魯麗華，李小黎，張乃文，李夢媛，刁華瓊

北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029

失眠是晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的一種神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，以入睡困難、維持障礙、易醒、睡眠時(shí)長減短為主要表現(xiàn)，同時(shí)還伴有不同程度的日間功能障礙[1]，具有病程長、復(fù)發(fā)率高、損傷社會功能等特點(diǎn)[2]。該病發(fā)病率逐年提高[1]，其顯著危險(xiǎn)因素是年齡，隨著年齡增長，患病率亦逐漸增長[3]。在光照影響下，下丘腦視交叉上核(SCN)調(diào)控著機(jī)體活動的“晝夜節(jié)律”，如睡眠、體溫、激素代謝等。SCN相當(dāng)于人體的一個主時(shí)鐘，其功能失常會導(dǎo)致睡眠-覺醒節(jié)律破壞，從而引發(fā)失眠[4-5]。睡眠-覺醒節(jié)律的打亂會影響人體機(jī)能，隨著年齡發(fā)展，還會導(dǎo)致一些特定的精神類疾病，以及帕金森病、阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[6]。

線粒體是人體最主要的功能場所，是細(xì)胞能量代謝的中心結(jié)構(gòu)，為機(jī)體各項(xiàng)活動宜時(shí)宜量的提供著動能。線粒體功能障礙會導(dǎo)致細(xì)胞的損傷甚至凋亡，從而誘發(fā)一些病癥的產(chǎn)生。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，線粒體與失眠的發(fā)生存在密切的聯(lián)系。而線粒體結(jié)構(gòu)、功能的表達(dá)都有著嚴(yán)格的晝夜變化規(guī)律，這恰與《黃帝內(nèi)經(jīng)》營衛(wèi)理論所包含的晝夜節(jié)律相契合，與睡眠-覺醒節(jié)律相統(tǒng)一。故本文通過分析三者內(nèi)在的節(jié)律關(guān)聯(lián)，提出調(diào)節(jié)營衛(wèi)可改善線粒體功能障礙，從而達(dá)到治療失眠的目的，以期為失眠的治療提供新的思路。

1 營衛(wèi)與失眠

1.1 營衛(wèi)調(diào)節(jié)生命活動的晝夜節(jié)律營衛(wèi)是一對與人體生理功能、病理變化等聯(lián)系密切的醫(yī)學(xué)概念，既包含著陰陽屬性，又體現(xiàn)著氣血的功能特點(diǎn)[7]。營衛(wèi)來源于中土脾胃，遍布五臟六腑，以性而分，正如《靈樞·營衛(wèi)生會》云：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)?！?/p>

營衛(wèi)在整個生命過程中有著重要作用。營衛(wèi)參與生命的形成，《靈樞·天年》曰：“血?dú)庖押?，營衛(wèi)已通，五臟已成，神氣舍心，魂魄畢具，乃成為人?！睜I衛(wèi)參與人體五臟六腑、經(jīng)脈等綜合作用下的生理機(jī)能：衛(wèi)氣“循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹”(《素問·痹論》)，以“溫分肉，充皮膚，肥腠理，司關(guān)合”(《靈樞·本臟》)；營氣“循脈上下貫五臟，絡(luò)六腑”(《素問·痹論》)而“泌其津液，注之于脈，化以為血，以榮四末，內(nèi)注五臟六腑”(《靈樞·邪客》)。一日之內(nèi)，晝夜晨昏，人與外界相互作用的生理反應(yīng)，均可由營衛(wèi)(陰陽)的消長變化來概述，如《素問·生氣通天論》中所言：“陽氣者，一日而主外，平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉。是故暮而收拒，無擾筋骨，無見霧露，反此三時(shí)，形乃困薄”。在此前提下，營衛(wèi)運(yùn)行、分布一旦失常，氣血臟腑經(jīng)脈易受其干擾而發(fā)病。故營衛(wèi)正常循行分布，在人體各項(xiàng)機(jī)能的正常運(yùn)作中起著關(guān)鍵作用。

營衛(wèi)的運(yùn)行分布有著特定的規(guī)律。在“天人合一”的背景下，對應(yīng)晝夜變換，“營衛(wèi)”之于人體的循行、出入(盛衰)表現(xiàn)出顯著的晝夜節(jié)律。《靈樞·營衛(wèi)生會》言：“衛(wèi)氣行于陰二十五度，行于陽二十五度，分為晝夜”，此為互文，營衛(wèi)兩者按相反的規(guī)律交替運(yùn)行。白晝營在內(nèi)衛(wèi)在外，自平旦(3—5時(shí))陽氣逐漸旺盛，至日中(1100—1300)達(dá)最高點(diǎn)，后逐漸衰弱；夜晚反之，營在外，至夜半子時(shí)(2300—100)，陰氣已極，陽氣將生[8]。這種節(jié)律所帶來的生理表現(xiàn)，與視交叉上核的開關(guān)作用相似，影響著人體多項(xiàng)活動的晝夜差異。張莽[9]認(rèn)為，衛(wèi)氣(陽)的晝強(qiáng)夜弱，及營氣(陰)的晝?nèi)跻箯?qiáng)，與人體多種系統(tǒng)所體現(xiàn)出的晝夜節(jié)律相吻合，如體溫調(diào)節(jié)、血壓調(diào)節(jié)以及防御免疫系統(tǒng)等表現(xiàn)出典型的夜強(qiáng)晝?nèi)酰桓猩窠?jīng)-胰高血糖素系統(tǒng)、交感神經(jīng)-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等則為典型的晝強(qiáng)夜弱。臨床上亦得到驗(yàn)證：通過調(diào)節(jié)營衛(wèi)運(yùn)行節(jié)律，在治療長期低熱、改善高血壓以及控制免疫類疾病等方面取效顯著。

1.2 營衛(wèi)調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律正常的睡眠-覺醒狀態(tài)是人體順應(yīng)自然規(guī)律化后所產(chǎn)生的生理現(xiàn)象。其最直接的內(nèi)在機(jī)制正是營衛(wèi)正常運(yùn)行的結(jié)果。《靈樞·營衛(wèi)生會》曰：“榮(營)衛(wèi)之行，不失其常，故晝精而夜瞑”?！鹅`樞·口問》曰：“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉枺拱雱t行于陰……陽氣盡陰氣盛，則目瞑，陰氣盡而陽氣盛，則寤矣”；《靈樞·寒熱病》曰：“陰蹺、陽蹺，陰陽相交……交于目銳眥，陽氣盛則瞋目，陰氣盛則瞑目?！本鶑?qiáng)調(diào)了營衛(wèi)(陰陽)之氣晝夜盛衰交替變化對睡眠-覺醒的直接作用。日間衛(wèi)氣行脈外以促進(jìn)覺醒之興奮、溫煦、防御的作用；夜間營氣行于脈內(nèi)以促進(jìn)睡眠之鎮(zhèn)靜、滋養(yǎng)、恢復(fù)的作用[10]。營衛(wèi)分布五臟六腑協(xié)調(diào)整體功用，以出入變化影響寤寐的發(fā)生，又隨經(jīng)絡(luò)循行，調(diào)節(jié)陰陽蹺脈的開合，從而實(shí)現(xiàn)規(guī)律的睡眠-覺醒周期。若營衛(wèi)二氣失其時(shí)而行，陰陽消長紊亂，擾亂睡眠-覺醒的晝夜節(jié)律，從而引起失眠。

臨床上多有依據(jù)晝夜節(jié)律，調(diào)和營衛(wèi)、交通陰陽達(dá)到治療失眠的療效。郭偉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，選穴于蹺脈可使衛(wèi)氣順利入陰，有效治療入睡困難型失眠癥；滕晶[12]通過日服醒寤晨方以改善失眠患者日間生活功能、夜服安寐晚方恢復(fù)睡眠質(zhì)量，分時(shí)調(diào)整衛(wèi)陽、營陰功能，恢復(fù)患者晝夜循行節(jié)律。國醫(yī)大師朱良春自擬半夏枯草煎治療失眠，方中半夏得至陰之氣而生于五月，夏枯草得至陽之氣而長，枯于五月，兩藥相配正如陰陽(營衛(wèi))交會，與人體陰陽(營衛(wèi))的交替節(jié)律同氣相求，也正是天人相應(yīng)的體現(xiàn)[13]。

2 線粒體功能障礙與失眠

2.1 線粒體是基礎(chǔ)生命活動的重要參與者線粒體是存在于所有真核細(xì)胞質(zhì)中的動態(tài)細(xì)胞器，被稱為“細(xì)胞的動力室”。線粒體的核心功能是通過氧化磷酸化(OXPHOS)合成三磷酸腺苷(ATP)。線粒體功能障礙主要是指線粒體結(jié)構(gòu)破壞、活性氧(reactive oxygen species，ROS)過量積累、線粒體ATP (mitochondrial ATP，mtATP)合成酶活性降低以及線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)缺失或突變所引起的能量代謝障礙[14]。能量代謝障礙，產(chǎn)生ATP不足，ROS惡性積累，細(xì)胞壽命縮短，從而產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，身體機(jī)能下降，并加速衰老。

不僅如此，整個線粒體系統(tǒng)還參與了生命活動節(jié)律的形成。一般認(rèn)為，機(jī)體內(nèi)部大部分的晝夜節(jié)律受生物鐘系統(tǒng)調(diào)控。而生物鐘系統(tǒng)由視網(wǎng)膜、SCN及松果體組成，三者互相影響發(fā)揮作用。受外界晝夜交替的影響，視網(wǎng)膜感受到的光(外源)信號以及松果體產(chǎn)生的化學(xué)(內(nèi)源)信號均傳遞到SCN，SCN開關(guān)式調(diào)控著生物現(xiàn)象的節(jié)律，外化表現(xiàn)為身體機(jī)能的正常運(yùn)作[15]。而在這個過程中，線粒體可能起到了一種媒介作用，對外接收了晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，內(nèi)而銜接了對機(jī)體功能的影響。生物鐘的晝夜節(jié)律可能是通過一種與其同步的裂變蛋白-DRP1來影響線粒體的分裂-融合周期，即由這一節(jié)律調(diào)控著線粒體的產(chǎn)能時(shí)間及產(chǎn)量。并且，晝夜節(jié)律對線粒體功能的影響不僅僅體現(xiàn)在日間與夜晚的差異，其隨著時(shí)間變化，在不同時(shí)間段線粒體具備不同的工作模式，以合理控制產(chǎn)能和能量分配，從而介導(dǎo)著諸多生命活動的變化，如血壓、體溫、神經(jīng)內(nèi)分泌的變化等。

2.2 線粒體參與睡眠-覺醒周期睡眠-覺醒周期的完成是機(jī)體生理狀態(tài)的一部分。近年來，眾多研究證明，線粒體功能障礙和失眠的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)比較同卵雙胞胎的研究中，其中一人睡眠量正常(7～9 h)，另一人睡眠時(shí)間少于 7 h，最終結(jié)論是睡眠時(shí)間和質(zhì)量的下降與血漿白細(xì)胞中線粒體DNA(mtDNA)拷貝數(shù)的減少有關(guān)，而mtDNA拷貝數(shù)減少表明線粒體功能障礙，并導(dǎo)致能量產(chǎn)生異常[16]。Zhao等[17]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)每天睡眠剝奪4 h的小鼠大腦皮質(zhì)的線粒體嵴密度降低，即睡眠-覺醒節(jié)律失衡，伴有線粒體形態(tài)的改變，使得線粒體功能失調(diào)，ATP水平降低。在原發(fā)性失眠癥患者中，OXPHOS酶活性降低，ATP產(chǎn)生減少；致死性家族性失眠患者的大腦中，ATP5DmRNA下調(diào)，多種線粒體蛋白減少，ATP合成酶亦減少[18]。由此可見，在睡眠-覺醒紊亂的異常狀態(tài)中，表現(xiàn)出多種形式的線粒體功能障礙。此外，長期失眠與線粒體功能障礙均會表現(xiàn)出機(jī)體功能下降，如精神萎靡、消瘦、周身乏力等癥狀。而在輕度或短期的實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，睡眠被剝奪期間的能量代謝表現(xiàn)為代償性的升高；在一定限度內(nèi)，線粒體的產(chǎn)能水平隨著剝奪時(shí)間的增加而降低，給予恢復(fù)睡眠-覺醒周期后，線粒體功能亦有所提高[18]。

同時(shí)，治療失眠的藥物亦可改善線粒體功能障礙?，F(xiàn)代治療失眠的藥物包括苯二氮卓類藥物、褪黑素類藥物、食欲素類藥物、抗抑郁藥物等。其中，褪黑素類、食欲素受體拮抗類均具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的作用，并且還具有調(diào)節(jié)能量代謝，維持線粒體穩(wěn)態(tài)的功用[19]。楊忞旻等[20]發(fā)現(xiàn)，治療失眠的常用方酸棗仁湯，可能通過調(diào)節(jié)ATP酶活性，避免線粒體功能損傷，維持腦部神經(jīng)元細(xì)胞的能量供給，以改善失眠及其伴隨癥狀。謝光璟等[5]發(fā)現(xiàn)，天王補(bǔ)心丹可調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂，規(guī)律失眠大鼠的活動時(shí)間，并還修復(fù)了線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的損傷。即改善失眠的同時(shí)，線粒體功能亦被修復(fù)。

此外，目前公認(rèn)的失眠癥發(fā)病機(jī)制與炎性因子、神經(jīng)遞質(zhì)、褪黑素、腸道菌群等密切相關(guān)，而線粒體在抗炎、促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、合成褪黑素、影響腸道微生物生成等方面亦發(fā)揮著重要作用。這為線粒體參與失眠的病理基礎(chǔ)提供了又一證據(jù)。

3 線粒體功能障礙與失眠的相關(guān)性

綜上所述，營衛(wèi)循行狀態(tài)影響著睡眠-覺醒的發(fā)生，而在睡眠模型相關(guān)實(shí)驗(yàn)中證明，線粒體參與了睡眠-覺醒的全過程，線粒體功能障礙發(fā)生在失眠過程中，隨著睡眠狀態(tài)的恢復(fù)，線粒體亦表現(xiàn)出相應(yīng)的波動。在這諸多過程中，線粒體的變化表現(xiàn)出一定的時(shí)間規(guī)律，而這種時(shí)間規(guī)律恰好與營衛(wèi)循行的晝夜節(jié)律相吻合。

事實(shí)上，受生物鐘晝夜節(jié)律調(diào)控的線粒體分裂與融合，同樣存在著動態(tài)平衡，從而保持一定的形狀、大小和數(shù)量，這也為其功能節(jié)律的產(chǎn)生提供了物質(zhì)基礎(chǔ)[21]。線粒體數(shù)量、形態(tài)的變化，生物能學(xué)、動力學(xué)的表達(dá)水平以及線粒體酶的合成等，均有著顯著的晝夜動蕩，即線粒體功能在生物鐘節(jié)律的調(diào)控下，有著嚴(yán)格的晝夜變化，線粒體中合成的褪黑素水平亦表現(xiàn)出顯著的晝夜差異。除此以外，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、以及OXPHOS的控制在內(nèi)的線粒體能量代謝相關(guān)的多個過程，也顯示出晝夜變化的規(guī)律[18]。線粒體在分裂-融合的動態(tài)平衡中調(diào)節(jié)能量多少和分布的特性，正與營衛(wèi)同出一源，二者因性而分，順勢而行，周期性交合的特點(diǎn)相似。

諸多研究也驗(yàn)證了線粒體能量代謝在失眠不同時(shí)間段的差異，同營衛(wèi)出入(陰陽盛衰)的時(shí)間規(guī)律相似，甚至有高度吻合的變化軌跡。Nikonova等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在正常睡眠-覺醒周期中，大鼠睡眠時(shí)與清醒后3 h(模擬日中)相比線粒體mRNA水平更低，與8 h水平接近，而剝奪睡眠的大鼠中則沒有這種波狀變化。Jung等[23]通過量化能量消耗，比較標(biāo)準(zhǔn)睡眠-覺醒周期與睡眠剝奪對每日能量消耗的影響，發(fā)現(xiàn)能量消耗在睡眠期間處于最低水平，而睡眠剝奪會增加這種消耗。正如營衛(wèi)循行，夜間衛(wèi)陽入營陰，而日間隨著日出陽氣漸生，至中午旺盛，后逐漸減少。而睡眠剝奪時(shí)線粒體代償性的功能表達(dá)，即機(jī)體的短期興奮，也與失眠營衛(wèi)失調(diào)、陽不入陰、衛(wèi)浮于外的病機(jī)相一致。營衛(wèi)理論強(qiáng)調(diào)的是營衛(wèi)協(xié)作，物質(zhì)與功能的統(tǒng)一，線粒體供能的區(qū)域差異可能體現(xiàn)了該特點(diǎn)。Natsubori等[24]使用基因編碼傳感器，對小鼠大腦中的ATP進(jìn)行光學(xué)追蹤，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在小鼠皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)，ATP水平隨睡眠-覺醒狀態(tài)而波動，與動物的覺醒水平同步增加；于睡眠期尤其在快速眼動睡眠時(shí)，ATP總體水平顯著下降，但表現(xiàn)出分布差異，即神經(jīng)元內(nèi)的能量供應(yīng)下降，而大腦血液動力學(xué)所需的能量供應(yīng)依然增加。這與營衛(wèi)夜間出入之勢相吻合，同時(shí)亦是“陰在內(nèi)，陽之守也”(營之守而衛(wèi)固也)的體現(xiàn)?！瓣栒?，衛(wèi)外而為固也”，這種抵御性的陽氣(衛(wèi)氣)是對線粒體能量最概括性的理解，然營衛(wèi)作為一對同源之氣，除了線粒體及其功能自身的晝夜節(jié)律與其運(yùn)行相似之外，能量在不同時(shí)期的分布差異也體現(xiàn)了這種同源性，并通過不同的區(qū)域分布發(fā)揮著不同的作用。

馬赟[25]基于桂枝湯調(diào)節(jié)營衛(wèi)的方解，提出以晝夜為分，靈活調(diào)整桂枝、芍藥的比例，可分調(diào)營衛(wèi)之行。日間 (尤以早上) 以益衛(wèi)補(bǔ)氣為主，桂枝湯中桂枝倍于芍藥，以推動衛(wèi)氣的運(yùn)行，加強(qiáng)能量代謝；晚間芍藥倍于桂枝，以延長衛(wèi)氣在陰分運(yùn)行而改善睡眠。許曉伍等[26]發(fā)現(xiàn)，失眠模型大鼠皮層線粒體的形態(tài)、功能的減退與改善，和皮層的興奮抑制平衡失調(diào)，以及失眠的陽盛陰衰、陰陽失交之間可能存在密切的聯(lián)系。

此外，在睡眠剝奪研究[18]中，因線粒體功能障礙引起的腦β淀粉樣蛋白和β淀粉樣蛋白前體的濃度增加，與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，這也與營衛(wèi)失和、神機(jī)失用的病機(jī)相吻合。

4 啟示與展望

從中醫(yī)營衛(wèi)理論認(rèn)識線粒體功能障礙與失眠的關(guān)系，挖掘中醫(yī)藥調(diào)控線粒體的機(jī)制，對豐富中醫(yī)治療失眠癥的科學(xué)內(nèi)涵具有重要意義。在天人合一整體觀的指導(dǎo)下，線粒體功能與睡眠之間的聯(lián)系，為探索失眠發(fā)生的病理變化提供了新的方向。在因時(shí)制宜思想影響下，順應(yīng)營衛(wèi)運(yùn)行周期的節(jié)律，因勢利導(dǎo)，分時(shí)給予干擾，通過調(diào)節(jié)營衛(wèi)氣血，改善線粒體功能，為以失眠為基礎(chǔ)癥狀的神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的治療靶點(diǎn)，不僅充分發(fā)揮了中醫(yī)藥異病同治的優(yōu)勢思想，也為中醫(yī)營衛(wèi)理論的現(xiàn)代內(nèi)涵開拓了理論基礎(chǔ)。