張攀，丁偉偉，王愛軍，馬艷，李健，徐夢瑩，陳兵

寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院放射科，寧夏 銀川 750004；*通信作者 陳兵 2269415835@qq.com

腦腫瘤是中樞神經系統(tǒng)較常見的疾病之一，2016年發(fā)病率居全身腫瘤第10位，死亡率居全身腫瘤第9位[1]。高級別膠質瘤、轉移瘤、低級別膠質瘤及淋巴瘤作為較常見的顱內腫瘤，在治療方法上存在巨大差異，術前采用影像學檢查進行鑒別對于治療決策尤為重要。

酰胺質子轉移（amide proton transfer，APT）成像是近年較為成熟的分子影像成像方法，它基于化學交換飽和轉移技術，通過施加特定的飽和脈沖使酰胺質子上氫質子飽和，并與水中的氫質子發(fā)生化學交換，通過測量交換前后氫質子信號強度的變化，無創(chuàng)性地探測內源性蛋白質及多肽濃度。研究表明，腫瘤細胞質內游離蛋白質及多肽含量與腫瘤良惡性相關，因此APT成像能夠鑒別腫瘤良惡性，并有助于對惡性腫瘤進行分級[2-6]。3D動脈自旋標記（three-dimensional arterial spin labeling，3D ASL）通過提前激發(fā)患者動脈血中的水分子使其成為內源性示蹤劑，探測組織及病變灌注水平。本研究擬使用APT及3D ASL成像分析高級別膠質瘤APT信號強度和相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）在顱內常見腫瘤中的差異，旨在術前提高對高級別膠質瘤的診斷準確性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性研究2020年7月30日—2021年6月22日在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院經顱腦MR檢查證實為顱內單發(fā)腫瘤的46例患者，均接受手術并獲得病理結果，其中男21例，女25例；年齡10～77歲，平均（47.5±15.9）歲。納入標準：①經手術證實為顱內腫瘤，患者術前行顱腦MR檢查、3D ASL、APT序列掃描；②病灶內無鈣化及出血，顱內無金屬偽影；③APT和3D ASL圖像質量良好。排除標準：①圖像存在偽影影響觀察及測量；②患幽閉恐懼癥；③既往有惡性腫瘤病史。本研究經寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院倫理委員會批準（2019-426），所有患者均簽署知情同意書。

46例患者中低級別膠質瘤14例，高級別膠質瘤23例，原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤4例（均為非霍奇金淋巴瘤），肺癌單發(fā)腦轉移瘤5例。

1.2 儀器與方法 采用GE Signal Architect 3.0T超導MR掃描儀進行圖像采集，使用48通道顱腦專用線圈，用泡沫固定顱腦，以避免運動偽影，所有患者掃描序列至少包含T1WI、T2WI、2D-APT、3D ASL及T1WI增強序列，在增強掃描前進行2D-APT、3D ASL圖像數(shù)據(jù)采集。

常規(guī)序列掃描參數(shù)：T1WI及T1WI增強序列（TR 2 462 ms，TE 11 ms），T2WI（TR 4 600 ms，TE 103 ms），視野24 cm×24 cm，矩陣512×512，層厚6 mm，層間距1.5 mm，對比劑采用0.1 mmol/kg釓雙胺。

APT掃描：采用平面回波成像序列在腫瘤最大層面進行APT圖像數(shù)據(jù)采集，掃描參數(shù)：TR 3 000 ms，TE 25 ms，視野22 cm×22 cm，矩陣128×128，層厚8 mm，飽和時間500 ms×4，脈沖能量2.0 T。使用49個頻率進行采集，頻率表為0、±0.25、±0.5、±0.75、±1、±1.25、±1.5、±1.75、±2、±2.25、±2.5、±2.75、±3（2次）、±3.25（4次）、±3.5（8次）、±3.75（4次）、±4（2次）、±4.25、±4.5、±4.75、±5、±5.25、±5.5、±5.75、±6 ppm。

3D ASL掃描參數(shù)：TR 5 380 ms，TE 54 ms，視野24 cm×24 cm，層厚4 mm，矩陣512×512，激勵次數(shù)3次，飽和時間2.0 s。

1.3 圖像處理 將圖像導入GE iquant 2.0工作站進行圖像后處理及分析。APT圖像信號高低由不對稱磁化轉移率（MTR）進行量化，因為在z普群中，酰胺質子共振峰位于水峰左側3.5 ppm，故APT信號強度公式為：

1.3.1 APT圖像處理 由2名具有5年以上工作經驗的放射科主治醫(yī)師參考T2WI、T1WI及T1WI增強序列，手動勾畫感興趣區(qū)（ROI），對于APT序列，在釓劑強化范圍內沿腫瘤強化邊緣勾畫ROI；對于T1增強后無強化的病灶，觀察T1WI、T2WI明確病灶范圍，并在T1WI相沿病灶邊緣勾畫ROI，盡量避開壞死、出血、鈣化及腫瘤血管，記錄每個ROI對應的APT信號值。

1.3.2 3D ASL圖像處理 參照T1增強及T2WI序列在CBF圖像上放置3個面積為10～20 mm2的ROI測量病變CBF，然后取3個ROI的平均值作為病變的CBF。為消除個體差異將CBF標準化：病變區(qū)域CBF/對側鏡像腦組織CBF，所得比值為病灶區(qū)域的rCBF。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件，計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法；計數(shù)資料以例數(shù)表示；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后病理結果 14例低級別膠質瘤中，少突膠質細胞瘤7例，彌漫性星形細胞瘤（II級）6例，星形細胞瘤2級1例。23例高級別膠質瘤中，膠質母細胞瘤18例（圖1），髓母細胞瘤1例，彌漫性星形細胞瘤（III級）2例，間變性星形細胞瘤（III級）2例。5例肺癌單發(fā)腦轉移的病理結果：浸潤性腺癌3例，小細胞肺癌1例，低分化鱗癌1例。4例非霍奇金淋巴瘤均為彌漫大B型。

2.2 高級別膠質瘤、低級別膠質瘤、肺癌腦轉移瘤、非霍奇金淋巴瘤APT信號值和rCBF比較 高級別膠質瘤、低級別膠質瘤、肺癌腦轉移瘤、非霍奇金淋巴瘤APT信號強度和rCBF比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；兩兩比較顯示，高級別膠質瘤APT信號強度高于低級別膠質瘤、低于肺癌單發(fā)腦轉移灶（P均＜0.05），與非霍奇金淋巴瘤APT信號強度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。高級別膠質瘤rCBF高于低級別膠質瘤及非霍奇金淋巴瘤（P均＜0.05），與肺癌單發(fā)腦轉移灶比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同腦腫瘤APT信號強度與rCBF比較（±s）

表1 不同腦腫瘤APT信號強度與rCBF比較（±s）

注：a與低級別膠質瘤比較，P＜0.05；b與非霍奇金淋巴瘤比較，P＜0.05；c與肺癌腦轉移瘤比較，P＜0.05

項目高級別膠質瘤低級別膠質瘤非霍奇金淋巴瘤 肺癌腦轉移瘤F值P值APT信號強度 3.02±0.66ac 1.20±0.42 3.51±0.42 4.56±0.25 58.66 ＜0.05 rCBF 4.63±1.54ab 2.15±0.73 2.25±0.63 2.93±1.20 13.37＜0.05

3 討論

目前隨著術前輔助放化療及分子靶向藥物的出現(xiàn)，惡性腦腫瘤的預后得到明顯改善，但是由于不同性質腦腫瘤的治療方法存在差異，術前明確腦腫瘤的性質和分級對于臨床選擇治療方案十分重要。腦腫瘤的影像學檢查主要依賴MRI，但是常規(guī)MRI序列僅能提供病變的形態(tài)學信息，對術前病變的診斷準確定性及分級存在不足。擴散加權成像、磁共振波譜、APT及灌注成像等作為能夠反映腫瘤代謝信息及腫瘤血管的功能MRI檢查，不僅能術前對腫瘤進行鑒別診斷，而且能在一定程度上反映腫瘤組織的分子學特征[7-9]，對于術前明確診斷及制訂針對性的治療方案具有重要作用。

3.1 APT對腦腫瘤鑒別診斷的應用 APT成像是反映細胞質內蛋白質含量的影像學技術，其信號強度受細胞質蛋白質、多肽含量及pH值的影響。通常，APT信號強度與細胞質內蛋白質含量及細胞質pH值呈正相關[10-11]，由于惡性腫瘤細胞密度明顯增高、細胞質內游離蛋白質含量增加，所以惡性腫瘤APT信號通常明顯高于良性腫瘤[12]；此外，惡性腫瘤常因血供不足而進行無氧酵解，導致pH值減低，進而引起APT信號強度減低，但部分研究表明腫瘤以蛋白質及多肽合成導致APT信號增高為主[13]。本研究中，高級別膠質瘤的APT信號強度明顯高于低級別膠質瘤，與Zhang等[14]的研究結果一致。高級別膠質瘤與非霍奇金淋巴瘤的APT信號強度無顯著差異，與Jiang等[15]的結果一致。盡管非霍奇金淋巴瘤較高級別膠質瘤的核漿比高、細胞質含量較少，但前者質地常較均勻，這可能是兩者APT信號差異較小的原因。本研究中，高級別膠質瘤的APT信號與肺癌腦轉移瘤存在差異，Yu等[16]認為高級別膠質瘤與單發(fā)腦轉移瘤腫瘤核心APT信號強度無顯著差異，與本研究結果存在一定的差異，其原因可能是：①該研究納入肺癌、乳腺癌、結腸癌及肝癌等單發(fā)腦轉移45例，而本研究僅納入5例肺癌單發(fā)腦轉移瘤，可能會導致測量數(shù)據(jù)存在偏倚，影響統(tǒng)計分析的準確性；②該研究在增強后病變強化區(qū)域內放置5個大小一致的ROI計算均值獲取病灶瘤核心平均APT信號值，而本研究采用勾畫增強后病變強化輪廓獲取病灶APT信號值，可能會對結果產生一定影響。俞璐[13]采用極值法及整體法測量頭頸部腫瘤APT信號強度，結果發(fā)現(xiàn)兩種方法獲得的受試者工作特征曲線下面積無顯著差異。然而對于顱內腫瘤，鮮有極值法與整體法勾畫ROI測值差異的報道。

3.2 rCBF對腦腫瘤鑒別診斷的應用 臨床工作中通常采用T1增強掃描觀察腦腫瘤強化程度，通過腫瘤強化程度對腫瘤進行鑒別和定性，然而腦腫瘤的強化程度僅能反映病變對血-腦屏障的破壞程度，并不能真實地反映腦組織的灌注狀態(tài)，而且臨床上部分高級別膠質瘤T1增強后不會出現(xiàn)強化，因而可能會對病灶實際病理分級造成誤判[17]。腫瘤血管生成在顱內腫瘤良惡性鑒別中具有重要作用，由于惡性腦腫瘤代謝旺盛，通常會比良性腫瘤生成更多的腫瘤血管，常規(guī)MR灌注成像和3D ASL成像均能反映腫瘤血管生成情況，但3D ASL無需注射造影劑，能夠更真實地反映病變組織的灌注狀態(tài)，臨床應用廣泛。本研究中，高級別膠質瘤的rCBF顯著高于非霍奇金淋巴瘤及低級別膠質瘤，其原因為高級別膠質瘤細胞增殖活躍，常會導致腫瘤血管發(fā)育異常，引起病灶rCBF增加。而原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤和低級別膠質瘤很少形成腫瘤血管，因此病灶通常表現(xiàn)為灌注減低[18]。因此，3D ASL可以輔助鑒別診斷腦高級別膠質瘤與原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤、低級別膠質瘤。既往研究顯示，高級別膠質瘤的rCBF明顯高于腦轉移灶，其原因為高級別膠質瘤內的毛細血管網(wǎng)密度明顯大于腦轉移瘤，因此與腦轉移瘤相比，高級別膠質瘤通常表現(xiàn)為高灌注[19-20]。本研究中這一表現(xiàn)并不顯著，與文獻報道存在一定的差異，可能是由于本研究納入的單發(fā)腦轉移瘤較少，影響測量結果的準確性；或者是腦轉移瘤原發(fā)灶的組織病理學特性不同，從而導致與文獻報道結果存在差異。

3.3 本研究的局限性 ①本研究納入肺癌單發(fā)腦轉移瘤及中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤較少，今后將納入更多病例進行研究，提高統(tǒng)計分析的準確性；②本研究未使用APT及3D ASL序列相關測值對高級別膠質瘤相關分子分型及術后病例進行隨訪分析，后期需進一步擴大樣本量進行研究。

總之，APT成像是一種安全、無創(chuàng)的反映細胞內源性蛋白質代謝水平的成像技術，APT聯(lián)合3D ASL成像有助于鑒別診斷腦高級別膠質瘤與低級別膠質瘤、原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤、腦轉移瘤。