00)皮質醇16.23 μg·dL-1、促腎上腺皮質激素120.00 pg·mL-1；(16:00)皮質醇16.36 μg·dL-1、促腎上腺皮質激素110.00 pg·mL-1；電解質、腫瘤標志物、補體免疫球蛋白、傳播九項、糖化血紅蛋白、自身免疫抗體全套、心肌標志物未見異常；腰椎穿刺腦脊液檢驗未見明確異常；甲狀腺超聲提示：甲狀腺實質內不均質回聲結節(jié)(TI-RADS：3類)；胸部CT提示雙肺散在炎性改變伴陳舊性病灶；頭面部MRI提示垂體微腺瘤。病程中患者逐漸出現左側眼瞼紅腫伴疼痛，給予滴眼液縮瞳降眼壓等對癥處理；患者反復頭痛，并伴有嘔吐，予以曲馬多止痛處理。

完善全身PET-CT結果提示全身廣泛存在FDG代謝不同程度異常增高，考慮為慢性感染性病變可能性大，惡性病變或其它待排，建議右側腋窩增大淋巴結切除活檢。腋窩淋巴結彩超：雙側腋窩探及數個淋巴結回聲，右側較大者大小約15.3 mm×8.1 mm。完善超聲引導下行右側腋窩淋巴結穿刺活檢，淋巴結活檢病理檢查提示：極少許淋巴組織呈增殖改變，增生的淋巴細胞以中、大小細胞為主，必要時切除淋巴結活檢排除淋巴造血系統(tǒng)腫瘤。床旁行骨髓穿刺+活檢術，骨髓涂片提示：目前骨髓取材部分混血，分類示有核細胞增生活躍，其中粒系占67%，紅系占15.5%，?！眉t=4.32；環(huán)片1周見到巨核細胞16個，其中產板巨5個；血小板成堆及散在可見。骨髓活檢提示：骨髓組織增生較低下，三系細胞增生均較低。多學科會診后建議選擇PET-CT，取代謝升高的部位再次穿刺或者淋巴結切除活檢明確診斷，與家屬反復溝通，家屬表示拒絕再次行穿刺活檢。

患者住院期間病情逐漸加重，仍反復頭痛，左眼失明，雙側瞳孔不等大，(使用滴眼液后)左側直徑約為2 mm，右側直徑約為3 mm，對光反射消失，左眼固定，右眼內收上視不能，右眼瞼下垂，遮蓋4～8點鐘方向，左側眼瞼下垂，遮蓋眼球，左側面部、雙側額部感覺減退，左側鼻唇溝淺，示齒口角稍右偏，伸舌左偏，左側舌體肥大，左側鄂弓上抬，懸雍垂右偏，左側咽反射消失，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力5-級?；颊咦罱K放棄治療自動離院。

診斷與隨訪：患者出院1個月左右電話隨訪患者家屬，患者已于外院再次行“右側腋窩淋巴結”活檢，提示：結合免疫表型，符合DLBCL，BCL-2與C-MYC蛋白雙表達型，腫瘤細胞來源于生發(fā)中心細胞，建議行MYC/BCL-2/BCL-6基因FISH檢測。最終未經治療及基因檢測于活檢后數天死亡。

2 討論

DLBCL是成人非霍奇金淋巴瘤中最常見，且異質性和侵襲性很強的一種血液腫瘤，常導致正常淋巴結結構的彌散性破壞。DLBCL根據基因表達譜可分為生發(fā)中心B細胞樣(Germinal center B-cell-like，GCB)DLBCL、激活B細胞樣(Activated B-cell-like，ABC)DLBCL、原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤(Primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBCL)3種類型[2-3]。約10%左右的DLBCL具有MYC基因重排，其中一部分可同時發(fā)生BCL-2和(或)BCL-6基因的重排，稱為“雙/三打擊”淋巴瘤，提示預后不良[4]。通過免疫組織化學檢測MYC及BCL2蛋白雙表達擴展了MYC/BCL-2“雙打擊”淋巴瘤的概念。研究顯示，MYC及BCL2蛋白雙表達的DLBCL患者接受R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)化療方案治療的5年總生存率及無進展生存率分別僅為30%及27%，提示預后較差[5]。本病例屬于MYC及BCL2蛋白雙表達的GCB-DLBCL，未進一步行MYC/BCL-2/BCL-6基因熒光原位雜交技術(Fluorescence in situ hybridization，FISH)檢測，患者病情快速進展，未經化療，短期內死亡。

作為非霍奇金淋巴瘤之一的DLBCL，具有很強的遠處擴散和結外侵犯傾向，一般發(fā)展迅速。中樞神經系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)受到DLBCL累及(包括復發(fā)或進展)的風險僅為5%，常出現在疾病進展期，且?guī)缀跏瞧毡橹旅腫6-7]。早期識別和診斷CNS受累是成功治療DLBCL和改善患者預后的關鍵。西班牙淋巴瘤協(xié)作組于2017年發(fā)布相關指南推薦，出現下列情況時需要完善腰椎穿刺留取腦脊液行細胞學和流式細胞學檢查，以篩查腫瘤是否累及CNS：(1)乳酸脫氫酶升高和超過1個結外器官受累；(2)累及睪丸或乳腺；(3)累及腎臟、腎上腺或硬膜外腔；(4)中樞神經系統(tǒng)累及的國際預后指數(CNS-IPI)分層為高危；(5)與BCL-2或BCL-6重排相關的MYC重排[8]。雖然DLBCL累及CNS的明確診斷依賴于腦脊液細胞學或立體定向活檢標本檢查結果陽性，但DLBCL患者腦脊液或組織標本獲取率及陽性率偏低，導致累及CNS的DLBCL明確診斷比例低，且多為臨床疑似病例。因此，西班牙淋巴瘤協(xié)作組在上述指南中強調了當患者出現中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(CNSL)的疑似臨床癥狀時，進行CNS的影像學檢查極為必要，并推薦MRI(包括增強MRI)為首選方式，且加強對隱匿性CNSL的篩查[8]。

本例患者入院時以頭痛及多組顱神經損害為主要表現，常規(guī)完善腰椎穿刺、頭顱影像學檢查、胸部及腹部篩查并未發(fā)現確切異常。頭顱MRI提示垂體病變但不能解釋患者當前癥狀。鼻咽部CT提示口咽部可疑異常，完善纖維喉鏡未見明顯新生物?？紤]患者癥狀體征廣泛，病情進展迅速，可能存在隱匿的腫瘤，故完善全身PET-CT，結果提示全身多系統(tǒng)、多部位病變，淋巴-血液系統(tǒng)腫瘤可能性大，故而進一步完善骨髓穿刺活檢及淋巴結活檢，但由于取材等原因首次淋巴結活檢并未明確病理診斷。隨訪中患者再次就診于外院行淋巴結活檢得以確診為DLBCL。

多顱神經損害是非霍奇金淋巴瘤累及CNS的少見但重要表現。既往文獻總結多為慢性進展病程，早期可見面神經受累，但其臨床表現往往由病灶浸潤的解剖結構和范圍決定，感染少見，不同于常見的導致多顱神經損害的海綿竇綜合征、眶尖綜合征等[9]。曾有國內學者基于2例非霍奇金淋巴瘤出現顱神經浸潤考慮可能與腫瘤細胞通過周圍神經淋巴間隙轉移后順腦脊液播散有關，并總結其特征為對稱性的多對神經受累，其中以三叉神經、動眼神經及面聽神經的浸潤為甚，視神經次之，外展神經受累較輕[10]。此外，三叉神經及面神經由于其在頭頸部分支纖維廣泛交錯，成為頭頸部腫瘤最常侵犯的顱神經[11]。

該患者以出現急性頭痛及多組顱神經損害入院，入院查體即可見病變之廣泛，癥狀體征累及顱內痛敏結構、動眼神經、三叉神經、面神經、舌咽及迷走神經、舌下神經、錐體束等。起病1個月內，患者病情加重，進展迅速，并逐漸出現青光眼、眼球固定、失明、全身疼痛難忍、小便障礙等癥狀，提示外展神經、滑車神經、視神經等顱神經也受到波及。上述表現均提示患者疾病累及全身多個系統(tǒng)及廣泛顱神經，唯有惡性腫瘤不斷侵襲可以解釋。

綜上所述，該患者是1例以頭痛及神經系統(tǒng)損害為主要表現的雙表達彌漫性大B細胞淋巴瘤，臨床上較為少見，且該病往往進展迅速，易誤診，需提高警惕。該病預后較差，死亡率極高，對于初治患者建議基于年齡和預后進行分層治療[2]，并結合臨床特點、共患病情況及個體化差異制定治療方案，以改善患者預后，提高生存預期。