郝麗云，柳馨

1延安市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 延安 716000

2榆林市第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 榆林 719000

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居全部惡性腫瘤首位，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的85%左右，包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌等，患者常表現(xiàn)為胸部脹痛、痰血、低熱、咳嗽、疲乏等[1-2]。NSCLC的首選治療方式為手術(shù)治療，研究顯示，大多數(shù)老年肺癌患者確診時(shí)已發(fā)展為進(jìn)展期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)時(shí)機(jī)，只能采取化療、放療的方式治療[3]。培美曲塞、順鉑是肺癌患者的常用化療藥物，能夠在一定程度上殺死腫瘤細(xì)胞，但也會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，影響患者的治療效果及生活質(zhì)量，因此，尋找安全有效的藥物輔助化療尤為重要[4]。卡瑞利珠單抗是一種人源化抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單克隆抗體，具有改善機(jī)體抗腫瘤免疫力的效果，已有學(xué)者將其應(yīng)用于晚期膽管癌、霍奇金淋巴瘤等治療中，并獲得了一定的療效，但關(guān)于其應(yīng)用于NSCLC的研究較少[5]。黃德良等[6]研究顯示，PD-1抑制劑治療晚期NSCLC取得了一定的療效，且可改善患者的免疫功能，但對(duì)患者遠(yuǎn)期療效、生活質(zhì)量影響的研究較少。本研究探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑對(duì)老年NSCLC患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4月至2022年1月延安市人民醫(yī)院收治的老年NSCLC患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《2015年肺癌診療指南：共識(shí)和爭(zhēng)議》[7]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)及病理檢查確診為NSCLC；年齡﹥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期接受過(guò)抗腫瘤治療；合并其他惡性腫瘤；合并心肝腎等重要器官功能不全。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入58例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對(duì)照組（n=29）和觀察組（n=29），對(duì)照組患者采取培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。對(duì)照組中，男19例，女10例；年齡61～75歲，平均（64.82±4.39）歲；文化程度：小學(xué)13例，中學(xué)8例，大學(xué)8例；病理類型：腺癌15例，鱗狀細(xì)胞癌9例，腺鱗癌5例。觀察組中，男18例，女11例；年齡62～76歲，平均（64.43±4.51）歲；文化程度：小學(xué)14例，中學(xué)8例，大學(xué)7例；病理類型：腺癌16例，鱗狀細(xì)胞癌8例，腺鱗癌5例。兩組患者的性別、年齡、文化程度、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采取培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，500 mg/m2培美曲塞溶于0.9%的生理鹽水中，第1天靜脈滴注；75 mg/m2順鉑溶于0.9%的生理鹽水中，第3～4天靜脈滴注；3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，卡瑞利珠單抗每次200 mg，第1天靜脈注射。3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[8]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解：病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比縮小≥30%，至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定：病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比縮小﹤30%或增大﹤20%；疾病進(jìn)展：病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后分別抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血5 ml，3600 r/min離心12 min，離心半徑為8 cm，取上層血清，置于-40℃冰箱中備用。采用IMX全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)基質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。③采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[9]評(píng)價(jià)治療前和治療第4周兩組患者的生活質(zhì)量，本研究分析功能量表中軀體功能、情緒功能、社會(huì)功能、認(rèn)知功能、角色功能5個(gè)維度，每個(gè)維度總分為100分，評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越好。④比較治療后兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞減少、貧血、胃腸道反應(yīng)、皮疹和氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的總有效率為68.97%（20/29），高于對(duì)照組患者的41.38%（12/29），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.462，P=0.035）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平的比較

治療前，兩組患者的血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平的比較

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療第4周，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分均高于本組治療前，觀察組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表 3）

表3 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評(píng)分的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者白細(xì)胞減少、貧血、胃腸道反應(yīng)、皮疹和氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC是肺癌中最常見(jiàn)的病理類型，具有起病快、發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速等臨床特點(diǎn)。多數(shù)老年NSCLC患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期，化療成為其主要的治療方式[10]。培美曲塞可破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，順鉑能夠與細(xì)胞核內(nèi)的DNA堿基結(jié)合，從而破壞DNA復(fù)制過(guò)程，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[11]。然而化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損害機(jī)體的正常細(xì)胞，如胃黏膜上皮細(xì)胞、免疫防御系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞、造血細(xì)胞等，破壞機(jī)體的正常生理反應(yīng)，引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，尋找一種安全有效的化療輔助藥物，對(duì)提高治療效果、改善患者生活質(zhì)量具有非常重要的臨床意義[12-13]。

PD-1是一種免疫抑制分子，在NSCLC、胃癌等多種腫瘤中異常高表達(dá)，它能夠抑制T細(xì)胞炎癥活動(dòng)，抑制免疫系統(tǒng)功能，為腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸提供幫助，目前阻斷PD-1通路已成為抗腫瘤治療的重要手段[14-16]?？ㄈ鹄閱慰故侵袊?guó)自主研發(fā)的人源化抗PD-1單克隆抗體，具有效果持久、不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)，在臨床抗腫瘤方面受到重視[17-18]。劉艷等[19]研究顯示，卡瑞利珠單抗應(yīng)用于晚期NSCLC患者可提高細(xì)胞免疫功能，近期和遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于一般化療方案，可作為晚期NSCLC免疫治療的新型研究方向?？ㄈ鹄閱慰鼓軌蚺cPD-1受體特異性結(jié)合，阻斷PD-1通路，發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)[20]。CYFRA21-1是一種上皮細(xì)胞支架蛋白，可作為肺癌標(biāo)志物，在NSCLC患者的血清中高表達(dá)，且具有較高的特異性，血清CYFRA21-1水平隨著肺癌病情進(jìn)展而升高，若血清CYFRA21-1水平降低則表明病情有所緩解，其對(duì)評(píng)估肺癌病情發(fā)展及預(yù)后具有重要意義[21]。腫瘤細(xì)胞的增殖與大量生成的新生血管有關(guān)，血管中含有大量促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，VEGF能夠促進(jìn)血管持續(xù)生長(zhǎng)。研究顯示，大多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)VEGF呈高表達(dá)狀態(tài)，VEGF可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，且腫瘤過(guò)大時(shí)，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)細(xì)胞缺氧，又促進(jìn)VEGF表達(dá)，造成惡性循環(huán)[22-23]。NSCLC患者中血清VEGF高表達(dá)，VEGF可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移；血清MMP9可通過(guò)釋放大量的VEGF參與血管生成，還參與呼吸道和肺的重建；血清MMP9、VEGF水平隨著肺癌病情進(jìn)展而升高。研究表明，通過(guò)降低血清MMP9、VEGF水平可緩解腫瘤患者病情進(jìn)展，提高患者生存率[24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組（P﹤0.05）。治療后，兩組患者的血清 CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。治療第4周，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分均高于本組治療前，觀察組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。兩組患者白細(xì)胞減少、貧血、胃腸道反應(yīng)、皮疹和氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療老年NSCLC患者可降低血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平，提高近期治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，且安全可靠，與吳克林和吳天英[25]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療老年NSCLC患者可降低血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平，提高近期治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，且安全可靠。