郝兆華 林曉 宋瑋琦 梁伯衡

肝癌是全球第六大常見高發(fā)癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌。我國的肝癌患者數(shù)量約占全球肝癌患者的一半以上，是肝癌負(fù)擔(dān)最重的國家之一［2］。對肝癌進(jìn)行早期診斷、精準(zhǔn)治療、延長患者的生存時間等一直是醫(yī)療工作者的研究重點(diǎn)。隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)和信息技術(shù)的發(fā)展，已有多種生存分析模型在肝癌患者的生存預(yù)測方面得到了應(yīng)用，但不同模型預(yù)測效果的評價尚不多見。本研究通過運(yùn)用不同生存分析模型對廣州市某醫(yī)院肝癌患者的病案首頁資料進(jìn)行分析，比較其對肝癌患者生存預(yù)測和影響因素分析的效果，以期為肝癌的精準(zhǔn)治療和延長生存期提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 資料來源基于廣州市某醫(yī)院2010 年至2015 年在該醫(yī)院就診的肝癌患者的病案首頁資料，并在2020 年進(jìn)行隨訪，了解其生存狀態(tài)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為肝癌；②定期隨訪；③有完整的病史記錄。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①病史資料不全；②無法隨訪到生存情況；③急診患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集通過查閱病案首頁提取有效信息：性別、年齡、婚姻、職業(yè)、乙肝表面抗原（HBsAg）、丙肝抗體（HCV-Ab）、艾滋病病毒抗體（HIV-Ab）、血型、是否接受手術(shù)治療、是否有搶救史、是否合并其他疾病等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（1）統(tǒng)計(jì)描述與檢驗(yàn)：連續(xù)型資料，服從正態(tài)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，否則采用中位數(shù)（四分位間距）；離散型資料，采用頻數(shù)（百分比）描述。詳情如表1。其次，組間比較采用Logrank 檢驗(yàn)，多因素分析用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。（2）生存預(yù)測統(tǒng)計(jì)建模：采用不同生存分析模型進(jìn)行生存風(fēng)險(xiǎn)評分計(jì)算，并通過一致性指數(shù)（C-index，C 指數(shù)）對不同生存分析模型的肝癌生存預(yù)測準(zhǔn)確性進(jìn)行評估。生存分析模型包括：隨機(jī)生存森林模型（RSF）、深度學(xué)習(xí)模型（DeepSurv nonlinear model）、比 例 風(fēng) 險(xiǎn) 模 型（CoxPH）、彈性網(wǎng)絡(luò)風(fēng)險(xiǎn)模型（Elastic-net Cox）、梯度提升風(fēng)險(xiǎn)模型（Gradient Boosted Models）、多項(xiàng)核函數(shù)模型（Polynomial Kernel-SVM）、淺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（Shallow Neural MTLR）等機(jī)器學(xué)習(xí)模型。以生存模型的C-index 為評判準(zhǔn)則，C-index 值范圍為0.5-1.0，＜0.5 時說明無預(yù)測能力；≥0.5 且＜0.7 時表示預(yù)測準(zhǔn)確度尚可接受；≥0.7 且＜0.9 時說明預(yù)測準(zhǔn)確度較高；≥0.9 時說明預(yù)測準(zhǔn)確度高。最后，繪制ROC 曲線，分析不同生存分析模型預(yù)測肝癌病患生存預(yù)后的價值，計(jì)算ROC 曲線下面積（AUC）。分析采用Python3.6 和R4.1.0。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況共納入肝癌患者661 例，其中男541 例（81.85%），女120 例（18.15%）；年齡中位數(shù)是56 歲（四分位間距47-64 歲）；已婚（96.67%），在業(yè)（87.59%）。HBsAg 陽性186 例（28.14%），HCVAb 陽性5 例（0.76%），HIV-Ab 陽性1 例。接受手術(shù)治療357 例（54.01%），搶救史16 例（2.42%），半數(shù)合并其他疾病354 例（53.56%）。

2.2 影響總體生存時間的單因素分析見表1。

表1 肝癌病人統(tǒng)計(jì)描述及組間比較（n=661）

2.3 影響總體生存時間的多因素分析見表2。

表2 肝癌病人總體生存時間的Cox 多因素分析（n=661）

2.3 不同生存分析模型的比較RSF、DeepSurv nonlinear model 可用于病人的生存風(fēng)險(xiǎn)評分分析，詳見表3。

表3 不同生存分析模型的C 指數(shù)和AUC 比較

3 討 論

本研究基于廣州市2010 年至2015 年的肝癌患者病案首頁資料及隨訪結(jié)局，系統(tǒng)地評估了廣州市肝癌患者的生存率及其影響因素，并以此為基礎(chǔ)構(gòu)建多種模型對患者生存率進(jìn)行預(yù)測。研究結(jié)果顯示，肝癌患者的中位生存時間為247 天，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似［3，4］。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，退休、有搶救史、合并其他疾病是影響肝癌生存率的危險(xiǎn)因素，而接受手術(shù)治療是影響肝癌生存率的保護(hù)因素。以此為基礎(chǔ)構(gòu)建的預(yù)測模型RSF、DeepSurv nonlinear model 模型對肝癌患者的生存率具有較好的預(yù)測能力。

近年來，以隨機(jī)森林、支持向量機(jī)等算法為代表的的機(jī)器學(xué)習(xí)正廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)，特別是腫瘤學(xué)領(lǐng)域中［5］。在肝癌研究方面，機(jī)器學(xué)習(xí)的應(yīng)用已聚焦于病理診斷、臨床預(yù)后等［6，7］。有研究已證實(shí)，機(jī)器學(xué)習(xí)算法在預(yù)測HCV 肝硬化患者發(fā)生肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、肝癌患者術(shù)后死亡率等方面優(yōu)于傳統(tǒng)模型［8］。但所采用的方法多為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（ANN）來分析治療后存活率的預(yù)測因素［9］。RSF 模型是非線性模型，能更好地基于變量間的相互作用以預(yù)測結(jié)果［10］，已被用于乳腺癌［11］、結(jié)直腸癌患者的預(yù)后中［12］。但其與肝癌的預(yù)后的相關(guān)研究較少。此外，有研究表明DeepSurv nonlinear模型在預(yù)測患者的生存時間方面優(yōu)于其他線性和非線性生存分析方法［13］，但仍未見其在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

本研究通過比較RSF、DeepSurv nonlinear model、CoxPH 等多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的C 指數(shù)和AUC，證實(shí)了其在廣州市肝癌患者人群中，RSF、DeepSurv nonlinear model 對其的生存具有良好的預(yù)測能力，但由于研究限制，未在模型中納入更多的相關(guān)因素?？傊?，肝癌患者的預(yù)后涉及不同方面、多因素共同作用，只有在全面綜合分析各種指標(biāo)的前提下，才能更科學(xué)地指導(dǎo)臨床。