孟凡泉

( 靜海區(qū)中醫(yī)院骨科 ， 天津 301600 )

骨性關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)軟骨退行性改變、繼發(fā)性骨質(zhì)增生為主要臨床表現(xiàn)的常見慢性病變，外科手術(shù)無疑是治療該疾病的最佳方法[1]。但受患者年齡、耐受性等因素影響，手術(shù)暴露風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)均較高，并不利于整體生活質(zhì)量的改善和提升。在當(dāng)前人口社會(huì)老齡化加劇的社會(huì)環(huán)境背景下，骨性關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量及發(fā)病率亦同步飆升。另有臨床研究表明，軟骨細(xì)胞自噬參與組織細(xì)胞成長及發(fā)育全過程，且在骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展過程中扮演重要角色[2]。且因當(dāng)前臨床并未明確該病的發(fā)病機(jī)制，治療手段眾多但尚無有效靶點(diǎn)藥物。中醫(yī)理論將骨性關(guān)節(jié)炎歸為“痹癥”、“骨痹”范疇，認(rèn)為肝腎虧虛、氣血不足、風(fēng)寒濕邪導(dǎo)致的經(jīng)脈痹阻、筋骨失養(yǎng)是引發(fā)該病的主要病因[3]。本次就此展開對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬的中醫(yī)治療方法中藥物干預(yù)的研究，綜述如下。

1 骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)危險(xiǎn)因素：早期有臨床研究表明，骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生是生物學(xué)、力學(xué)因素共同作用的結(jié)果，主要同軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、軟骨下固降間降解及合成偶聯(lián)失衡有直接關(guān)聯(lián)[4]。當(dāng)前公認(rèn)的高危因素有高齡、肥胖、遺傳易感性、力線異常、機(jī)械負(fù)荷等，加速膝關(guān)節(jié)蛻變后產(chǎn)生一系列關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及活動(dòng)受限癥狀。伴隨臨床研究的深入，有多項(xiàng)證據(jù)顯示骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生亦同軟骨細(xì)胞新陳代謝能力有之間關(guān)聯(lián)性，且軟骨細(xì)胞自噬在其中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[5]。換言之，維持正常的軟骨細(xì)胞自噬水平，可有效延緩骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。骨性關(guān)節(jié)炎病變發(fā)生后，軟骨細(xì)胞自噬活性難以為繼，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞存活能力降低，故經(jīng)由自噬調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞活性極為重要。

2 自噬生物學(xué)特性分析：細(xì)胞自噬的概念最早由生物細(xì)胞學(xué)家Christian De Duve提出，其認(rèn)為自噬本質(zhì)上是真核細(xì)胞的降解過程。一般情況下，機(jī)體細(xì)胞自噬水平維持較低狀態(tài)，而受到多應(yīng)激因素誘導(dǎo)刺激后，細(xì)胞自噬活性升高。如依照自噬轉(zhuǎn)移途徑的不同，可將其分為巨自噬、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬等，且以巨自噬最為多見。而微自噬則屬于選擇性、非選擇性的溶酶體降解胞質(zhì)物過程。而分子伴侶介導(dǎo)的自噬則為底物進(jìn)行溶酶體后經(jīng)由溶酶體膜轉(zhuǎn)運(yùn)降解的過程。綜合臨床各項(xiàng)研究報(bào)道，不難發(fā)現(xiàn)自噬程度的穩(wěn)定性不僅是軟骨細(xì)胞的可依賴的生存方式，更是預(yù)防及緩解軟骨退行性變化的關(guān)鍵。軟骨細(xì)胞自噬是溶酶體降解機(jī)制，機(jī)體內(nèi)胞質(zhì)蛋白、細(xì)胞器經(jīng)由溶酶體降解以滿足自身代謝需要，亦是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境更新的重要途徑[6]。

3 骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬的中醫(yī)藥干預(yù)方法：中醫(yī)理論將骨性關(guān)節(jié)炎歸為“痹病”范疇，中老年群體腎精、腎氣虧虛后骨不得養(yǎng)，骨質(zhì)疏松或增生后更易因關(guān)節(jié)功能衰退而發(fā)病。另有《素問·痹論》中記載，“痹者，各以其時(shí)” ，揭示該病同“風(fēng)”、“寒”、“濕”之間的因果關(guān)系。另有《雜病源流犀燭·諸痹源流》中曰：“痹者，閉也”，其認(rèn)為三氣雜至后導(dǎo)致的經(jīng)絡(luò)壅蔽、血?dú)獠恍惺菍?dǎo)致“痹”癥的主要病因病機(jī)。近年來已有眾多學(xué)者開展了中藥成分調(diào)控細(xì)胞自噬作用的相關(guān)研究，進(jìn)一步證實(shí)了中醫(yī)藥在骨性關(guān)節(jié)炎治療中的價(jià)值。

3.1 中藥單體：目前對(duì)于骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中藥單體的研究多集中在皂苷類、多酚類、生物堿類、黃酮類等方面，多項(xiàng)目研究證實(shí)以上藥物中的有效成分可延緩骨性關(guān)節(jié)炎患者病情進(jìn)展，對(duì)MAPK、NF-kB等細(xì)胞通路以及PPAR-γ受體的調(diào)節(jié)為其主要作用機(jī)制。有研究指出，皂苷類、生物堿類亦可通過Bcl2/Bax比值從而抑制軟骨細(xì)胞凋亡并提升自噬水平，在預(yù)防軟骨細(xì)胞變性方面作用明顯[7]。另有學(xué)者關(guān)于姜黃素藥物的相關(guān)研究中指出，其可通過提升自噬相關(guān)蛋白Beclin-1的表達(dá)從而提升細(xì)胞自噬活性并促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[8]。

3.2 中藥復(fù)方：中藥復(fù)方具有藥物成分復(fù)雜、藥理作用及靶點(diǎn)多等特點(diǎn)，以中藥復(fù)方對(duì)軟骨細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)為切入點(diǎn)展開研究，為中藥復(fù)方的作用機(jī)制提供了藥理學(xué)依據(jù)。在中藥復(fù)方右歸飲治療骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)中，證實(shí)右歸飲可通過誘導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜自噬表達(dá)上調(diào)而減少細(xì)胞凋亡，且Beclin-1表達(dá)量升高后，凋亡蛋白Bax、Caspase-3含量同步降低。另有以新風(fēng)膠囊(主要成分：黃芩、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等)為方案中藥復(fù)方治療骨性關(guān)節(jié)炎的報(bào)道中指出，新風(fēng)膠囊可顯著降低鼠骨性關(guān)節(jié)炎模型軟骨病理評(píng)分，且自噬相關(guān)基因Atg同步升高，證實(shí)其在提升細(xì)胞自噬水平及關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)方面的重要作用[9]。

3.3 水針注射：水針注射亦名穴位注射，其采用對(duì)相關(guān)穴位進(jìn)行藥物注射的方式進(jìn)行，是基于傳統(tǒng)經(jīng)絡(luò)理論基礎(chǔ)的中醫(yī)治療手段。研究指出，水針注射經(jīng)由現(xiàn)代提出的藥物成分進(jìn)入經(jīng)絡(luò)后，可同步增加透明質(zhì)酸分泌并促進(jìn)炎癥吸收，軟骨細(xì)胞自噬水平得到糾正[10]。在注射穴位選取方面，多關(guān)節(jié)局部部位阿是穴為主，活血化瘀類藥物、改善骨代謝藥物為常用的量大注射用藥類型，對(duì)改善骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛的作用甚為明顯[11]。

3.4 中藥外用：中藥外用采用非口服給藥方式對(duì)機(jī)體經(jīng)絡(luò)、穴位、皮膚、肌肉等進(jìn)行刺激，目前最為常見的中藥外用方法有中藥熏洗、中藥外敷兩大類型，是中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法。有《理渝駢文》中指出：“外治之理同于內(nèi)治，所異者法爾”。中藥熏洗多采用中藥煎湯形式于皮膚或患處熏洗、沐浴的方式進(jìn)行，憑借藥力、熱力共同作用滲透至內(nèi)里，從而發(fā)揮腠理疏通、調(diào)和脈絡(luò)的功效。且有報(bào)道指出，中藥熏洗方式可在改善骨內(nèi)微循環(huán)并降低骨內(nèi)壓的同時(shí)，提升軟骨細(xì)胞增殖修復(fù)能力，該機(jī)制與軟骨細(xì)胞自噬水平調(diào)節(jié)具有高度一致性。中藥外敷是對(duì)藥物進(jìn)行散劑、膏劑加工后貼敷于患處的外治方法，借助藥物滲透作用發(fā)揮活經(jīng)止血、緩急止痛功效，如張寧[12]等人選用虎力散膠囊外敷、卞胡偉[13]采用黃金膏藥治療骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)報(bào)道中，均證實(shí)該中藥外敷在骨性關(guān)節(jié)炎治療中的價(jià)值。

3.5 中醫(yī)理療方法：除上述中藥物內(nèi)服、外治方法外，針灸、按摩等物理治療方法亦可通過軟骨細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)治療骨性關(guān)節(jié)炎。中醫(yī)針灸之法在改善骨性關(guān)節(jié)炎患者肌肉痙攣、局部血循及炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度方面均具應(yīng)用價(jià)值，且基于腧穴處方選穴規(guī)律，可在實(shí)現(xiàn)軟骨關(guān)節(jié)保護(hù)的同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞自噬作用，從而延緩骨性關(guān)節(jié)炎患者病情發(fā)展[14]。有關(guān)于“雙固一通”溫針灸法調(diào)節(jié)兔骨性關(guān)節(jié)炎的報(bào)道中指出，干預(yù)后兔骨性關(guān)節(jié)炎模型軟骨細(xì)胞自噬激活后軟骨細(xì)胞增殖能力對(duì)應(yīng)提升[15]。按摩理療作為一種施加機(jī)械應(yīng)力的中醫(yī)治療手法，亦可改善細(xì)胞修復(fù)能力及軟骨細(xì)胞自噬水平，但對(duì)于其分子機(jī)制的相關(guān)研究較為欠缺，其通過何種方式進(jìn)行軟骨細(xì)胞自噬水平調(diào)控亦尚待證實(shí)。

4 結(jié)語：雖然當(dāng)前臨床關(guān)于骨性關(guān)節(jié)炎自噬調(diào)控因子及相關(guān)信號(hào)通路的研究已經(jīng)取得階段性進(jìn)展，但相關(guān)中醫(yī)藥調(diào)控軟控自噬細(xì)胞水平治療骨性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究尚處于起步階段，眾多中醫(yī)藥治療骨性關(guān)節(jié)炎的報(bào)道中，雖已證實(shí)該方法的有效性，但仍然存在較多不足。如目前對(duì)于骨性關(guān)節(jié)炎的辨證治療缺少指南規(guī)范，其次中醫(yī)藥治療方法多同步聯(lián)合西醫(yī)藥物，并未完全彰顯中醫(yī)特色及優(yōu)勢(shì)特征。此外，目前關(guān)于中醫(yī)外治法通過軟骨細(xì)胞自噬調(diào)控治療骨性關(guān)節(jié)炎作用價(jià)值的研究報(bào)道甚少，以上亦是骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬的中醫(yī)藥研究發(fā)展方向。