解有成，康殷楠，高 春，劉珊山，鄭立婷，于曉輝，張久聰

（1. 甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內科，甘肅 蘭州 730050）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），簡稱“新冠肺炎”，是由一種新出現(xiàn)的冠狀病毒2 型（SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道傳染病，新冠肺炎以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克以及難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙［1］。在人類應用疫苗及單克隆抗體抗擊疫情的同時，新冠病毒自身也處在不斷的變化之中，產生了多種突變株（亦稱變異株）。2021 年11 月于南非首次發(fā)現(xiàn)“Omicron BA.2 亞型變異株”，根據(jù)世界衛(wèi)生組織每周的流行病學更新，“Omicron 亞變體BA.2”已迅速蔓延至全球57 個國家和地區(qū)。因此，研究Omicron BA.2 亞型變異株對公共衛(wèi)生及疫情的防控至關重要。

1 新型冠狀病毒病原學及致病機制

SARS-CoV-2 屬于β 冠狀病毒屬，為線性單股正鏈的RNA 病毒，具有球形包膜，直徑為100～160 nm，基因組大小為27～32 kb［2］。自基因組的5 '端開始的約前的2/3 區(qū)域為開放閱讀框，可編碼一個多聚蛋白（pp1ab），該多聚蛋白自行切割成16 個非結構蛋白［3］，參與病毒基因組的轉錄和復制。3 '端附近的序列編碼結構蛋白，包括刺突表面蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核殼蛋白（N）［4］。S 蛋白的S1 亞基介導宿主受體的識別，S2 亞基促進病毒包膜與細胞膜的融合。E 和M 蛋白負責免疫學的跨膜前沿運輸組裝、萌芽和釋放子代病毒，病毒信封的形成，所有這些都在病毒生產和成熟度扮演著重要的角色。N 蛋白與病毒RNA 結合，參與病毒基因的復制周期和免疫反應的病毒感染宿主細胞。除此之外，還有一些物種特有的附屬基因，它們也是病毒復制所必需的［5］。

2 新型冠狀病毒變異原因

SARS-CoV-2 等冠狀病毒在復制過程中由于校對機制而相對穩(wěn)定，但仍然會發(fā)生小概率的錯誤，包括突變和缺失［6］，且RNA 病毒復制所依賴的RNA 聚合酶復制糾錯功能有限，使得RNA 病毒變異速度更快。這些錯誤可能導致突變的積累，經過自然選擇，便會產生危害性更強的變異株，增強病毒的傳染性和致?。┬浴４罅康淖儺愔晷秃臀粗男伦兎N，彼此之間的差異越來越大，導致疫苗或藥物很難對所有株型均有效［7，8］，這也將給研制有效的疫苗和診斷手段帶來艱巨的挑戰(zhàn)。

從疫情初始至今，COVID-19 的病原體——新型冠狀病毒（SAR-CoV-2）不斷進化和變異，產生傳播力和毒力增強的變異株，如Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）及Omicron（B.1.1.529）變異株［9］。Omicron 變異株最近已成為全球的主導變種，有4 個譜系：BA.1、BA.2、BA.3 和B.1.1.529，而其中Omicron BA.2 亞型變異株感染病例正逐漸增多，已迅速蔓延至全球57 個國家和地區(qū)，受到人們的廣泛關注。

3 Omicron BA.2 亞型變異株

3.1 Omicron BA.2 亞型變異株的發(fā)現(xiàn)及流行病學

據(jù)世衛(wèi)組織簡報，在過去30 d 全球上傳的基因序列中，58.5%為Omicron 毒株，該毒株傳播快、傳染力強，正在迅速取代其他變異株［10］。Omicron 毒株的遺傳譜系名稱為B.1.1.529，于2021 年11 月在南非被首次確認，世界衛(wèi)生組織以希臘字母“奧密克戎”（Ο）命名，并將其列為“需要關注的變異毒株（VOC）”［11］。全球奧密克戎感染病例中BA.1 占絕大多數(shù)，這也是奧密克戎毒株被列為VOC 的主要原因。然而，在許多國家感染BA.2 的病例正在迅速增加。在英國，BA.2 毒株已被認定為“正被調查的變異毒株（VUI）［12］。

2021 年11 月27 日在南非豪滕省采集的一份樣本中發(fā)現(xiàn)BA.2 毒株基因組，自該毒株被發(fā)現(xiàn)后，多個國家均出現(xiàn)了BA.2 的身影。截至2022 年2 月1日，已有57 個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)奧密克戎的亞型變異毒株BA.2［13］，日本于2022 年2 月17 日確認7 名新冠肺炎患者感染了奧密克戎亞型變異毒株BA.2，其中2 例為本土感染病例［14］。目前，BA.2 亞變體毒株已在英國、菲律賓、加拿大、德國10 個國家和地區(qū)成為主要流行毒株［15］。英國衛(wèi)生安全局（UKHSA）1 月21 日宣布，將BA.2 列為“VUI”，截至當日，英國共發(fā)現(xiàn)426 例BA.2 病例，較1 月10 日的53 例有所上升［16］；挪威也報告，BA.2“增長迅速”，1 月4 日只有7例，但1 月19 日已上升 至611 例。在 丹麥，從12 月30 日至1 月2 日，BA.2 變體占該國上傳新冠病毒樣本總數(shù)的比例從14.1%增長到30%，而BA.1 變體占 比 則 從76.6% 下 降 到65.1%［17］。截 至2022 年1月28 日，美國近一半的州已經報告至少127 例感染BA.2 亞型變異毒株確診的病例［18］。我國于2022 年2 月17 日首次在廣州發(fā)現(xiàn)奧密克戎亞變體BA.2 毒株感染者［19］，隨后在深圳、廣西、云南、海南等省份陸續(xù)發(fā)現(xiàn)散發(fā)的BA.2 毒株感染病例，給群眾健康生命安全帶來嚴重威脅。雖然BA.2 毒株尚未被WHO 列為VOC，但各國必須對BA.2 毒株保持警惕。

3.2 Omicron BA.2 亞型變異株的傳染性

與武漢報道的參考基因組相比，Omicron BA.2在 非 結 構 蛋 白（NSP3）、NSP4、NSP5、NSP6、NSP12、NSP14、S 蛋白、E 蛋白、M 和N 蛋白上共有50 個突變［20］。32 個突變發(fā)生在S 蛋白上，這是感染或接種產生的抗體的主要抗原靶點，其中16 個突變影響受體結合域（RBD），12 個與BA.1 相同，BA.2有4 個獨特的突變。 先前的研究已證明SARS-CoV-2 啟動細胞進入和感染依賴于病毒S 蛋白RBD 與宿主血管緊張素轉換酶2（ACE2）靶細胞受體之間的結合［21］，是疫苗和單克隆抗體（mAbs）的主要靶點［22］。相比之下，Delta 變異只有2 個RBD突 變［23］。BA.2 在RBD 上 的 高 突 變 使 其 能 通 過 與ACE2 的更強結合來增強其傳染性。

由于自然選擇，病毒通過突變增加了BFE 的變化，從而加強ACE2-RBD 復合物的結合親和力［24］，BFE 變化越大，傳染性越強。由于自然選擇傾向于那些增強病毒傳染性的突變［25］，在相同的競爭條件下，傳染性最強的突變將在種群中占主導地位。Ju等［21］對SARSCoV-2 的其他主要變異株（Alpha、Beta、Gamma、Delta、Theta、Kappa、Lambda 和Mu）進行比較，發(fā)現(xiàn)在早期的變異中，Delta 變異株的BFE變化最高，并且在Omicron 變異株出現(xiàn)之前是最具傳染性的變異，這解釋了Delta 變異株在2021 年的優(yōu)勢。Omicron BA.1、BA.2 和BA.3 的BFE 變化分別 為2.60、2.98 和2.88 kcal/mol，遠 高 于 其 他SRAS-CoV-2 的 主 要 變 種。其 中，Omicron BA.2 是最具傳染性的變異，其傳染性分別是SARS-CoV-2和Delta 變異的20 倍和4.2 倍。

模型預測同樣提示，BA.2 的傳染性為BA.1 的1.5 倍左右［26］，另一份報告也證實，Omicron BA.2 比BA.1 更具傳染性［27］。同時，由于BA.2 難以早期進行PCR 鑒定，所以被非正式地稱為“隱形”變種。在Omicron，B.1.1.529 變異株的識別中，用靶向“S 基因靶區(qū)失效”（SGTF）的區(qū)域來進行PCR 鑒定，但BA.2 在編碼69/70 氨基酸的區(qū)域缺少S 基因缺失，使其在臨床樣本中難以快速識別［28］。因此，只有基因測序技術才能確定BA.2，檢測難度的提升使得BA.2 常在疫情早期就迅速傳播。

BA.2 在超過57 個國家的發(fā)病率一直在飆升，這表明它比其“前身”BA.1 的傳染性更強。以色列報告了少數(shù)感染原Omicron BA.1 毒株的患者，在短時間內再次感染了BA.2 毒株［29］，這意味著早期感染Omicron BA.1 產生的抗體可能被BA.2 菌株所回避。

因此，Omicron BA.2 可能最終取代世界上原來的Omicron BA.1。

3.3 Omicron BA.2 亞型變異株的疫苗耐受性

BA.2 的高傳染性引起了另一個重大的公共衛(wèi)生問題，威脅著未接種疫苗的人。證據(jù)表明，接種疫苗和未接種疫苗的個人都可以感染BA.2 亞型變異株。

有研究者構建了一個基于代數(shù)拓撲的深度學習模型［12］，通過對所有主要變異株比較分析顯示，BA.2 的傳染性分別是BA.1 和Delta 的1.5 倍和4.2倍。BA.2 的疫苗逃逸潛力也分別比BA.1 和Delta高出30%和17 倍。

Omicron BA.1 因其能夠逃避現(xiàn)有疫苗而聞名［30］，它在RBD 上的15 個突變使其不僅能通過與宿主ACE2 的更強結合來增強其傳染性，而且還能與疫苗接種或先前感染產生的大多數(shù)直接中和抗體產生不匹配。雖然BA.1、BA.2 和BA.3 共有12個RBD 突 變，但BA.1 有3 個 額 外 的RBD 突 變，BA.2 有4 個 額 外 的RBD 突 變，BA.3 有1 個 與BA.1相同的突變，2 個與BA.2 相同的突變。

28 份感染早期SARS-CoV-2 毒株（D614G）的COVID-19 恢復期患者血清樣本對Omicron、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda 和Mu 進行敏感性測試［31］。結果顯示：在同樣的情況下，Omicron BA.1、BA.2 和BA.3 可能導致其疫苗突破能力增加約21、27 和18 倍。因 此，BA.2 比BA.1 高 出 約30%，比Delta 型高出17 倍。由于其最高的傳染性和最高的疫苗逃逸潛力，Omicron BA.2 將在感染世界人口方面取代Omicron BA.1 。

3.4 Omicron BA.2 亞型變異株的抗體耐受性

單克隆抗體的設計和發(fā)現(xiàn)是抗擊COVID-19 的重要成果之一［32］。不幸的是，就像疫苗一樣，單克隆抗體容易受到病毒突變的影響，尤其是具有抗體抗性的突變［33］。早期研究預測并證實，Omicron BA.1 將損害由禮來、Regeneron、阿斯利康、Celltrion和洛克菲勒大學開發(fā)的抗COVID -19 單克隆抗體［34］。FDA 已經停止使用禮來公司和Regeneron 公司的COVID-19 單克隆抗體。然而，Omicron BA.1對葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）的單抗sotrovimab的影響預計是溫和的［35］。

sotrovimab［36］是美國唯一獲準用于治療由Omicron 變體感染的COVID-19 患者的抗體藥物。所有與人類ACE2 競爭受體結合基序（RBM）的單克隆抗體都受到Omicron 亞變異的嚴重損害，因為大多數(shù)RBD 突變位于RBM。一個可能的原因是Omicron 亞變種優(yōu)化了RBM 的RBD 突變，增強了病毒的傳染性，并逃避了直接中和抗體。因此，所有針對RBM 的單克隆抗體都被Omicron 的亞變種嚴重損害?？贵wS309 是Sotrovimab 的母抗體［37］。C135和S309 抗體并不直接與ACE2 競爭RBM。然而，C135 仍然與RBM 非常接近，并被一些Omicron 突變顯著削弱。相比之下，S309 離RBM 更遠，并逃脫了Omicron 的RBD 突變。BA.2 突變對S309 的影響不大。因此，有學者預測sotrovimab 對BA.2 亞型仍然有效。

同樣，科學家在一項針對BA.2 的深度學習模型［12］中，調查BA.2 RBD 突變對RBD-ACE2 綁定的影響，發(fā)現(xiàn)BA.2 的傳染性分別是BA.1 和Delta 的1.5 倍和4.2 倍，并預計BA.2 將破壞大多數(shù)現(xiàn)有的單克隆抗體，除了葛蘭素史克開發(fā)的sotrovimab［10］。

4 小結及展望

由于自然選擇，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的Omicron 變體BA.2 變異株感染病例正在全球逐漸攀升，其具有更高傳染性、更強疫苗突破性能力和嚴重的抗體逃逸率。在南非BA.2 已成為主要傳播毒株，在丹麥［38］，BA.2 毒株已占新增確診病例的69%，預計很快所有新增病例都將是BA.2 毒株感染病例。然而，丹麥是世界上接種比例最高的國家之一［39］：5 歲以上的人群中，有83.4%的人至少接種了一劑新冠疫苗，接種兩劑的有81.5%，接種過加強針的有62.2%。55 歲以上人群中，98%都已經打過加強針。同樣，丹麥也是最早取消防疫措施的國家。所以我們倡導：即使接種新冠疫苗，我們也需要保持身體距離、正確佩戴推薦類型的口罩、避免大規(guī)模聚集活動，遵守防疫制度等。目前對BA.2 毒株的信息仍在不斷摸索中，我們相信，通過各國政府的努力、醫(yī)務人員的付出、科學工作者的探索、普通民眾的堅守，各國人民守望相助，疫情終將被人類戰(zhàn)勝，勝利必將屬于世界人民！

作者貢獻度說明：

解有成：論文撰寫與修改；康殷楠、高春：論文審閱與修改；劉珊山、鄭立婷：數(shù)據(jù)整理；張久聰、于曉輝：論文設計與選題、數(shù)據(jù)整理與分析。

所有作者聲明不存在任何利益沖突。