周嫦艷，周雁，黃國東

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000； 2.廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530000

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)主要是指由各種原因所造成的腎臟結(jié)構(gòu)損害及其功能不全，時(shí)間≥3個(gè)月，具體表現(xiàn)為尿液及其血流等相關(guān)醫(yī)學(xué)指標(biāo)異常、腎臟病理學(xué)及其影像學(xué)異常，或腎小球有效濾過率<60%[1-2]。除了急性腎炎和急性尿路感染，多數(shù)腎病均可稱CKD。該病若未能及時(shí)有效地進(jìn)行控制，可能會(huì)導(dǎo)致病程遷延及惡化，進(jìn)一步發(fā)展至慢性腎功能不全、腎衰竭、尿毒癥等。腎纖維化與腎功能惡化及纖維化損害有關(guān)，是CKD發(fā)生發(fā)展的必然表現(xiàn)。腎纖維化是由腎臟固有細(xì)胞受損、炎性細(xì)胞浸潤、促纖維化因子和抗纖維化因子不規(guī)律釋放及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)動(dòng)態(tài)變化失衡等多個(gè)免疫應(yīng)答環(huán)節(jié)共同參與的復(fù)雜的生化反應(yīng)過程[3]。自噬可通過溶酶體蛋白的降解來清除受損的結(jié)構(gòu)或過度表達(dá)的蛋白，參與細(xì)胞更新和維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，是真核細(xì)胞維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制[4]。自噬具有雙向調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，適度自噬具有保護(hù)作用，過度或失調(diào)的自噬則可能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。自噬在CKD進(jìn)程中可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，這可能與自噬的激活方式、腎損傷程度、疾病階段和患者個(gè)體差異等因素有關(guān)，本文主要探討自噬在CKD不同時(shí)期與腎纖維化關(guān)系的相關(guān)機(jī)制。

1 自噬概述

自噬(autophagy)是一種進(jìn)化保守的真核生物機(jī)體降解系統(tǒng)，通過清除異常蛋白和細(xì)胞器等方式控制機(jī)體細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和能量狀態(tài)，為機(jī)體細(xì)胞的修復(fù)和發(fā)育提供原料和營養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞器的更新，與多種疾病的早期發(fā)生及其演化密切相關(guān)[5-6]。自噬是機(jī)體生長發(fā)育、成熟衰老等生物學(xué)過程中發(fā)生的一種主動(dòng)消除多余、受損或衰老的蛋白及細(xì)胞器的生存機(jī)制[7]。在體內(nèi)，自噬已被證明與饑餓反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)質(zhì)量控制、早期發(fā)育和細(xì)胞分化有關(guān)[8]。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，溶酶體作用介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)容物被降解的過程被確定為3種亞型自噬：巨噬細(xì)胞自噬、微自噬和伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬[9]。這3種亞型可根據(jù)底物運(yùn)輸方式的不同區(qū)分：由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體形成的雙層小泡介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞自噬；由膜內(nèi)陷介導(dǎo)的微自噬，其中溶酶體直接吞噬胞漿化合物；由選擇性分子伴侶介導(dǎo)的自噬[10]。

1.1 不同亞型自噬的特點(diǎn)巨噬細(xì)胞自噬(macroautophagy)是一個(gè)重要的分解代謝過程，不僅涉及先天免疫，還涉及適應(yīng)性免疫[11]。巨噬細(xì)胞自噬又稱自噬，當(dāng)自噬被激活時(shí)，受損的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和細(xì)胞內(nèi)的病原體被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生的膜結(jié)構(gòu)隔開，形成自噬小體，最終被溶酶體降解和再循環(huán)[12]。巨自噬是一種保守的細(xì)胞自我消化過程，涉及各種生理和病理過程，可被包括氧化應(yīng)激在內(nèi)的不同刺激激活[13]。巨噬細(xì)胞自噬主要通過降解的方式在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其功能失調(diào)會(huì)造成嚴(yán)重的細(xì)胞生理損害，從而導(dǎo)致多種疾病[14]。

微自噬是非常小的分子的降解，沒有自噬體的參與[15]。微自噬最初被定義為溶酶體(液泡)膜動(dòng)力學(xué)，是指溶酶體或液泡膜內(nèi)陷并直接吞噬目標(biāo)成分的自噬方式，其特點(diǎn)是需要分解的物質(zhì)直接被溶酶體膜包裹，并在溶酶體中分解，完成液泡內(nèi)細(xì)胞成分的分離和攝取[12，16-18]。微自噬在生物合成運(yùn)輸、代謝適應(yīng)、細(xì)胞器重塑和質(zhì)量控制等方面具有廣泛的作用[19]。

伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的溶酶體過程，通過該過程可以選擇性降解細(xì)胞內(nèi)組分，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)[20]。CMA是溶酶體-自噬蛋白水解系統(tǒng)的主要途徑之一[21]。CMA時(shí)底物蛋白被伴侶識(shí)別，形成分子伴侶-底物復(fù)合物，該復(fù)合物與溶酶體膜上的受體LAMP-2a結(jié)合，底物蛋白被展開，溶酶體膜中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)底物蛋白移位到溶酶體中，底物蛋白被細(xì)胞分解和再利用[12]。在生理?xiàng)l件下，CMA 通過蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、生物能量學(xué)和及時(shí)調(diào)節(jié)的特定底物相關(guān)細(xì)胞過程參與維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；在病理?xiàng)l件下，CMA 與各種疾病條件相互作用[22]。目前，越來越多的蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)可以作為 CMA 底物及調(diào)節(jié)劑，證明CMA 功能與越來越多的重要細(xì)胞過程、細(xì)胞器和疾病相關(guān)[23]。

1.2 巨噬細(xì)胞自噬巨噬細(xì)胞自噬是目前研究最透徹的一種自噬類型(以下簡稱巨自噬)，巨噬細(xì)胞吞噬蛋白和細(xì)胞器進(jìn)入異常的雙膜結(jié)構(gòu)稱為自噬體[24]。巨自噬通常表現(xiàn)為包膜細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)囊泡(自噬體)將所載物質(zhì)運(yùn)送到溶酶體降解。巨自噬涉及30多個(gè)自噬相關(guān)蛋白(Atg)，用于自噬體的起始、形成、運(yùn)輸和融合于溶酶體[25-27]。巨自噬作為一種液泡降解途徑，主要過程如下：①發(fā)生在自噬分子機(jī)制上游的信號(hào)事件；②參與自噬體形成的分子機(jī)制；③自噬體成熟，獲得酸性和降解能力[28]。巨自噬水平依賴于各種信號(hào)通路，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)mTOR的營養(yǎng)信號(hào)和通過AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)監(jiān)測能量狀態(tài)[29]。通常情況下，巨自噬是應(yīng)激刺激下的一種生存途徑，其為大分子、膜和細(xì)胞器的更新提供了主要途徑，在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起主要作用[30]。通過這種方式，巨自噬將受損和有毒的細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)循環(huán)成細(xì)胞的組成部分，然后用于支持抗應(yīng)激反應(yīng)和能量維持[29]。巨噬細(xì)胞是炎癥和纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)細(xì)胞。自噬的3種類型雖然各不相同，但也有聯(lián)系，比如巨自噬和CMA，盡管這兩種自噬途徑之間存在顯著差異，但在自噬-溶酶體降解過程中，巨自噬和CMA密切相關(guān)，當(dāng)CMA受損時(shí)，巨自噬作為從細(xì)胞質(zhì)中去除故障蛋白(即異常 α-突觸核蛋白)的備用機(jī)制，反之亦然[31]。也有研究發(fā)現(xiàn)，巨自噬和CMA以相反的方向調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[32]。

2 腎纖維化

2.1 慢性腎臟病腎纖維化的形成機(jī)制CKD在初次診斷時(shí)通常無癥狀，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)較少[33]。該病是一種以腎小球損傷和小管間質(zhì)纖維化為特征的進(jìn)行性和不可逆腎功能喪失的疾病，腎纖維化是各種腎臟損傷的最終共同途徑，而纖維形成機(jī)制是修復(fù)短期損傷的基本機(jī)制[34-36]。腎纖維化是導(dǎo)致CKD最重要的過程，最初各種生物生理應(yīng)激產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，此時(shí)觸發(fā)的腎纖維化是對(duì)腎臟損傷的保護(hù)性反應(yīng)，而持續(xù)的腎臟炎癥維持腎纖維化的過程，但是當(dāng)腎臟損傷延長以及過度反應(yīng)時(shí)，就有可能推動(dòng)腎臟向終末期發(fā)展[37]。在腎纖維化過程中，富含膠原的瘢痕組織逐漸在間隙中積累，持續(xù)性損傷導(dǎo)致瘢痕積累，破壞了小管上皮細(xì)胞的正常功能，瘢痕纖維的收縮進(jìn)一步促進(jìn)了組織功能障礙，并將腎纖維化發(fā)展為終末期腎衰竭[5]。

2.2 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)TGF-β被認(rèn)為是腎纖維化的主要調(diào)節(jié)因子，通過典型和非典型TGF-β信號(hào)調(diào)節(jié)腎纖維化。并且，TGF-β是目前已知的最有效的促纖維化細(xì)胞因子，也是腎纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)。TGF-β具有多種功能，因此自噬的失調(diào)及其在纖維化疾病發(fā)病機(jī)制中的作用也是多功能的和復(fù)雜的。在TGF-β的3種亞型(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)中，TGF-β1被認(rèn)為是誘導(dǎo)纖維化的促纖維化分子。

TGF-β是一種多效性細(xì)胞因子，在腎纖維化和炎癥中發(fā)揮多種作用。首先，作為一種抗炎細(xì)胞因子，其對(duì)腎臟疾病具有抗炎作用；其次，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，影響腎臟炎癥和纖維化，且TGF-β不僅是免疫細(xì)胞交易的調(diào)節(jié)者，也是與腎纖維化和炎癥相關(guān)的免疫反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)；最后，TGF-β調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[37-38]。

2.3 單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)模型嚙齒類動(dòng)物的UUO模型是進(jìn)行性腎纖維化的經(jīng)典模型[39]，也是目前公認(rèn)的CKD研究工作常用的動(dòng)物模型，具有顯著的腎臟血流動(dòng)力學(xué)和代謝改變、腎小管損傷、細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞浸潤、進(jìn)行性組織纖維化的特點(diǎn)。自噬是真核細(xì)胞產(chǎn)生的非損傷性應(yīng)答，通過降解和重吸收作用，參與維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡[40]。在UUO早期，自噬具有保護(hù)作用，而UUO持續(xù)時(shí)細(xì)胞因子和生長因子氧化應(yīng)激的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的死亡，這是過度的自噬和凋亡所致[41]。

3 自噬作用及調(diào)控機(jī)制

自噬被認(rèn)為在纖維化相關(guān)的CKD中起關(guān)鍵作用[5]。根據(jù)細(xì)胞或組織類型和病理環(huán)境的不同，自噬在不同的條件下可以促纖維化或抗纖維化[42]。自噬作為一把雙刃劍，其保護(hù)或破壞腎損傷取決于外部刺激的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、細(xì)胞環(huán)境、自噬程度[43]。自噬可以通過緩解炎癥和氧化應(yīng)激損傷，延緩腎損傷早期的腎纖維化；而隨著病情的進(jìn)展，自噬可能會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死，造成不可逆的腎損傷。然而，在腎損傷后期，腎組織內(nèi)自噬水平對(duì)殘存腎單位可能起到保護(hù)作用，這抑或是延緩CKD腎功能惡化的重要機(jī)制[44]。

3.1 自噬與急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)自噬可導(dǎo)致細(xì)胞存活或死亡，后者被認(rèn)為是過度的自噬活動(dòng)導(dǎo)致II型程序性細(xì)胞死亡[45]。有研究表明，AKI的嚴(yán)重程度與CKD的進(jìn)展有關(guān)，約15%至20%的AKI患者可進(jìn)展為CKD-IV期[9]。腎纖維化是CKD不可逆的進(jìn)行性過程，被描述為ECM在腎小管間質(zhì)和腎小球過度沉積。眾所周知，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變(epithelial-mesenchymal transition，EMT)與腎纖維化的分子機(jī)制密切相關(guān)，即上皮細(xì)胞不能保持其結(jié)構(gòu)極性和上皮特異性標(biāo)志物，并轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)樣細(xì)胞。最近，有研究表明AKI是增加腎纖維化風(fēng)險(xiǎn)的潛在因素[46]。目前，自噬被普遍認(rèn)為是各種原因的AKI中的一種腎臟保護(hù)性細(xì)胞反應(yīng)[39]，它是細(xì)胞對(duì)AKI反應(yīng)的一種分解代謝過程，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活和死亡維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[46]。近端腎小管自噬和有絲分裂吞噬的激活對(duì)AKI中細(xì)胞的保護(hù)有重要影響[8]。AKI剛發(fā)生時(shí)自噬反應(yīng)增加，保護(hù)腎臟；AKI恢復(fù)期，自噬促進(jìn)細(xì)胞增殖，使腎小管的再生和修復(fù)速度加快。自噬在急性腎損傷和修復(fù)中發(fā)揮著雙重作用，一方面，自噬的持續(xù)激活可能會(huì)導(dǎo)致腎小管萎縮，從而促進(jìn)腎纖維化；另一方面，自噬還可通過降解機(jī)體細(xì)胞中過量的膠原蛋白等物質(zhì)保護(hù)細(xì)胞免受纖維化[47]。

3.1.1 自噬與腎損傷早期基礎(chǔ)自噬對(duì)維持腎臟的動(dòng)態(tài)平衡、結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要[48]。自噬在腎臟疾病中提供保護(hù)，可能與線粒體和蛋白質(zhì)的選擇性周轉(zhuǎn)以及抗炎和抗纖維化作用有關(guān)[49]。腎損傷早期，主要表現(xiàn)為炎癥和氧化應(yīng)激損傷，自噬可通過抑制炎性復(fù)合物或清除受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器[50]，增強(qiáng)的自噬通過減少細(xì)胞凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激，從而延緩腎纖維化的進(jìn)程，為AKI提供一種普遍的腎臟保護(hù)機(jī)制[49]。在AKI的急性損傷期，近端腎小管誘導(dǎo)自噬，發(fā)揮保護(hù)作用；在恢復(fù)期，調(diào)節(jié)自噬對(duì)腎小管修復(fù)至關(guān)重要；AKI后自噬的持續(xù)激活誘導(dǎo)近端小管細(xì)胞表型改變，可能導(dǎo)致適應(yīng)性不良修復(fù)，促進(jìn)間質(zhì)纖維化，促進(jìn)從AKI向CKD的轉(zhuǎn)變[48，51]。自噬是分解代謝的途徑，它通過降解長壽蛋白和不必要的細(xì)胞成分達(dá)到自我更新，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡及免疫等在內(nèi)的生理病理過程[52]。研究表明，自噬和p53凋亡刺激蛋白(apoptosisstimulating protein p53，ASPPs)在AKI發(fā)生早期即可出現(xiàn)，在血清肌酐(serum creatinine，Scr)開始升高前，反應(yīng)性自噬已經(jīng)啟動(dòng)[53]。另有研究結(jié)果提示，UCP1直接調(diào)控AKI中的脂質(zhì)積累，激活細(xì)胞自噬，從而顯著抑制疾病進(jìn)展，為AKI的治療提供了新的思路和靶點(diǎn)[54]。

3.1.2 自噬與持續(xù)腎損傷自噬是細(xì)胞代謝和更新的必要過程，是幫助細(xì)胞在嚴(yán)酷環(huán)境下存活的重要生理過程，同時(shí)也是細(xì)胞凋亡的重要途徑。自噬可能在損傷早期表現(xiàn)出抗纖維化效應(yīng)，但是隨著損傷的持續(xù)存在，過度的自噬加劇了炎癥和氧化應(yīng)激損傷，反而加重組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，自噬與病變腎組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，梗阻腎組織中持續(xù)存在的缺氧環(huán)境會(huì)不斷刺激細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)自噬逐漸增強(qiáng)，并通過自噬誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至是壞死[43]?？偟膩碚f，氧化應(yīng)激損傷可以激活自噬，而自噬對(duì)一些氧化應(yīng)激產(chǎn)物具有降解能力，所以在一定程度上自噬可以通過控制氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮腎保護(hù)效應(yīng)，然而過度的自噬激活則可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量自噬溶酶體聚集，自噬分解產(chǎn)物又進(jìn)一步促進(jìn)氧化還原反應(yīng)，反而加劇了氧化應(yīng)激反應(yīng)和腎組織損傷。自噬與CKD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)是自噬的主調(diào)控因子，研究表明TFEB介導(dǎo)的自噬激活可能會(huì)導(dǎo)致小管上皮細(xì)胞自噬性細(xì)胞死亡和炎癥，從而促進(jìn)腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD的腎纖維化[5]。

3.1.3 自噬與腎損傷恢復(fù)期自噬體的形成在腎臟恢復(fù)期間持續(xù)，以清除自噬體載物。隨著CKD患者病情的進(jìn)展，大部分有效腎單位逐漸喪失，殘存腎組織中的代償能力顯得尤為重要[43]。由過度代償導(dǎo)致的殘存腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài)可能是殘余腎功能逐漸喪失的重要原因。因代償導(dǎo)致的腎組織細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)既有可能成為CKD患者殘余腎功能逐漸喪失的重要機(jī)制，又可能是保護(hù)患者殘余腎組織代償功能的重要靶點(diǎn)[43]。

3.2 自噬與炎癥自噬在細(xì)胞周期的適當(dāng)時(shí)刻發(fā)揮保護(hù)作用，而異常的自噬可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。炎癥反應(yīng)在AKI腎損傷和修復(fù)的病理生理過程中起關(guān)鍵作用。已有多項(xiàng)研究報(bào)道了自噬和炎癥在AKI發(fā)病機(jī)制中的相互作用[55-60]。自噬-炎癥通路可能作為AKI治療的替代靶點(diǎn)[10]。炎癥小體和自噬通常通過受不同輸入途徑控制的共同作用機(jī)制相互調(diào)節(jié)[61]。自噬可通過調(diào)節(jié)mTOR和AMPK通路，抑制炎癥小體激活，抑制AKI誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；或通過核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，有利于腎臟組織的恢復(fù)[62-64]。自噬的誘導(dǎo)取決于炎性小體傳感器的存在，通過炎性小體泛素化和自噬適配器p62誘導(dǎo)炎性小體的包埋和降解，從而促進(jìn)其傳遞到自噬小體，產(chǎn)生自噬從而阻止炎性小體激活，介導(dǎo)清除受損線粒體，并降解炎癥介質(zhì)來防止過度炎癥反應(yīng)[65]。

3.3 自噬與腎纖維化自噬是一種降解受損細(xì)胞質(zhì)成分的細(xì)胞過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡和增殖[66]。自噬在腎臟損傷的應(yīng)激適應(yīng)性反應(yīng)中至關(guān)重要，通過清除蛋白聚集體和受損的細(xì)胞器，負(fù)性調(diào)節(jié)，以及防止過量的基質(zhì)蛋白在腎臟中積聚，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞存活和抗纖維化的作用[38]。自噬可以通過許多腎臟內(nèi)的免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等介導(dǎo)疾病的發(fā)生，從而減輕炎癥、延緩向腎間質(zhì)纖維化的過渡[41]。人參皂苷Rb1是一種天然的自噬調(diào)節(jié)因子，Liu等[43]首次證實(shí)了自噬在腎纖維化過程中激活時(shí)，人參皂苷Rb1可顯著抑制自噬，減輕梗阻性腎小管損傷小鼠的纖維化進(jìn)程，可能與調(diào)控AMPK/mTOR、Akt-independent和p38/ERK MAPKs信號(hào)通路有關(guān)。自噬可通過抑制系膜細(xì)胞凋亡而提高細(xì)胞存活率，具體過程為自噬通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原的降解來負(fù)向調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞ECM的產(chǎn)生[45]。簡而言之，自噬通過降解調(diào)節(jié)膠原蛋白水平，可達(dá)到抑制腎臟纖維化的目的[45]。TGF-β和Smad信號(hào)家族可共同調(diào)節(jié)腎纖維化[67]。受TGF-β/Smad3信號(hào)調(diào)控的非編碼RNA可分為抗纖維化、促纖維化和促炎作用[68-69]。TGF-β通過Smad3依賴的非編碼RNA依賴機(jī)制誘導(dǎo)腎纖維化，該機(jī)制受Smad7負(fù)調(diào)控[70]。因此，重新平衡Smad3/Smad7或特定靶向下游的TGF-β/Smad3依賴的miRNA/與腎纖維化相關(guān)的長非編碼RNA可能是治療腎纖維化的更好策略[38]。另有研究表明，F(xiàn)OXD1系基質(zhì)細(xì)胞的自噬通過調(diào)節(jié)Smad4依賴的TGF-β和NLRP3炎癥信號(hào)通路，在腎纖維化中起到保護(hù)作用[71]。

4 小結(jié)

自噬作為一種新型靶標(biāo)，在CKD腎纖維化中發(fā)揮著雙向的作用，調(diào)節(jié)自噬已成為防治疾病的重要手段之一。腎臟固有細(xì)胞的自噬水平較高，因此自噬在腎臟纖維化等疾病的發(fā)展中有著復(fù)雜的功能。AKI進(jìn)展為CKD的概率極大，腎纖維化是進(jìn)行性腎損傷最重要的機(jī)制，CKD就是以腎纖維化為主要特征的疾病，因此通過調(diào)節(jié)自噬延緩或治療腎纖維化可能是治療CKD的一種方式。在細(xì)胞水平上，CKD的特征是線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激及自噬失調(diào)，在該病的不同階段通過調(diào)控自噬，或可有效治療腎纖維化，延緩疾病進(jìn)展。自噬水平的變化與病程及腎損傷嚴(yán)重程度有關(guān)，通過單純抑制或增強(qiáng)自噬活性治療腎損傷是片面的，可根據(jù)纖維化不同時(shí)期及程度來調(diào)控自噬活性，從而抑制腎纖維化。然而，自噬在腎纖維化中的作用機(jī)制尚未明確，目前，關(guān)于調(diào)控自噬相關(guān)信號(hào)通路的研究主要集中在通過某條信號(hào)通路抑制或增強(qiáng)自噬活性從而治療疾病上，而在CKD不同階段調(diào)控相同的信號(hào)通路是否會(huì)產(chǎn)生不同的作用尚無報(bào)道，可通過研究自噬調(diào)控腎纖維化的經(jīng)典信號(hào)通路進(jìn)行探討。此外，關(guān)于少數(shù)民族醫(yī)藥療法的研究較少，可進(jìn)一步關(guān)注外治法、少數(shù)民族道地藥材、經(jīng)驗(yàn)方等少數(shù)民族醫(yī)藥療法，發(fā)掘少數(shù)民族醫(yī)藥針對(duì)自噬的途徑特異性和腎臟選擇性療法，預(yù)治腎臟纖維化和相關(guān)腎臟疾病。