黃方俊 何洋 唐軍 張萌 陳劍 母得志

（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川成都 610041）

1 指南解讀背景

新生兒溶血病（haemolytic disease of the newborn，HDN）系母嬰血型不合引起的胎兒或新生兒同族免疫性溶血性疾病，以Rh和ABO血型不合引起的HDN（即Rh-HDN和ABO-HDN）最為常見(jiàn)［1］。隨著抗D免疫球蛋白的應(yīng)用，Rh-HDN中最常見(jiàn)的RhD型發(fā)病率由16%下降至約2%［2-4］，ABO-HDN發(fā)病率約為20%［5］。HDN臨床主要表現(xiàn)為黃疸、貧血、水腫等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膽紅素腦病，甚至死亡［6］。及時(shí)有效的強(qiáng)光療（phototherapy，PT）或換血（exchange transfusion，ET）治療可減少新生兒高膽紅素血癥神經(jīng)功能障礙的發(fā)生，但仍存在部分患兒在治療期間發(fā)生再溶血［7］。目前，全球多個(gè)新生兒高膽紅素血癥指南均提出靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可作為延遲或避免HDN患兒ET的輔助療法［8］?！秶?guó)際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》［9］就IVIG對(duì)于治療HDN的安全性及有效性進(jìn)行了推薦，并提供了循證證據(jù)。本文對(duì)該指南進(jìn)行解讀，擬為國(guó)內(nèi)同行提供參考。本指南解讀由新生兒科醫(yī)生、檢驗(yàn)科輸血科專(zhuān)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)人員組成的研究團(tuán)隊(duì)完成，參與指南解讀人員不存在任何與原指南的利益沖突。指南解讀參照我國(guó)《指南解讀類(lèi)文獻(xiàn)報(bào)告規(guī)范的制訂指南（RIGHT for INT）》［10］進(jìn)行。

2 指南制訂背景

《國(guó)際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》通過(guò)提出問(wèn)題，全面檢索數(shù)據(jù)庫(kù)、分析和評(píng)價(jià)研究證據(jù)，征求各方意見(jiàn)并充分討論達(dá)成共識(shí)后形成，為指導(dǎo)臨床兒科醫(yī)生用IVIG治療HDN提供循證依據(jù)，但臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患兒具體情況做出最終決定。該指南于2022年3月16日發(fā)表于《英國(guó)血液學(xué)雜志》［9］。該指南的適用人群為診斷或有HDN風(fēng)險(xiǎn)的新生兒，目標(biāo)人群為醫(yī)務(wù)工作者，主要根據(jù)患兒使用IVIG的利弊風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行相關(guān)推薦，適用于所有衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社區(qū)。該指南聲明，在制訂過(guò)程中僅受到了加拿大血液協(xié)會(huì)資助，沒(méi)有接受其他商業(yè)機(jī)構(gòu)的資助，所有作者均無(wú)財(cái)務(wù)及知識(shí)利益沖突。

3 指南制訂方法

該指南主要由國(guó)外血液學(xué)家、新生兒科醫(yī)生和輸血科專(zhuān)家組成的國(guó)際專(zhuān)家小組編寫(xiě)，包括4名主要參與設(shè)計(jì)研究、全文篩選、數(shù)據(jù)提取、評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)和文本起草的專(zhuān)家和17名協(xié)同專(zhuān)家。該指南國(guó)際專(zhuān)家小組通過(guò)系統(tǒng)檢索1946~2021年在MEDLINE、Embase、NHS經(jīng)濟(jì)評(píng)估數(shù)據(jù)庫(kù)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估庫(kù)和Cochrane臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行撰寫(xiě)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）實(shí)施同行評(píng)審；（2）至少有5名新生兒已診斷HDN或有HDN風(fēng)險(xiǎn)；（3）比較以下2種干預(yù)措施：PT聯(lián)合IVIG治療或ET聯(lián)合IVIG治療；（4）報(bào)告以下結(jié)果之一：膽紅素水平、貧血情況、紅細(xì)胞輸血頻率、神經(jīng)認(rèn)知預(yù)后或病死率；（5）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或比較試驗(yàn)；（6）語(yǔ)言為英語(yǔ)。該指南采用的證據(jù)等級(jí)分為高、中、低和極低。推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)或弱。通過(guò)小組討論解決意見(jiàn)分歧，如果無(wú)法解決，超過(guò)一半人同意某項(xiàng)分歧時(shí)，即服從大多數(shù)。該指南將在出版后每2年進(jìn)行一次修訂。

4 指南推薦意見(jiàn)及其相關(guān)內(nèi)容

該指南共形成了2條推薦意見(jiàn)，現(xiàn)就該指南的推薦意見(jiàn)進(jìn)行解讀。

推薦1：對(duì)于Rh-HDN患兒不推薦常規(guī)使用IVIG來(lái)減少對(duì)ET的需求（低等級(jí)證據(jù)，弱推薦）。

推薦說(shuō)明：該指南制訂專(zhuān)家小組總結(jié)了符合納入標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和RCT結(jié)果，其中存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)（n=371）將PT治療組、PT聯(lián)合IVIG治療組進(jìn)行比較，顯示IVIG治療可以使ET頻次減少、生后第1周及之后的輸血需求減少，降低了膽紅素峰值，縮短了PT的持續(xù)時(shí)間［11］。但低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的3項(xiàng)RCT（n=190）認(rèn)為在使用ET頻次或其他次要結(jié)果方面（如紅細(xì)胞輸血需求、膽紅素水平、貧血和住院時(shí)間），PT組和PT聯(lián)合IVIG組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。同時(shí)指南提出，現(xiàn)有研究中PT、ET適應(yīng)證未詳細(xì)說(shuō)明，相關(guān)定義指標(biāo)不明確，如貧血、輸血閾值、出院標(biāo)準(zhǔn)等［13-14］，故該指南不推薦常規(guī)使用IVIG來(lái)減少Rh-HDN患兒對(duì)ET的需求，這一觀點(diǎn)也適用于其他非ABO抗體（例如Rhc、K、Jka）相關(guān)的HDN。

推薦2：對(duì)于ABO-HDN患兒不推薦常規(guī)使用IVIG來(lái)減少對(duì)ET的需求（極低等級(jí)證據(jù)，弱推薦）。

推薦說(shuō)明：基于母體與胎兒之間ABO抗體免疫性特點(diǎn)、ABO-HDN的低發(fā)病率及臨床表現(xiàn)，以及現(xiàn)階段缺乏IVIG用于ABO-HDN具體情況的高質(zhì)量研究，指南小組納入的5項(xiàng)RCT（n=350）提示IVIG可減少ET頻次、血清膽紅素峰值、PT持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間，但并未減少再次輸血的需求，而且納入的研究具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，樣本量小，且存在顯著的異質(zhì)性［12］。2項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)組與對(duì)照組間膽紅素、血紅蛋白或PT持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15-16］。故該指南不推薦常規(guī)使用IVIG來(lái)減少ABO-HDN患兒對(duì)ET的需求。

該指南還提出了以下補(bǔ)充說(shuō)明：在合并嚴(yán)重高膽紅素血癥急需ET，或ET不能立即實(shí)施的情況下使用IVIG的作用尚不清楚。

指南中提到，在有能力獲得ET前，高膽紅素血癥的一線治療方案仍是強(qiáng)PT［17］。但針對(duì)強(qiáng)PT無(wú)效、嚴(yán)重高膽紅素血癥急需ET但不能立即實(shí)施ET的這一患兒群體，雖目前有各種治療建議提出，但均無(wú)循證依據(jù)，故到目前為止并未達(dá)成共識(shí)。該指南尚無(wú)循證證據(jù)推薦在PT無(wú)效且急需ET的患兒中使用IVIG。

5 指南的優(yōu)勢(shì)及局限性

優(yōu)勢(shì)：該指南為首次制定的關(guān)于IVIG在治療Rh-HDN和ABO-HDN中的使用指南，為廣大臨床兒科醫(yī)生使用IVIG治療HDN提供循證參考。該指南有一些重要的優(yōu)點(diǎn)，如系統(tǒng)檢索、多學(xué)科合作、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法及采用證據(jù)推薦分級(jí)評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法［18］評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，證據(jù)等級(jí)定義見(jiàn)表1。推薦強(qiáng)度分為2類(lèi)：（1）強(qiáng)推薦：指明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利；（2）弱推薦：指該干預(yù)措施利弊不確定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)。

表1 GRADE分級(jí)

局限性：（1）納入的現(xiàn)有研究證據(jù)等級(jí)不高，樣本量小且有異質(zhì)性，研究實(shí)施中沒(méi)有明確的臨床定義，如強(qiáng)PT適應(yīng)證、ET應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)、貧血、輸血前血紅蛋白閾值等定義，且高偏倚風(fēng)險(xiǎn)與低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)論有一定差異，現(xiàn)階段缺乏高質(zhì)量的研究；（2）指南制訂專(zhuān)家主要來(lái)自歐美地區(qū)，缺乏發(fā)展中專(zhuān)家參與，使該指南在發(fā)展中國(guó)家的適用性有所欠缺；（3）缺少對(duì)指南計(jì)劃書(shū)的公開(kāi)與授權(quán)發(fā)布（本文作者未檢索到），可能影響指南制訂過(guò)程的透明性和結(jié)果的可信度。

6 對(duì)我國(guó)指南制訂和臨床研究的意義

該指南可作為目前我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)Rh-HDN和ABO-HDN患兒使用IVIG臨床決策時(shí)的參考依據(jù)，以及我國(guó)制訂Rh-HDN和ABO-HDN患兒IVIG使用指南的基礎(chǔ)。IVIG治療HDN仍有許多問(wèn)題，如適應(yīng)證的選擇、多中心大樣本的追蹤隨訪及遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)、并發(fā)癥，特別是IVIG使用利弊風(fēng)險(xiǎn)等尚需總結(jié)、評(píng)價(jià)和進(jìn)一步深入研究。

7 指南傳播與實(shí)施

為了推廣對(duì)IVIG應(yīng)用于Rh-HDN和ABO-HDN循證證據(jù)的了解，我們建議可通過(guò)學(xué)術(shù)期刊、微信公眾號(hào)、手機(jī)應(yīng)用程序等媒體及學(xué)術(shù)講座等形式進(jìn)行推廣，并附上指南解讀供大家參考。

8 指南報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究團(tuán)隊(duì)采用RIGHT清單［19］對(duì)該指南進(jìn)行快速評(píng)價(jià)，顯示該指南報(bào)告比較規(guī)范和完善。詳細(xì)清單情況見(jiàn)表2。

表2 RIGHT清單報(bào)告

9 討論

本研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)檢索了目前國(guó)際上新生兒高膽紅素血癥指南中對(duì)于HDN患兒使用IVIG的推薦意見(jiàn)［8］：美國(guó)、英國(guó)、中國(guó)等8個(gè)國(guó)家指南均推薦使用IVIG［17，20-28］，澳大利亞、馬來(lái)西亞的指南不推薦使用IVIG［27-28］（表3），挪威及瑞士的指南未涉及IVIG在HDN中的使用［29-30］。在上述8個(gè)推薦使用IVIG的指南中，大多數(shù)指南均推薦在一定條件下使用IVIG，如PT后血清總膽紅素仍上升、總膽紅素在ET閾值以下2~3 mg/dL或已達(dá)ET閾值等，而中國(guó)的指南認(rèn)為確診HDN即可使用。本文解讀的《國(guó)際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》［9］提出，IVIG不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于Rh-HDN和ABO-HDN。這些指南推薦意見(jiàn)的不同可能與各指南當(dāng)時(shí)納入的原始研究、評(píng)價(jià)方式不同有關(guān)。

表3 各國(guó)新生兒高膽紅素血癥指南對(duì)HDN患兒使用IVIG的推薦情況

因可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，使用IVIG需權(quán)衡利弊。IVIG為分餾后血液制品，雖然分餾可以使病毒滅活，但病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)并非可以完全忽略不計(jì)。兒童輸注IVIG后可能出現(xiàn)即刻（10%）和延遲（41%）的不良事件［31］，包括惡心、嘔吐、偏頭痛、無(wú)菌性腦膜炎等［32］。對(duì)于新生兒這一群體，不良事件報(bào)告有限，包括呼吸暫停［33］、再溶血［34］和高發(fā)生率的壞死性小腸結(jié)腸炎［35］。所以，綜合比較各國(guó)指南，雖然中國(guó)HDN指南對(duì)IVIG使用持較積極態(tài)度，但仍需密切監(jiān)測(cè)使用過(guò)程中所存在的風(fēng)險(xiǎn)。

《國(guó)際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》［9］的發(fā)布對(duì)HDN患兒IVIG的使用提供了新的循證參考，對(duì)規(guī)范HDN治療具有重要意義。該指南依據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹朴喎椒?，系統(tǒng)檢索、多學(xué)科合作、采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法及GRADE方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，得出最終推薦意見(jiàn)：IVIG不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于Rh-HDN和ABO-HDN以減少ET，且在合并嚴(yán)重高膽紅素血癥（接近或超過(guò)ET閾值）或無(wú)法實(shí)施ET時(shí)，其最佳使用時(shí)機(jī)尚不明確。該指南報(bào)告完善規(guī)范。

但由于目前證據(jù)有限，該指南納入研究證據(jù)等級(jí)不高，推薦強(qiáng)度均為弱推薦，且缺乏發(fā)展中國(guó)家專(zhuān)家參與，雖目前多數(shù)國(guó)家相關(guān)指南對(duì)IVIG的使用持較積極態(tài)度，但仍存在分歧，在將來(lái)的研究中應(yīng)進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化PT、ET等相關(guān)指標(biāo)，積極組織國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展高質(zhì)量臨床多中心RCT。在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)充分結(jié)合指南、臨床實(shí)際情況，并考慮患兒家屬意見(jiàn)，進(jìn)行個(gè)體化處理，避免IVIG濫用。期待未來(lái)有更多高質(zhì)量的循證證據(jù)以進(jìn)一步推進(jìn)我國(guó)相關(guān)指南的更新與發(fā)展。