魏曉輝，孫海鳳，蘇智祥，陳文娟

陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科，西安 710065

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，部分肺癌患者因身體虛弱等原因需長(zhǎng)期臥床，易發(fā)生急性非大面積肺栓塞，造成呼吸功能、肺循環(huán)障礙[1-2]。急性肺栓塞屬于腫瘤科常見的合并癥，具有較高的病死率，若不及時(shí)治療，可對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[3]。目前臨床多采用抗凝藥物治療急性肺栓塞，抑制血栓形成，促進(jìn)血栓溶解，避免栓塞再次發(fā)生。低分子量肝素鈣是常用的抗凝藥物之一，可通過(guò)抑制Ⅹa因子合成，防止血栓形成。利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑，可通過(guò)抑制內(nèi)、外源性凝血途徑發(fā)揮抗血栓作用[4]。但目前有關(guān)低分子量肝素鈣和利伐沙班聯(lián)合治療肺癌合并急性肺栓塞的研究較少，其療效和安全性仍有待探討。為此，本研究探討低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞的臨床療效及對(duì)患者凝血功能和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2021年11月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的肺癌合并急性肺栓塞患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢確診為肺癌且合并急性肺栓塞；②未接受過(guò)抗凝、抗血小板治療；③實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)資料無(wú)缺失；④未合并心、肝、腎等臟器惡性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并凝血功能障礙；②過(guò)敏體質(zhì)；③合并全身急、慢性感染；④具有交流、意識(shí)障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入107例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對(duì)照組（n=51）和觀察組（n=56），對(duì)照組患者采用低分子量肝素鈣聯(lián)合華法林治療，觀察組患者采用低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療。對(duì)照組中，男29例，女22例；年齡59～81歲，平均（70.26±10.12）歲；肺癌類型：鱗狀細(xì)胞癌21例，腺癌30例；肺栓塞嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)18例。觀察組中，男31例，女25例；年齡59～82歲，平均（71.52±11.65）歲；肺癌類型：鱗狀細(xì)胞癌22例，腺癌34例；肺栓塞嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)24例，Ⅲ級(jí)20例。兩組患者的性別、年齡、肺癌類型、肺栓塞嚴(yán)重程度分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予止痛、吸氧等對(duì)癥治療。對(duì)照組患者采用低分子量肝素鈣聯(lián)合華法林治療：低分子量肝素鈣皮下注射，劑量為100 U/kg，每12小時(shí)給藥1次，2天后口服華法林，劑量為2.5 mg，每天1次。連續(xù)治療5天，隨后按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整藥物劑量，當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值連續(xù)兩次達(dá)到2～3后停用低分子量肝素鈣，繼續(xù)口服華法林滿3個(gè)月。

觀察組患者采用低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療：低分子量肝素鈣的用法、用量同對(duì)照組，低分子量肝素鈣治療2天后口服利伐沙班，劑量為20 mg，每天1次，連續(xù)治療7天后停用低分子量肝素鈣，繼續(xù)利伐沙班治療滿3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：顯效，臨床癥狀、體征均消失，CT造影顯示缺損肺段數(shù)減少﹥75%，凝血與血?dú)夥治鲋笜?biāo)均恢復(fù)正常；有效，臨床癥狀、體征、凝血與血?dú)夥治鲋笜?biāo)均有所改善，缺損肺段數(shù)減少51%～75%；無(wú)效，治療后未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或加重[5]。②凝血功能指標(biāo)：治療前后抽取兩組患者的空腹靜脈血2 ml，靜置一段時(shí)間后進(jìn)行離心處理。采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。③生活質(zhì)量：采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分評(píng)價(jià)治療前后兩組患者的生活質(zhì)量，總分為100分，評(píng)分越高表明患者的生活質(zhì)量越好。④不良反應(yīng)：比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、牙齦出血、過(guò)敏反應(yīng)、皮膚黏膜出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為89.29%（50/56），高于對(duì)照組患者的72.55%（37/51），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.920，P=0.027）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 凝血功能指標(biāo)和KPS評(píng)分的比較

治療前，兩組患者的PT、APTT、FIB及KPS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者的PT、APTT均長(zhǎng)于本組治療前，F(xiàn)IB水平均低于本組治療前，KPS評(píng)分均高于本組治療前，觀察組患者的PT、APTT均長(zhǎng)于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平低于對(duì)照組，KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)和KPS評(píng)分的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.93%（5/56），低于對(duì)照組患者的23.53%（12/51），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.258，P=0.039）。兩組患者的不良反應(yīng)經(jīng)止血、止吐、抗過(guò)敏等對(duì)癥治療后均緩解或痊愈。（表 3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

多數(shù)惡性腫瘤患者存在高凝狀態(tài)，且因各種原因臥床較多，因此靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高，其形成的主要機(jī)制是患者因中心靜脈置管、心功能不全等導(dǎo)致局部血流障礙，血流淤滯導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺氧受損，抗凝功能異常，進(jìn)而發(fā)生血栓前狀態(tài)[6-7]。急性肺栓塞是腫瘤科的一種危急重癥，長(zhǎng)期臥床、中心靜脈置管等是主要的致病因素。急性肺栓塞的病死率僅次于腫瘤、心肌梗死，因此，及時(shí)治療對(duì)患者具有重要意義[8]。

肺癌合并急性肺栓塞的主要治療原則是將阻塞的肺血管快速疏通、預(yù)防新血栓形成。相關(guān)報(bào)道指出，對(duì)未出現(xiàn)嚴(yán)重栓塞者，首選治療方案為抗凝治療，可有效抑制血栓形成，約90%的患者可獲益[9]。低分子量肝素鈣聯(lián)合華法林是既往常用的急性肺栓塞治療方法，具有一定療效。低分子量肝素鈣可選擇性抑制Ⅹa因子活性，促進(jìn)纖維蛋白溶解[10]。華法林則可抑制纖維素K在肝細(xì)胞合成多種凝血因子，進(jìn)而起到抗凝效果。但華法林治療后，患者血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床應(yīng)用受到一定限制。利伐沙班被推薦作為急性肺栓塞的首選抗凝藥物，可直接與游離Ⅹa因子結(jié)合發(fā)揮抗凝作用，防止凝血酶生成，抑制血液凝聚，且具有起效快、不易受食物或藥物干擾、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)[11-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），提示低分子量肝素鈣和利伐沙班聯(lián)合治療的效果更佳。

PT、APTT是反映患者內(nèi)、外源性凝血功能的敏感指標(biāo)，PT、APTT異?？s短說(shuō)明患者處于高凝狀態(tài)，PT、APTT異常延長(zhǎng)則提示機(jī)體出現(xiàn)凝血機(jī)制障礙，而FIB屬于一種凝血因子，是凝血過(guò)程中的主要蛋白[13]。臨床常通過(guò)檢測(cè)上述因子評(píng)估患者的凝血功能。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的PT、APTT均長(zhǎng)于本組治療前，F(xiàn)IB水平均低于本組治療前，觀察組患者的PT、APTT均長(zhǎng)于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），與張謹(jǐn)超等[14]研究結(jié)果相符。表明低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療更有助于改善肺癌合并急性肺栓塞患者的凝血功能。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組（P﹤0.05）。焦建華和李霞[15]的研究比較了利伐沙班聯(lián)合華法林、低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班的安全性更高，與本研究結(jié)果相符。本研究對(duì)比兩組患者的KPS評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P﹤0.01）?？紤]原因可能是低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，療效更佳，進(jìn)而可提高患者的生活質(zhì)量。由此可見，低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞更安全可靠，可提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞患者具有較好的療效，有助于改善患者的凝血功能和生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。