郝慶飛 陳靜 阮鵬 李高攀 張靜 陳浩明 郭宏湘 孫曉娟 程秀永

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，河南鄭州 450000）

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）是一種以未成熟視網(wǎng)膜血管異常發(fā)育為特征的血管增殖性疾病。2010年，全世界估計(jì)有20 000名嬰兒因ROP而失明或嚴(yán)重視力受損［1］。ROP是全球兒童失明的主要原因之一，對(duì)社會(huì)和家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)［2］。20世紀(jì)90年代，激光光凝治療消融周圍無(wú)血管視網(wǎng)膜成為ROP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，激光光凝的不良反應(yīng)很大，包括永久性破壞部分視網(wǎng)膜、視野喪失和高度近視［3］。2007年Travassos等［4］首次報(bào)道了抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療ROP。2011年一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗比常規(guī)激光治療3期伴附加病變的ROP療效更高［5］。此后的多項(xiàng)研究［6-7］也證實(shí)了玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF治療其他類型的ROP的療效，單藥抗VEGF用于治療ROP得到廣泛應(yīng)用。與激光光凝相比，抗VEGF治療的優(yōu)點(diǎn)是相對(duì)容易實(shí)施，不需要全身麻醉，不需要破壞周圍視網(wǎng)膜，從而避免了視野損害，降低ROP相關(guān)重度屈光不正的風(fēng)險(xiǎn)。然而，抗VEGF療法也存在ROP復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，不同的抗VEGF制劑在治療過(guò)程中發(fā)生了不同程度的復(fù)發(fā)［8］。Huang等［9］的研究表明，雷珠單抗治療閾值前期1型ROP的復(fù)發(fā)率高達(dá)44.9%。ROP復(fù)發(fā)是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，例如視網(wǎng)膜脫離。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF治療后ROP復(fù)發(fā)機(jī)制尚不明確，可能涉及多種因素，相關(guān)研究較少。明確ROP復(fù)發(fā)因素，篩選高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，對(duì)制定個(gè)性化的隨訪和管理策略具有重要意義。本研究選取行抗VEGF治療的159例ROP患兒作為研究對(duì)象，探討單藥玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF治療后ROP復(fù)發(fā)的相關(guān)因素?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性病例研究，經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-KY-0584-001）?；純罕O(jiān)護(hù)人知情同意后，均于治療前簽署抗VEGF治療書面同意書。納入2016年1月—2021年12月首次在我院行眼底篩查且圍生期資料完整，并首次在我院行抗VEGF治療的ROP患兒作為研究對(duì)象。所納入患兒病史資料完整，并完成隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在外院已行抗VEGF治療或者激光光凝治療者；（2）患有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、家族性滲出性視網(wǎng)膜病變、先天性白內(nèi)障等先天性眼部疾病者。

抗VEGF治療適應(yīng)證包括：閾值前期1型ROP、閾值期ROP、急進(jìn)型后極部ROP。相關(guān)定義、診斷和分類參照國(guó)際ROP分類標(biāo)準(zhǔn)［10］及《中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南（2014年）》［11］。

根據(jù)首次抗VEGF治療ROP是否復(fù)發(fā)將患兒分為復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組。復(fù)發(fā)組：首次行抗VEGF治療后，嵴淡化或消失、附加病變減輕，隨訪期間又出現(xiàn)嵴增生、新生血管等需要再次治療者；非復(fù)發(fā)組：首次行抗VEGF治療后，附加病變減輕、嵴消失，視網(wǎng)膜血管逐漸向周邊生長(zhǎng)，隨訪期間病變完全消退。

1.2 研究方法

抗VEGF藥物玻璃體腔注射［12］：鹽酸奧布卡因滴眼液點(diǎn)眼行表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，置開臉器，使用聚維酮碘局部消毒，1 mL注射器抽取阿柏西普0.0125 mL（0.5 mg，德國(guó)拜爾公司）或雷珠單抗0.025 mL（0.25 mg，瑞士諾華公司），于角膜緣后1.5 mm平行于眼軸方向穿刺玻璃體腔內(nèi)注射。注射結(jié)束時(shí)用妥布霉素地塞米松眼膏包眼并使用妥布霉素滴眼液以預(yù)防感染。所有患兒抗VEGF藥物玻璃體腔注射手術(shù)均由同一名眼科醫(yī)生操作。

術(shù)后隨訪：抗VEGF治療后，有資質(zhì)的眼科醫(yī)生采用廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)RetCam Ⅲ（美國(guó)科瑞醫(yī)療系統(tǒng)公司）獲得數(shù)字視網(wǎng)膜圖像，記錄病變區(qū)域、分期、附加病變、嵴及嵴上血管消退情況等。每周或每2周進(jìn)行1次檢查，具體取決于視網(wǎng)膜檢查結(jié)果，并持續(xù)到血管形成達(dá)到Ⅲ區(qū)或確定的ROP明顯消退。檢查前1 h用0.5%復(fù)方托吡卡胺散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉。

資料收集：通過(guò)查閱病歷資料，從患兒住院記錄中收集數(shù)據(jù)，包括性別、出生體重、胎齡、母親妊娠期情況（多胎妊娠、妊娠糖尿病、妊娠高血壓）、住院治療情況（總吸氧時(shí)間、有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時(shí)間、血紅蛋白水平）、早產(chǎn)兒合并癥［呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、敗 血 癥、支 氣 管 肺 發(fā) 育 不 良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）］、術(shù)前ROP篩查結(jié)果、復(fù)發(fā)時(shí)間等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表 示，組 間 比 較 采 用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。抗VEGF治療后ROP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素評(píng)估采用多因素logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

159例患兒接受了抗VEGF治療，所有病例術(shù)前、術(shù)后資料均完整。平均胎齡為（28.6±1.8）周，其中胎齡<28周58例（36.5%），28~<32周93例（58.5%），≥32周8例（5.0%）。平均出生體重為（1 063±252）g，其中<1 000 g 66例（41.5%），1 000~<1 500 g 84例（52.8%），1 500~<2 000 g 8例（5.0%），≥2 000 g 1例（0.6%）。

159例患兒中，復(fù)發(fā)24例（15.1%），非復(fù)發(fā)135例（84.9%）。

2.2 抗VEGF治療后復(fù)發(fā)時(shí)間分析

經(jīng)單次抗VEGF治療后，所有患兒均顯示附加病變消退。對(duì)ROP復(fù)發(fā)患兒的復(fù)發(fā)時(shí)間進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，首次治療后<4周復(fù)發(fā)2例，4~<8周復(fù)發(fā)7例，8~<12周復(fù)發(fā)12例，12~<16周復(fù)發(fā)3例。在首次治療后第4、8、12、16周的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為1.3%、5.7%、13.2%、15.1%。復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)時(shí)間是首次治療后第8~12周，此時(shí)間段內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線下降最快、斜率最陡。復(fù)發(fā)時(shí)間分布見(jiàn)圖1。

圖1 首次抗VEGF治療后無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線

2.3 抗VEGF治療后ROP復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的單因素分析

對(duì)可能影響抗VEGF治療后ROP復(fù)發(fā)的因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組間胎齡、合并BPD比例、總用氧時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間、術(shù)前眼底出血率及母親合并妊娠高血壓比例的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組臨床資料的比較

2.4 抗VEGF治療后ROP復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的多因素logistic分析

以ROP復(fù)發(fā)作為因變量，以單因素分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，顯示術(shù)前眼底出血、總用氧時(shí)間較長(zhǎng)是ROP復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），而妊娠高血壓是保護(hù)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 抗VEGF治療后ROP復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

Good等［13］研究顯示，出生體重<1 251 g的早產(chǎn)兒中ROP發(fā)生率為68%，在胎齡≥32周、28~31周和≤27周的嬰兒中，ROP發(fā)生率分別為8%、19%和43%，ROP的發(fā)生率隨胎齡降低而升高［13］。近年來(lái)，隨著極低出生體重兒存活率的提高，繼發(fā)于ROP的視力障礙兒童的絕對(duì)數(shù)量有所增加［14］，ROP在全世界仍然是一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題。

ROP是由于圍生期氧代謝障礙導(dǎo)致缺氧缺血，病理性血管生成因子的代償性分泌，進(jìn)而形成視網(wǎng)膜新生血管，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常，甚至牽拉性視網(wǎng)膜脫離。ROP的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)連續(xù)性過(guò)程，妊娠合并癥（如妊娠高血壓、妊娠糖尿?。┛赡軗p壞視網(wǎng)膜血管生成，但尚無(wú)研究證實(shí)這些妊娠合并癥影響ROP復(fù)發(fā)。本研究單因素分析顯示復(fù)發(fā)組妊娠高血壓發(fā)生率顯著低于非復(fù)發(fā)組，多因素分析顯示妊娠高血壓是ROP復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。但本研究屬回顧性研究，樣本量偏少，需進(jìn)一步大樣本、前瞻性研究探討妊娠高血壓與ROP復(fù)發(fā)的關(guān)系。也有研究表明多胎妊娠與抗VEGF治療ROP的復(fù)發(fā)存在關(guān)聯(lián)［15］，但本研究提示多胎妊娠可能只是混雜因素。視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟是ROP發(fā)生的基礎(chǔ)，ROP最重要的危險(xiǎn)因素是早產(chǎn)［16］，胎齡越小，出生體重越低，視網(wǎng)膜發(fā)育越不成熟，越容易發(fā)生ROP。大量的研究表明較小胎齡和低出生體重與ROP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，也是抗VEGF治療ROP后復(fù)發(fā)的影響因素［17-18］，但本研究多因素logistic回歸分析并沒(méi)有證實(shí)胎齡和出生體重與ROP復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性。有臨床研究證實(shí)長(zhǎng)時(shí)間的氧療與ROP的發(fā)生顯著相關(guān)［19-20］。Lyu等［21］的研究表明氧療時(shí)間是ROP復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果也顯示氧療時(shí)間越長(zhǎng)，ROP復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越大。有研究顯示，術(shù)前眼底出血與ROP 復(fù)發(fā)和再治療顯著相關(guān)［22］。本研究也證實(shí)術(shù)前眼底出血是抗VEGF治療ROP復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。治療前眼底出血可能意味著視網(wǎng)膜血管功能障礙，玻璃體后表面進(jìn)行性纖維血管增生和收縮，發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離。

VEGF在ROP的新生血管階段發(fā)揮重要作用，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF抗體已證明可顯著降低新生血管反應(yīng)［23］。近年來(lái)，多項(xiàng)研究證實(shí)了各種抗VEGF藥物治療ROP的安全性和有效性［24-25］。在本研究中，經(jīng)單次抗VEGF治療后，所有159例患兒均顯示附加病變消退，也提示抗VEGF治療ROP是有效的。但仍然面臨治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，抗VEGF藥物治療ROP復(fù)發(fā)的具體原因不明，可能與以下因素有關(guān)：ROP的發(fā)生與多種生長(zhǎng)因子相關(guān)，VEGF抑制劑僅能抑制VEGF的水平；VEGF抑制劑在體內(nèi)代謝消除后，不能持續(xù)抑制內(nèi)源性VEGF的產(chǎn)生。目前臨床應(yīng)用于治療ROP的抗VEGF藥物主要包括重組人源化抗體雷珠單抗、貝伐單抗和新型融合蛋白類藥物阿柏西普、康柏西普等。

然而，不同的研究抗VEGF療法復(fù)發(fā)率不同，且不同抗VEGF藥物治療的復(fù)發(fā)率也有差別。Lyu等［21］回顧性分析雷珠單抗治療50例閾值前期1型ROP患兒，32只眼（64%）出現(xiàn)了ROP復(fù)發(fā)，大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在雷珠單抗治療后的2.5~12.0周。這個(gè)間隔與Wong等［26］發(fā)現(xiàn)的5.9周相似，也和Chan等［27］的發(fā)現(xiàn)相似，抗VEGF治療ROP復(fù)發(fā)的高峰時(shí)間集中在術(shù)后8周左右。本研究中ROP復(fù)發(fā)平均時(shí)間為（8.4±2.6）周，與既往研究［21，26-27］基本相符。然而在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，注射貝伐單抗后平均復(fù)發(fā)時(shí)間為16周，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4%［5］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，與貝伐單抗相比，雷珠單抗的復(fù)發(fā)率更高，且雷珠單抗治療后的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間短于貝伐單抗［28］，這可能與雷珠單抗半衰期短相關(guān)［29］。以上數(shù)據(jù)表明，應(yīng)高度重視ROP復(fù)發(fā)的高峰時(shí)間及在視網(wǎng)膜完全血管化之前需要連續(xù)監(jiān)測(cè)。

綜上所述，本研究顯示，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF治療ROP是有效的，且復(fù)發(fā)率較低。術(shù)前眼底出血和氧療時(shí)間較長(zhǎng)是ROP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。而對(duì)于妊娠高血壓對(duì)ROP復(fù)發(fā)的影響，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。雖然抗VEGF廣泛用于ROP的治療，目前臨床尚無(wú)抗VEFG治療ROP的指南，各種抗VEGF藥物各具優(yōu)缺點(diǎn)，其最佳藥物和劑量、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)期全身安全性仍在研究中。本研究的局限性為單中心回顧性研究，樣本量較少，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。探尋抗VEFG治療ROP最佳適應(yīng)證，確定ROP復(fù)發(fā)高危因素，還需積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。