陳勇峻，劉亞琪，陳鈺琦，周明舸，徐梅，李小霞，邵曉梁*

1.蘇州大學附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 常州 213003；2.蘇州大學附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學科，江蘇 常州 213003；*通信作者 邵曉梁 xl_shao@126.com

冠心病在我國患病率呈持續(xù)上升趨勢，是城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因[1]。18F-FDG PET心肌代謝顯像是目前評價存活心肌的“金標準”，有無存活心肌和數(shù)量是判斷冠心病患者能否從血運重建中獲益的重要指標[2]。因此，該顯像成功與否、圖像質(zhì)量優(yōu)劣對于存活心肌的定性和定量評價至關(guān)重要。顯像前，標化心肌底物代謝環(huán)境的方法（葡萄糖負荷/靜脈注射胰島素法、高胰島素-正常血糖鉗夾法）通?？梢允剐募∽畲蟪潭鹊財z取18F-FDG，減少禁食狀態(tài)時心肌攝取18F-FDG的變異，獲得優(yōu)異的圖像質(zhì)量[3]。應用高胰島素-正常血糖鉗夾法雖然顯像成功率高，但耗時、技術(shù)操作要求高，不利于臨床推廣[4]。葡萄糖負荷/靜脈注射胰島素法應用廣泛、簡單易行、臨床可操作性強。然而即使應用此方法，仍有20%～25%的圖像質(zhì)量無法滿足診斷[5]，由于糖尿病患者內(nèi)源性胰島素分泌缺陷和（或）組織胰島素抵抗，使得這一比例更高[6-7]。為此，如何提升合并糖尿病的冠心病患者顯像成功率和圖像質(zhì)量是困擾臨床醫(yī)師的重大難題。本研究擬回顧分析糖尿病與非糖尿病冠心病患者18F-FDG PET心肌代謝顯像成敗和圖像優(yōu)劣的影響因素，為臨床優(yōu)化顯像流程提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧分析2012年9月—2021年6月于蘇州大學附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學科以99Tcm-MIBI靜息門控心肌灌注顯像（gated myocardial perfusion imaging，GMPI）聯(lián)合18F-FDG PET 心肌葡萄糖代謝顯像（myocardial metabolism imaging，MMI）評價存活心肌、擬行血運重建的冠心病患者。納入標準：①經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心??；②靜息GMPI有放射性稀疏/缺損區(qū)的心肌節(jié)段。排除標準：①1個月內(nèi)發(fā)生的急性心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛；②嚴重心律失常；③靜息MPI正常者；④擴張型心肌病或肥厚型心肌病患者。共納入161例患者，年齡34～83歲，平均（62.5±9.8）歲，男性129例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）18.0～33.8 kg/m2，平均（24.7±3.0）kg/m2。其中合并糖尿病52例（32.3%）。記錄患者的吸煙及飲酒狀況、高血壓及糖尿病史、血脂、肝、腎功能、心肌梗死及相關(guān)治療病史、完整的葡萄糖胰島素負荷方案、冠狀動脈造影結(jié)果、心肌灌注顯像定量分析結(jié)果等。本研究通過蘇州大學附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準（〔2013〕科第7號）。

1.2 標準葡萄糖和胰島素負荷方案 納入患者進行18F-FDG PET MMI前均根據(jù)指南[2]推薦運用標準葡萄糖及胰島素負荷方案調(diào)節(jié)血糖，采用羅氏自動血糖儀及血糖試紙；糖負荷使用葡萄糖凍干粉，靜脈注射胰島素為普通胰島素注射液（10 ml/400 U）。詳細記錄每個患者口服葡萄糖負荷量（glucose load，GL）和靜脈注射胰島素量（insulin dose，ID）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、峰值血糖（peak blood glucose，PBG）、最終血糖（final blood glucose，F(xiàn)inBG，即為注射18F-FDG時的血糖），根據(jù)公式（1）、（2）計算血糖升高幅度（ascending range，AR）和減低幅度（descending range，DR）。

1.3 顯像方法 靜息GMPI 顯像儀采用Siemens Symbia T16型SPECT/CT儀，配低能高分辨率平行孔準直器，能峰140 keV，窗寬20%。所有患者均于靜息狀態(tài)下靜脈注射99Tcm-MIBI 370～555 MBq（放化純＞95%，上海欣科公司）后60～90 min行GMPI。受檢者仰臥于檢查床上，2個探頭成90°夾角，從右前斜45°到左后斜45°順時針采集180°，5.6°/幀，共采集32幀，每幀采集35 s；以心電圖R波觸發(fā)門控電路，每個心動周期采集8幀；采集矩陣128×128，放大倍數(shù)為1.45。圖像重建采用濾波反投影法（Butterworth濾波，濾波函數(shù)0.45，陡度因子為5），獲得心臟短軸、水平長軸、垂直長軸圖像。18F-FDG PET MMI顯像儀采用Siemens Biograph mCT-s（64）型PET/CT儀，所有患者靜脈注射18F-FDG（放化純＞95%，南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司）111～185 MBq，60 min后行心臟PET門控采集。8幀/R-R間期，3D采集，10 min/床位。所獲圖像經(jīng)計算機重建（重建算法：ultraHD-PET，迭代2，子集21），獲得心臟短軸、水平長軸、垂直長軸圖像。

1.4 圖像分析 由2名經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學副主任醫(yī)師采用盲法（隱藏受檢者臨床資料及分組）獨立進行視覺分析，并報告共識結(jié)果。18F-FDG MMI圖像質(zhì)量根據(jù)目測分為優(yōu)、中等、無法解釋3個等級[8-9]。優(yōu)：目測背景計數(shù)低，心肌18F-FDG攝取高且分布均勻；中等：目測背景計數(shù)較高和（或）心肌18F-FDG攝取與分布不均勻；無法解釋：心肌18F-FDG攝取低或不攝取，目測背景計數(shù)高，分析軟件不能自動識別心內(nèi)膜和心外膜邊界并行定量分析（圖1）。

應用Cedars QPS軟件獲得左心室心肌總灌注缺損（total perfusion defect，TPD）、靜息灌注總積分（summed rest score，SRS）。MPI門控圖像應用Cedars QGS軟件分別獲得左心室收縮及舒張功能參數(shù)，包括舒張末期容積（end-diastolic volume，EDV）、收縮末期容積（end-systolic volume，ESV）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、高峰充盈率（peak filling rate，PFR）。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用R 3.4.3軟件（http://www.Rproject.org）。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗。對合并糖尿病的冠心病組，將圖像質(zhì)量為無法解釋者定義為顯像失?。╕=1），其余定義為顯像成功（Y=0）；對不合并糖尿病的冠心病組，將圖像質(zhì)量為中等和無法解釋者定義為圖像質(zhì)量差（Y=1），圖像質(zhì)量為優(yōu)者則Y=0。通過多因素Logistic回歸分析18F-FDG PET MMI顯像成敗和圖像質(zhì)量優(yōu)劣的獨立影響因子，計算比值比（OR）和95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.118F-FDG PET MMI圖像視覺分級與糖尿病的關(guān)系 161例患者中，圖像視覺分級為優(yōu)和中等分別占65.2%（105/161）、19.3%（31/161），無法解釋占15.5%（25/161）。冠心病合并糖尿病組圖像視覺優(yōu)、中等、無法解釋分別為24例（46.2%）、13例（25.0%）和15例（28.8%），冠心病非糖尿病組分別為81例（74.3%）、18例（16.5%）和10例（9.2%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.370，P=0.001）。冠心病合并糖尿病組患者行葡萄糖胰島素負荷方案時，其FBG、PBG、FinBG、ID均顯著高于冠心病非糖尿病組，糖負荷量、口服葡萄糖后血糖上升幅度（ΔBG升高）均顯著低于冠心病非糖尿病組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001），見表1。

表1 冠心病合并糖尿病組與冠心病非糖尿病組間參數(shù)比較

2.2 影響冠心病合并糖尿病組18F-FDG PET MMI成敗的因素 多因素Logistic回歸分析顯示，校正年齡、性別及高血壓后，血脂異常（OR=12.156，95%CI1.489～99.217，P=0.020）是導致18F-FDG PET MMI顯像失敗的獨立影響因素。

2.3 影響冠心病組18F-FDG PET MMI圖像質(zhì)量優(yōu)劣的因素 多因素Logistic回歸分析顯示，校正年齡、性別及高血壓后，BMI（OR=1.235，95%CI1.056～1.444，P=0.008）和調(diào)節(jié)血糖時注射的胰島素劑量（OR=1.426，95%CI1.047～1.941，P=0.024）是18FFDG PET MMI圖像優(yōu)劣的獨立影響因素。進一步分析發(fā)現(xiàn)，圖像質(zhì)量較差者注射胰島素后血糖下降的幅度[36.3%（32.8%，43.3%）]與圖像質(zhì)量為優(yōu)者[32.3%（19.5%，44.3%）]比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.197，P=0.231），但其注射的胰島素劑量顯著高于圖像質(zhì)量為優(yōu)者[3.0（2.0，4.6）比2.0（1.5，3.0）；Z=-2.408，P=0.016]。

3 討論

3.1 糖尿病對18F-FDG PET MMI圖像的影響 灌注/代謝不匹配是心肌存活的標志[10]。發(fā)生糖尿病時，心肌葡萄糖利用明顯受抑制[11-12]。Hafstad等[13]報道，發(fā)生糖尿病時心肌葡萄糖攝取、糖酵解和葡萄糖有氧氧化均減少，特別是心肌葡萄糖氧化減少近40%。無論正常心肌或是冬眠心肌攝取葡萄糖減少，均會導致18F-FDG PET MMI圖像質(zhì)量變差，影響存活心肌的定量評價。臨床上通常采用口服葡萄糖/靜脈注射胰島素促使心肌最大程度地攝取和利用葡萄糖，但仍有一定比例的圖像質(zhì)量無法滿足診斷。本研究糖尿病患者中，無法解釋的圖像比例高達28.8%。因此，冠心病合并糖尿病患者18F-FDG PET MMI顯像成功率依然是困擾臨床醫(yī)師的難題。

3.2 血脂異常是影響冠心病合并糖尿病患者18FFDG PET MMI成敗的因素 本研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常是冠心病合并糖尿病患者18F-FDG PET MMI顯像失敗的獨立影響因素。糖尿病患者由于胰島素抵抗、高胰島素血癥可導致脂肪分解增加、肝臟甘油三酯合成增加、過剩超過了脂肪的儲存能力，導致血漿游離脂肪酸水平升高，其向肌膜的遞送增強，心肌對脂肪酸攝取和甘油三酯儲備顯著增加[14]并伴隨心肌攝取葡萄糖減低。Ménard等[15]對高甘油三酯血癥大鼠（靜脈內(nèi)注射20%脂肪乳劑）行microPET發(fā)現(xiàn)，其心肌血流量和心肌葡萄糖代謝率分別下降37%和56%。阿昔莫司是一種煙酸類衍生物，可抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸，致使游離脂肪酸進入肝臟減少，甘油三酯合成受阻，顯像前口服250 mg有助于改善糖尿病患者18FFDG PET MMI圖像質(zhì)量，但由于其獲益/風險比不確切在美國并未被批準[3]，且該藥物在我國醫(yī)療機構(gòu)中并不普及，從而限制了其臨床應用。因此，尋求安全、有效的血脂干預方法可能是提高冠心病合并糖尿病患者顯像成功率的關(guān)鍵。

3.3 胰島素抵抗可能是影響冠心病患者18F-FDG PET MMI圖像質(zhì)量優(yōu)劣的因素 對于冠心病非糖尿病患者，BMI是影響18F-FDG PET MMI圖像質(zhì)量優(yōu)劣的獨立影響因素，與既往研究基本一致[7,16]。肥胖與胰島素抵抗密切相關(guān)。在肥胖狀態(tài)下，血漿游離脂肪酸增加、脂質(zhì)沉積、炎癥通路激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等可使胰島素的效應通路受到影響，產(chǎn)生胰島素抵抗[17]。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)，心肌葡萄糖攝取與內(nèi)臟脂肪容積獨立相關(guān)（β=-0.22，P=0.018），內(nèi)臟脂肪容積越多，心肌葡萄糖攝取越差。團隊前期研究[4]也發(fā)現(xiàn)，在無心血管癥狀人群中，BMI與心肌FDG攝取呈負相關(guān)（r=-0.176，P=0.015）。與此同時，本研究與朱紫薇等[18]的研究均發(fā)現(xiàn)胰島素的注射劑量與18F-FDG PET MMI圖像質(zhì)量優(yōu)劣密切相關(guān)，圖像質(zhì)量差者，胰島素注射劑量高。但本研究進一步觀察發(fā)現(xiàn)，圖像質(zhì)量差者血糖下降幅度與圖像質(zhì)量優(yōu)者無顯著差異，降低同等幅度血糖所用的胰島素劑量越高則正是胰島素抵抗的表現(xiàn)，且此僅針對冠心病非糖尿病患者，而在冠心病合并糖尿病患者中則無此發(fā)現(xiàn)。

3.4 本研究的局限性 本研究為回顧性研究，冠心病合并糖尿病組樣本量相對較小，且糖尿病患者病程、治療狀況（口服降糖藥、胰島素等）、胰島素抵抗相關(guān)實驗室指標（糖化血紅蛋白、血胰島素、C肽、游離脂肪酸水平等）、血脂異常分類（高甘油三酯血癥、高膽固醇等）均未能納入分析，有待進一步開展前瞻性研究。

總之，對于不同人群18F-FDG PET心肌代謝顯像成敗、圖像優(yōu)劣的影響因素并不完全一致。在臨床工作中，應在遵循指南的基礎(chǔ)上體現(xiàn)個體化原則，最大程度地提升顯像成功率并改善圖像質(zhì)量，實現(xiàn)對存活心肌的精準評價。