周艷，嚴(yán)春霞，范俊鋒，梁培鑫，王凌

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510378）

筋骨療傷貼膏是我院治療痹證的臨床經(jīng)驗(yàn)方，主要由陸英、走馬胎、紫草、紅花等中藥組成，具有活血消腫、舒筋通絡(luò)、祛痹止痛的功效，臨床用于治療因跌撲損傷、風(fēng)寒濕熱之邪外襲、慢性勞損所致的疼痛、腫脹及肢體活動(dòng)不利等急慢性骨關(guān)節(jié)疾病[1]，效果顯著，深受患者喜愛(ài)。凝膠貼膏系指原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[2]，中藥凝膠貼膏屬于新型透皮給藥系統(tǒng)，其將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代藥物劑型有機(jī)結(jié)合，既發(fā)揮了中醫(yī)藥組方的優(yōu)勢(shì)，又展示了藥物透皮吸收的特點(diǎn)，具有使用安全方便、刺激小、載藥量大、透氣且可反復(fù)貼敷、給藥劑量準(zhǔn)確、保濕性好、藥物透皮吸收率高等顯著優(yōu)點(diǎn)[3-4]；其能防止肝臟首過(guò)效應(yīng)，降低胃腸刺激，減少給藥次數(shù)，提高患者的依從性，可以作為傳統(tǒng)橡皮膏、黑膏藥的替代品，成為近年的研究熱點(diǎn)和焦點(diǎn)[5]。本文采用正交實(shí)驗(yàn)法，以綜合感官、初黏力、持黏力與剝離強(qiáng)度的綜合評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以NP-700、高嶺土、甘羥鋁、羥丙基甲基纖維素為考察因素，優(yōu)化筋骨療傷貼膏的基質(zhì)配方。

1 儀器與試藥

1.1 儀器JA1103型電子天平（上海民橋醫(yī)療器械有限公司）；初黏力測(cè)試裝置（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司）；B-20食品攪拌機(jī)（廣東恒聯(lián)食品機(jī)械有限公司）；GST-I型水凝膠涂布機(jī)（溫州市皓豐機(jī)械有限公司）；持粘力測(cè)試裝置（自制）；剝離強(qiáng)度測(cè)試裝置（自制）。

1.2 試藥 聚丙烯酸鈉NP-700（批號(hào)：931570A，日本昭和電工株式會(huì)社）；EDTA-Na（2批號(hào)：20190111，汕頭市達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品有限公司）；甘油（批號(hào)：GY20190606，山東瑞生藥用輔料有限公司）；羥丙基甲基纖維素（批號(hào)：20190701）、三乙醇胺（批號(hào)：20190701），汕頭市達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品有限公司；甘羥鋁（批號(hào)：SG-0543，日本昭和電工株式會(huì)社）；高嶺土（批號(hào)：20190720，上星化工有限公司）；卡波姆（批號(hào)：20180702，固安希星藥業(yè)有限公司）；聚山梨酯-80（批號(hào)：T020190601，南京威爾藥業(yè)有限公司）；浸膏、藥油（按制劑處方固定制備）。

2 方法與結(jié)果

2.1 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 本實(shí)驗(yàn)在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以聚丙烯酸鈉NP-700、高嶺土、甘羥鋁、羥丙基甲基纖維素為考察因素，以凝膠貼膏的初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度、綜合感官為評(píng)價(jià)指標(biāo)，每個(gè)因素設(shè)定三個(gè)水平，采用L（934）正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行考察，因素水平見(jiàn)表1。

表1 正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

2.2凝膠貼膏的制備[1]取處方量的陸英、走馬胎、紫草、紅花加水煎煮2次，每次1h，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15~1.25（60℃）的清膏，備用；取卡波姆加水溶脹過(guò)夜，加三乙醇胺調(diào)成凝膠狀，備用；冰片、薄荷腦等混合使溶解，備用；取甘油加入處方量的各種輔料，加入中藥浸膏、藥油、聚山梨酯-80，攪拌均勻，加入酒石酸、卡波姆凝膠，攪拌成粘性適中的膏料；涂布機(jī)上勻速涂布，按規(guī)格剪切成9cm×12cm/貼；將涂布剪切好的凝膠貼膏放置48h，固化成型，即得。

2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)[6]以成型凝膠貼膏的初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度、綜合感官為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行綜合評(píng)分。根據(jù)各指標(biāo)的影響水平不同，確定綜合感官為40分，初黏力為20分，持黏力為20分，剝離強(qiáng)度為20分，總分為100分。

2.3.1 綜合感官 根據(jù)膏體的涂展性、膏體外觀(guān)的完整性、彈性、色澤均勻度、柔軟性、殘留性及皮膚的追隨性進(jìn)行綜合評(píng)分。涂展性滿(mǎn)分為10分，其余各項(xiàng)指標(biāo)滿(mǎn)分為5分，總分為40分，計(jì)算得分。以感官最佳凝膠膏劑為最大值40分，其余與之相比計(jì)算得分。2.3.2初黏力 參照2020年版中國(guó)藥典中凝膠貼膏初黏力的測(cè)定方法。取供試品（連同包裝材料）于18℃~25℃、相對(duì)濕度40%~70%條件下放置2h以上。取供試品，將黏性面向上用雙面膠帶固定在傾斜板上兩條刻度線(xiàn)之間，其中供試品上端應(yīng)位于傾斜板的水平下線(xiàn)位置，供試品應(yīng)平整地貼合在板上。將一定重量規(guī)格的鋼球，自斜面頂端自由滾下，測(cè)定膏面能黏住鋼球時(shí)鋼球所滾動(dòng)的距離，記錄讀數(shù)。以測(cè)得距離的最小值（初黏力最大）為20分，其余與之相比計(jì)算得分。

2.3.3 持黏力 實(shí)驗(yàn)前，取供試品，除去供試品包裝材料，將供試品互不重疊在室溫放置30min以上。用擦拭材料取清洗劑擦洗實(shí)驗(yàn)板，潔凈后的板面不得用手或其他物接觸。將供試品縱向粘貼在實(shí)驗(yàn)板后，垂直放置，20min后沿供試品的長(zhǎng)度方向懸掛一質(zhì)量為200g的砝碼（若2min后仍未脫落，則加大砝碼至300g、400g，以此類(lèi)推），記錄供試品從實(shí)驗(yàn)板上滑移直至脫落的時(shí)間。觀(guān)察時(shí)，當(dāng)實(shí)驗(yàn)板上無(wú)膏體殘留，以測(cè)得重量和時(shí)間的最大值（持黏力最大）為20分，其余與之相比計(jì)算得分。當(dāng)實(shí)驗(yàn)板上有膏體殘留，當(dāng)殘留面積超過(guò)50%時(shí)，無(wú)論重量和時(shí)間多少，該項(xiàng)目分?jǐn)?shù)為零；當(dāng)殘留面積在50%以?xún)?nèi)，以無(wú)殘留供試品測(cè)得的最小分?jǐn)?shù)為基數(shù)分。每增加10%的殘留面積，總分扣2分，重量和時(shí)間忽略不計(jì)，單項(xiàng)分?jǐn)?shù)扣完為止。

2.3.4 剝離強(qiáng)度 采用180°剝離強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)測(cè)定。實(shí)驗(yàn)前，取供試品，除去供試品包裝材料，將供試品互不重疊在室溫放置30min以上。用擦拭材料取清洗劑擦洗實(shí)驗(yàn)板，潔凈后的板面不得用手或其他物接觸。將供試品縱向粘貼在實(shí)驗(yàn)板后，垂直放置，20min后沿供試品的長(zhǎng)度方向反向180°懸掛一質(zhì)量為200g的砝碼（若1min后仍未脫落，則加大砝碼至300g、400g，以此類(lèi)推），記錄供試品從實(shí)驗(yàn)板上滑移直至脫落的時(shí)間。觀(guān)察時(shí)，當(dāng)實(shí)驗(yàn)板上無(wú)膏體殘留，以測(cè)得重量和時(shí)間的最大值（持黏力最大）為20分，其余與之相比計(jì)算得分。當(dāng)實(shí)驗(yàn)板上有膏體殘留，當(dāng)殘留面積超過(guò)50%時(shí)，無(wú)論重量和時(shí)間多少，該項(xiàng)目分?jǐn)?shù)為零；當(dāng)殘留面積在50%以?xún)?nèi)，以無(wú)殘留供試品測(cè)得的最小分?jǐn)?shù)為基數(shù)分。每增加10%的殘留面積，總分扣1分，重量和時(shí)間忽略不計(jì)，單項(xiàng)分?jǐn)?shù)扣完為止。

2.4 凝膠貼膏工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)測(cè)定數(shù)據(jù) 以成型凝膠貼膏的綜合得分（包括綜合感官、初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)定不同配比下凝膠貼膏的質(zhì)量，根據(jù)各指標(biāo)的影響水平不同，確定綜合感官40分、初黏力20分、持黏力20分、剝離強(qiáng)度20分，總分為100分，實(shí)驗(yàn)結(jié)果和綜合得分見(jiàn)表2。

表2 正交設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)分表

2.5結(jié)果與分析[1]總分評(píng)價(jià)法是先將每次實(shí)驗(yàn)的各項(xiàng)指標(biāo)得分進(jìn)行加和，得出各實(shí)驗(yàn)的綜合得分，然后將其作為單指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，優(yōu)選出最佳組合，見(jiàn)表3、表4。根據(jù)表3直觀(guān)分析的極差值大小可知，各因素對(duì)總分的影響大小為：A>C>B>D，即混合型骨架>交聯(lián)劑>賦形劑>增黏劑。由方差分析結(jié)果可知，各因素均無(wú)顯著性影響。由此可見(jiàn)，總分評(píng)價(jià)法選擇A3B2C1D2為筋骨療傷貼膏的最優(yōu)組合，即NP-700:高嶺土:甘羥鋁:羥丙基甲基纖維素=300:250:8:200（質(zhì)量比）。

表3 總分評(píng)價(jià)法正交實(shí)驗(yàn)直觀(guān)分析

表4 總分評(píng)價(jià)法方差分析表

2.6 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選的筋骨療傷貼膏基質(zhì)配比制備3批樣品，采用感官指標(biāo)和理化指標(biāo)對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)給分，計(jì)算綜合得分。結(jié)果制備的凝膠貼膏易涂布、完整性好、外觀(guān)平整、剝離無(wú)殘留、皮膚追隨性好、黏附性好，綜合得分為92分，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3 討論

本實(shí)驗(yàn)采用混合型骨架材料，甘羥鋁為交聯(lián)劑。其中聚丙烯酸鈉NP-700與甘羥鋁發(fā)生離子化反應(yīng)，形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的凝膠，交聯(lián)型基質(zhì)利用化學(xué)交聯(lián)作用使基質(zhì)形成水不溶性的交聯(lián)凝膠結(jié)構(gòu)，提高了膏體的內(nèi)聚力，保證了膏體的賦形性和假塑性，性能優(yōu)于非交聯(lián)型基質(zhì)，從而解決了筋骨療傷貼膏中要求基質(zhì)具有較高黏彈性的難題。甘羥鋁的用量對(duì)貼膏劑的影響較大，用量不足時(shí)，兩者交聯(lián)不完全，成型性差易出現(xiàn)爛膏漏膏現(xiàn)象；用量過(guò)多時(shí)，兩者交聯(lián)過(guò)度，內(nèi)聚力過(guò)大而導(dǎo)致黏性降低，影響涂布操作，造成藥物浪費(fèi)；本實(shí)驗(yàn)甘羥鋁的用量并非顯著性影響因素，原因主要是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中最低的交聯(lián)劑用量就可以達(dá)到必要的交聯(lián)水平，再增加用量自然無(wú)顯著性影響。

本實(shí)驗(yàn)以剝離強(qiáng)度、持黏力、初黏力為理化指標(biāo)，結(jié)合膏體的綜合感官，觀(guān)察膏體的涂展性、外觀(guān)的完整性、彈性、色澤均勻度、柔軟性、殘留性及皮膚的追隨性等感官指標(biāo)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。綜合感官指標(biāo)的評(píng)分雖受評(píng)分者的主觀(guān)意識(shí)影響較大，但能反映出理化指標(biāo)不能體現(xiàn)出來(lái)的物理性狀問(wèn)題，因此由多人共同評(píng)價(jià)所獲得的分?jǐn)?shù)仍具有評(píng)價(jià)意義。結(jié)合中國(guó)藥典和文獻(xiàn)的評(píng)分方法，采用理化指標(biāo)和感官指標(biāo)相結(jié)合的多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)方式，更能客觀(guān)地反映貼膏劑的質(zhì)量[1]。

筋骨療傷貼膏是中藥經(jīng)皮給藥的凝膠貼膏，原工藝為藥味粉碎后加入藥油制成藥膏，直接貼敷患處，容易污染衣物且使用不方便。本實(shí)驗(yàn)利用現(xiàn)代交聯(lián)成型工藝將其制成新型、質(zhì)量穩(wěn)定、刺激性小、藥物透皮吸收效率高且貼敷性能優(yōu)良的凝膠貼膏，采用正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)化其基質(zhì)處方，提高了筋骨療傷貼膏的穩(wěn)定性與性能，為筋骨療傷貼膏的制劑注冊(cè)提供必要的實(shí)驗(yàn)資料，也為中藥凝膠貼膏的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供共性技術(shù)平臺(tái)，將產(chǎn)生良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。