王歡 張?zhí)?秦玲莎 胡垚 齊玲

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院 廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院臨床生物樣本庫(kù)，廣東清遠(yuǎn) 511518

生物樣本資源作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和臨床研究的基石，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)里其前景不可估量。目前各級(jí)政府、醫(yī)院和相關(guān)大學(xué)高度重視生物樣本庫(kù)的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，并紛紛著手建設(shè)基于重大項(xiàng)目、醫(yī)院、大學(xué)及區(qū)域的生物樣本庫(kù)[1]。與歐美等地區(qū)的發(fā)達(dá)國(guó)家比較，我國(guó)樣本資源量大，資源種類(lèi)多樣化，但我國(guó)的生物樣本資源庫(kù)建設(shè)開(kāi)始較晚。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)生物樣本庫(kù)的建設(shè)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程、質(zhì)控、安全保障與信息化管理體系，臨床資料殘缺不全，樣本利用率不高、共享率低，存在不少垃圾庫(kù)、私庫(kù)與死庫(kù)，嚴(yán)重阻礙了我國(guó)生命科學(xué)與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展[2-3]，這使得越來(lái)越多的生物樣本庫(kù)將加強(qiáng)質(zhì)量管理和獲取中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)的生物樣本庫(kù)認(rèn)可作為管理目標(biāo)，以適應(yīng)生物樣本庫(kù)的發(fā)展新形勢(shì)、新變化和新要求[4-5]。在此背景下，筆者結(jié)合廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）臨床單病種模式臨床樣本庫(kù)的建設(shè)過(guò)程，總結(jié)樣本庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)和單病種模式管理經(jīng)驗(yàn)，為單病種模式樣本庫(kù)建設(shè)提供參考。

1 臨床生物樣本庫(kù)運(yùn)行模式

1.1 科研課題模式

生物樣本庫(kù)的發(fā)展起初出于相應(yīng)的科研需求，收集和存儲(chǔ)生物樣本，樣本收集目的明確，使用率高，但同時(shí)也面臨著兩個(gè)顯著的問(wèn)題：第一，知情同意是為特定研究項(xiàng)目而獲得的同意，這種模式可以讓參加者了解到樣本和數(shù)據(jù)的使用細(xì)節(jié)，不會(huì)將最初的同意用于將來(lái)的其他研究之中，第二，樣本數(shù)量和采集的數(shù)據(jù)以滿足特定的課題而定，且往往視為樣本存留者的個(gè)人物品或私有財(cái)產(chǎn)，難以滿足其他科研對(duì)樣本的需求，因而不利于共享樣本和數(shù)據(jù)。

1.2 單病種模式

單病種模式是指由樣本庫(kù)或醫(yī)院科研部門(mén)等管理機(jī)構(gòu)主導(dǎo)，結(jié)合各臨床科室所涉及的病種類(lèi)型，統(tǒng)籌規(guī)劃對(duì)各類(lèi)特定疾病患者的相關(guān)人類(lèi)遺傳資源進(jìn)行保藏的模式，包含人類(lèi)遺傳資源材料和人類(lèi)遺傳資源信息，涉及患者均簽署泛知情同意。這種模式的特點(diǎn)是由管理機(jī)構(gòu)通過(guò)頂層設(shè)計(jì)，統(tǒng)籌規(guī)劃樣本的保藏過(guò)程中的管理機(jī)制和質(zhì)量管理體系，以確保生物樣本質(zhì)量和同源性生物樣本庫(kù)之間的最小異質(zhì)性，利于整合和共享應(yīng)用。

2 以信息為中心的生物樣本庫(kù)的發(fā)展戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變

2.1 生物樣本庫(kù)發(fā)展的3 個(gè)階段

第一階段樣本庫(kù)建設(shè)著眼點(diǎn)放在樣本數(shù)量上，即以樣本數(shù)量為中心的初始階段；第二階段是以樣本質(zhì)量為中心，這兩個(gè)階段均是以生物樣本為軸心的發(fā)展策略，隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的發(fā)展，難以滿足研究者的需求，因此生物樣本庫(kù)發(fā)展的第三階段是以數(shù)據(jù)信息為中心的現(xiàn)代生物樣本庫(kù)[6-8]。

2.2 樣本高質(zhì)量的數(shù)據(jù)要求

高質(zhì)量的臨床研究要求其數(shù)據(jù)本身的也具有高質(zhì)量，現(xiàn)代生物樣本庫(kù)應(yīng)該被視為一個(gè)以高品質(zhì)、科學(xué)的組織收集和存儲(chǔ)策略為支持的信息項(xiàng)目。單病種數(shù)據(jù)庫(kù)是著眼于高質(zhì)量的臨床研究，臨床研究中數(shù)據(jù)信息是非常重要的[9-11]，以單病種建庫(kù)為切入口，統(tǒng)籌規(guī)劃，整體推進(jìn)樣本庫(kù)以數(shù)據(jù)信息為軸心的發(fā)展策略，并在此基礎(chǔ)上，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行科研課題模式入庫(kù)樣本存儲(chǔ)管理，使樣本信息有可比性和相容性，打破科研課題模式入庫(kù)樣本使用的局限性[12]。

2.2.1 臨床的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化 在臨床進(jìn)行研究的過(guò)程中，很多有效、有用的信息散落在病歷文本等各個(gè)角落，提取這些非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)工作量非常大。隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、人工智能技術(shù)、大數(shù)據(jù)技術(shù)不斷參與到醫(yī)療行業(yè)中，給醫(yī)療行業(yè)的變化帶來(lái)了技術(shù)的支撐[13]。而“挑戰(zhàn)”首先就來(lái)自于來(lái)自數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、結(jié)構(gòu)化。醫(yī)療數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化之后，這些醫(yī)療數(shù)據(jù)將為醫(yī)療行業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域帶來(lái)非常重要的作用。對(duì)醫(yī)院臨床而言，其能為臨床輔助決策提供大量的數(shù)據(jù)支持。對(duì)科研而言，能讓醫(yī)師使用更大量的數(shù)據(jù)展開(kāi)科研合作，這樣才能真正地發(fā)揮醫(yī)療數(shù)據(jù)的燃料價(jià)值，激活整個(gè)樣本庫(kù)的行業(yè)生態(tài)，讓這個(gè)行業(yè)能夠更快速地發(fā)展，才能建立有效的臨床生物樣本庫(kù)資源共享平臺(tái)，這也是我國(guó)臨床生物樣本庫(kù)平臺(tái)化建設(shè)為醫(yī)學(xué)研究發(fā)展迫切需求的原因[11,14]。

2.2.2 臨床數(shù)據(jù)完整性“沒(méi)有數(shù)據(jù)，就沒(méi)有發(fā)生”，數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)的重要產(chǎn)出，而在數(shù)據(jù)采集過(guò)程中存在很多問(wèn)題，給研究帶來(lái)困難[15]。一方面，醫(yī)師對(duì)患者的治療和記錄的規(guī)范化程度決定了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性和利用性。另一方面，研究者都是基于醫(yī)院數(shù)據(jù)來(lái)做臨床研究的，對(duì)研究影響最嚴(yán)重的就是數(shù)據(jù)的缺失[16]，患者是否能在同一家醫(yī)院完成全部的、長(zhǎng)期的治療對(duì)臨床數(shù)據(jù)的收集完整性也有很大的影響。

2.2.3 臨床數(shù)據(jù)前瞻性 數(shù)據(jù)創(chuàng)新時(shí)代，通過(guò)患者精準(zhǔn)管理平臺(tái)，對(duì)患者進(jìn)行全程疾病管理，累積全流程的疾病數(shù)據(jù)為臨床科研服務(wù)，最直接地體現(xiàn)了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)下的創(chuàng)新價(jià)值[17-18]。臨床研究要領(lǐng)先整個(gè)的臨床實(shí)踐，所以生物樣本庫(kù)的數(shù)據(jù)收集要為科研服務(wù)，要有前瞻性，僅基于目前的實(shí)踐去做一個(gè)局限性的研究數(shù)據(jù)收集，會(huì)對(duì)日后的其他研究有一定的影響，真正要去做到行業(yè)領(lǐng)先的話是會(huì)非常難的，所以數(shù)據(jù)收集的前瞻性也是需要考慮的。探究數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)下患者全程管理與臨床實(shí)踐的結(jié)合點(diǎn)，應(yīng)用前瞻性考慮臨床試驗(yàn)面臨的各種問(wèn)題。

3 單病種模式樣本庫(kù)管理流程

3.1 單病種模式樣本入庫(kù)申請(qǐng)

臨床科室主任或?qū)W科負(fù)責(zé)人應(yīng)依據(jù)本科室病種特色，以及科室科研所涉及的病種，綜合評(píng)估定制提交單病種模式臨床生物樣本入庫(kù)申請(qǐng)，再由樣本庫(kù)工作人員對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行單病種模式項(xiàng)目可行性評(píng)估。

3.2 倫理考核與審查

倫理的考核與審查主要包括對(duì)單病種臨床生物樣本采集及臨床信息采集等方面的考核與審查。由臨床生物樣本庫(kù)編訂泛知情同意書(shū)，提交院倫理辦委員會(huì)過(guò)會(huì)審批后，單病種臨床生物樣本采集前與留樣患者簽訂使用。泛知情同意是知情同意的特殊形式，對(duì)生物樣本入庫(kù)前的泛知情同意應(yīng)考慮到臨床診療數(shù)據(jù)授權(quán)使用、臨床研究剩余樣本和數(shù)據(jù)的授權(quán)使用、樣本或數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)移管理、研究結(jié)果的分享等方面[19-21]。臨床科室醫(yī)師負(fù)責(zé)與患者簽署泛知情同意后采集樣本入庫(kù)，樣本出庫(kù)使用時(shí)需要獲得具體項(xiàng)目倫理批件后方可使用。

3.3 制訂單病種模式樣本實(shí)施規(guī)范化流程

入庫(kù)審批、倫理考核與審查通過(guò)后，樣本庫(kù)工作人員與入庫(kù)申請(qǐng)科室協(xié)商和制訂生物樣本采集、樣本分裝處理、出入庫(kù)及使用等方案。具體流程如下：①在項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中相關(guān)工作人員對(duì)項(xiàng)目?jī)?nèi)容簽署樣本庫(kù)使用協(xié)議；②對(duì)生物樣本的項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容和生物樣本實(shí)際要求，簽署捐獻(xiàn)者知情同意書(shū)；③制訂生物樣本采集計(jì)劃、運(yùn)送、處理、出入庫(kù)等詳細(xì)內(nèi)容，并進(jìn)行入庫(kù)管理；④根據(jù)生物樣本的質(zhì)控計(jì)劃、樣本信息，以及樣本轉(zhuǎn)移等內(nèi)容，按照標(biāo)準(zhǔn)步驟，制訂具體分工。責(zé)任人和執(zhí)行人方案確定并簽字后，單病種模式樣本庫(kù)入庫(kù)正式生效。

3.4 單病種樣本方案的實(shí)施

制訂好詳細(xì)的項(xiàng)目實(shí)施計(jì)劃以后，就可以進(jìn)行實(shí)際項(xiàng)目實(shí)施操作。首先，在生物樣本庫(kù)信息管理系統(tǒng)中建立屬于該項(xiàng)目編號(hào)，后期所有與該項(xiàng)目有關(guān)系的所有操作都要與此編號(hào)進(jìn)行關(guān)聯(lián)。其次按照之前的單病種方案，對(duì)參與該項(xiàng)目的所有工作人員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)和監(jiān)督考核。最后，完成生物樣本采集以后，根據(jù)方案要求對(duì)生物樣本的出入庫(kù)管理。

3.5 樣本數(shù)據(jù)追蹤

在生物樣本出庫(kù)使用一段時(shí)間以后，按照相關(guān)規(guī)定，生物樣本庫(kù)管理工作人員要對(duì)該項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人進(jìn)行監(jiān)督，對(duì)樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行追蹤反饋，其中包含的主要內(nèi)容有生物樣本的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)、生物樣本的研究數(shù)據(jù)、項(xiàng)目最終的研究成果等。見(jiàn)圖1。

圖1 單病種臨床生物樣本出入庫(kù)管理流程圖

4 單病種生物樣本臨床數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)

4.1 實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)獲取，提高患者信息檢索效率

與醫(yī)院信息系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)，實(shí)時(shí)更新。在數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化推進(jìn)中，我院生物樣本庫(kù)管理系統(tǒng)與我院計(jì)算機(jī)病歷系統(tǒng)對(duì)接，醫(yī)師直接在醫(yī)囑系統(tǒng)勾選要保留的樣本信息醫(yī)囑，護(hù)士工作站人員就可以接到指令打印樣本采集條碼并進(jìn)行采集，并通過(guò)物流軌道系統(tǒng)將樣本送到樣本庫(kù)進(jìn)行分裝入庫(kù)。同時(shí)樣本庫(kù)管理系統(tǒng)對(duì)接了我院醫(yī)院信息系統(tǒng)、檢驗(yàn)科信息系統(tǒng)、病理信息管理系統(tǒng)等，可在所選樣本源下直接查看樣本的基本信息、住院信息、手術(shù)信息、病理信息、檢驗(yàn)結(jié)果信息等，并可以依據(jù)某一結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)信息進(jìn)行條件的篩選工作。

4.2 完善隨訪機(jī)制，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量

建立隨訪提醒機(jī)制，依托電話隨訪及臨床科室延續(xù)護(hù)理部門(mén)，對(duì)隨訪患者提供更全面的關(guān)懷，詳細(xì)記錄患者預(yù)后狀態(tài)，后續(xù)診療方式和結(jié)果等，對(duì)患者樣本的數(shù)據(jù)完整性追蹤。在樣本的前瞻性管理中，我院由各臨床科室學(xué)術(shù)帶頭人依據(jù)本專(zhuān)業(yè)特點(diǎn)、學(xué)術(shù)水平、發(fā)展前沿等綜合評(píng)估制訂各自臨床科室單病種，并針對(duì)不同病種前瞻性地登記特異信息，如呼吸系統(tǒng)疾病需登記患者吸煙開(kāi)始時(shí)間、平均日吸煙量、戒煙年齡、主要吸煙類(lèi)型、二手煙接觸情況等。

5 單病種樣本庫(kù)服務(wù)功能延伸建設(shè)

我院臨床生物樣本庫(kù)在樣本制備平臺(tái)基礎(chǔ)上，為保障單病種樣本質(zhì)量與深化服務(wù)，建立了病理平臺(tái)、分生平臺(tái)和細(xì)胞平臺(tái)。

5.1 分子生物學(xué)分析平臺(tái)

分子生物學(xué)分析平臺(tái)可提供多種樣本的核酸提取與質(zhì)量檢測(cè)等服務(wù)。樣本嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行抽檢。所有入庫(kù)樣本，與樣本方溝通抽檢計(jì)劃，征得同意并確定抽檢方式、檢測(cè)項(xiàng)目后，進(jìn)行樣本抽檢質(zhì)量檢測(cè)。抽檢樣本覆蓋主要的保存周期。按照0.5%～5.0%的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，根據(jù)樣本總量、樣本珍稀程度確定具體數(shù)量，組織或血液樣本檢測(cè)DNA、RNA 和蛋白的質(zhì)量[22]。此外，平臺(tái)也可同時(shí)用于進(jìn)行質(zhì)控的相關(guān)檢測(cè)。

5.2 細(xì)胞生物學(xué)平臺(tái)

我院建有細(xì)胞培養(yǎng)室，配備了生物安全柜、細(xì)胞培養(yǎng)箱、三氣培養(yǎng)箱、倒置顯微鏡、超速離心機(jī)、高壓滅菌鍋、BD FACSMelodyTM流式細(xì)胞分選儀等，可提供細(xì)胞培養(yǎng)、分選服務(wù)，為樣本服務(wù)的多樣化及下游服務(wù)提供了更多的選擇。

5.3 病理平臺(tái)

我院擁有全套先進(jìn)的病理制片、診斷分析設(shè)備，可提供常規(guī)石蠟制片、冰凍切片、免疫組化、免疫熒光、組織化學(xué)染色等技術(shù)服務(wù)。配備有掃描及圖像分析系統(tǒng)，可提供蘇木精-伊紅染色、免疫組化染色、免疫熒光染色等數(shù)字化掃描及分析服務(wù)。

6 高水平醫(yī)院建設(shè)下單病種模式臨床生物樣本庫(kù)的成果

6.1 樣本庫(kù)建設(shè)初具規(guī)模

我院樣本庫(kù)進(jìn)行高水平醫(yī)院戰(zhàn)略性腫瘤樣本規(guī)范化留取，并以區(qū)域性學(xué)科單病種和項(xiàng)目形式推動(dòng)臨床生物樣本的留取與使用，同時(shí)基于此進(jìn)行人類(lèi)遺傳資源樣本平臺(tái)，以及人類(lèi)遺傳資源信息化平臺(tái)的建設(shè)。目前我院樣本庫(kù)存有樣本2.3 萬(wàn)份，包含結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、腦腫瘤、卵巢癌、宮頸癌、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎、前列腺惡性腫瘤、尿路上皮腫瘤、腎腫瘤、紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、急性髓性白血等二十余種病種，樣本類(lèi)型包括腫瘤組織、股骨頭、滑膜組織、骨組織、血清、血漿、白膜層、外周血單個(gè)核細(xì)胞、卵泡、顆粒細(xì)胞、精漿、尿上清液、尿沉渣等15 種，已獲得中國(guó)人類(lèi)遺傳資源保藏審批許可（國(guó)科遺辦審字〔2021〕BC0052 號(hào)），有效地支撐了血管、腫瘤、感染與免疫、盆底四大學(xué)科群的建設(shè)。

6.2 推動(dòng)醫(yī)院科研的快速發(fā)展

2017 年生物樣本庫(kù)建設(shè)之初，我院共發(fā)表SCI論文13 篇，核心期刊論文21 篇，近幾年科研產(chǎn)出逐年大幅提升，2021 年度我院發(fā)表SCI 論文90 篇，核心期刊論文81 篇，較樣本庫(kù)建設(shè)之初科研產(chǎn)出顯著增長(zhǎng)。

7 小結(jié)與展望

近年來(lái)，隨著科技創(chuàng)新理念的快速發(fā)展，醫(yī)院管理層意識(shí)到建立生物樣本庫(kù)對(duì)醫(yī)院科研的提升至關(guān)重要，并于2017 年籌建了院級(jí)臨床生物樣本庫(kù)。但建設(shè)之初對(duì)臨床生物樣本認(rèn)知不足，對(duì)科研的需求還停留在職稱評(píng)定壓力之下，員工從事科研的主動(dòng)性意愿不強(qiáng)，醫(yī)院也沒(méi)有完善的可供研究的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，導(dǎo)致樣本庫(kù)雖然成立，但樣本數(shù)量不多，使用率低。因此，樣本庫(kù)建設(shè)的發(fā)展需要領(lǐng)導(dǎo)層和政策的支持，政策決定了樣本庫(kù)的發(fā)展方向和可行性。目前，醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)層在這方面意識(shí)不斷增強(qiáng)，這一變化大力推動(dòng)了樣本庫(kù)的發(fā)展[23-24]。每年召開(kāi)的中國(guó)生物樣本庫(kù)院長(zhǎng)高峰論壇，其目的也很明確。2019 年廣東省政府批準(zhǔn)我院為省高水平醫(yī)院重點(diǎn)建設(shè)醫(yī)院，我院加大了科研人才引進(jìn)及科研研發(fā)力度，將單病種模式列入樣本收集引導(dǎo)模式，開(kāi)始逐步推廣，并迅速發(fā)展[25]。值得注意的是，單病種生物樣本庫(kù)與傳統(tǒng)的以單一課題需求的生物樣本儲(chǔ)存有本質(zhì)的區(qū)別，除了在管理的組織結(jié)構(gòu)上有所區(qū)別，作為系統(tǒng)化醫(yī)學(xué)研究的資源，單一課題需求缺乏系統(tǒng)性，導(dǎo)致多源生物樣本的異質(zhì)性較高，也由此造成生物樣本資源因相容性低而無(wú)法整合，要避免單純的重復(fù)建設(shè)，樣本庫(kù)建設(shè)不能以大小和數(shù)量來(lái)衡量其價(jià)值，要有系統(tǒng)化的認(rèn)識(shí)和設(shè)計(jì)。我國(guó)建設(shè)樣本庫(kù)的目的不管是管理還是認(rèn)識(shí)層面，都存在理念的問(wèn)題?，F(xiàn)代樣本庫(kù)的建設(shè)要保障生物樣本資源應(yīng)用的有效性，其發(fā)展策略要從三方面考慮，一是需要重新認(rèn)識(shí)生物樣本庫(kù)建設(shè)理念，二是調(diào)整生物樣本庫(kù)建設(shè)策略和方法，三是改進(jìn)生物樣本庫(kù)管理和應(yīng)用方式[18]。

目前生物樣本庫(kù)與傳統(tǒng)生物資源保存最根本的區(qū)別就是信息化問(wèn)題，不能以“大小”和“多少”來(lái)衡量生物樣本庫(kù)建設(shè)，保存樣本只是生物樣本庫(kù)主要功能的一項(xiàng)，其功能絕不僅限于儲(chǔ)存。真正能夠展示樣本庫(kù)價(jià)值的只有信息，而不是有多大空間、多少冰箱、有什么儀器、有幾例患者等。生物樣本是唯一的生物實(shí)體，樣本真正的價(jià)值在于其特有的信息，既有豐富的臨床信息，又有詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室信息，這是其他實(shí)體無(wú)法做到的。所以，臨床和實(shí)驗(yàn)室信息的結(jié)合是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的起點(diǎn)?，F(xiàn)代建設(shè)生物樣本庫(kù)的目的就是如何能夠把生物樣本資源轉(zhuǎn)化或翻譯成為數(shù)據(jù)信息資源，如果樣本沒(méi)有信息的轉(zhuǎn)化，其作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究的寶貴資源也將成為一句空話。而樣本資源在實(shí)驗(yàn)室研究和臨床信息之間搭建了一個(gè)通道，起到實(shí)驗(yàn)室與臨床之間往來(lái)的橋梁作用。樣本庫(kù)建設(shè)的下一個(gè)階段一定是以信息化為重點(diǎn)，而生物樣本庫(kù)是一個(gè)多學(xué)科的領(lǐng)域，未來(lái)更需要一個(gè)從專(zhuān)職到專(zhuān)業(yè)化的轉(zhuǎn)變和更新的歷程。