趙艷梅，田 偉，王煥坤 ，孫慧楠，孟慶偉

大連康復(fù)療養(yǎng)中心1.疾病預(yù)防控制科；2.醫(yī)護部，遼寧 大連 116013；3.大連市第三人民醫(yī)院 放療科，遼寧 大連 116033；4.大連理工大學(xué) 化工學(xué)院藥學(xué)系 精細化工國家重點實驗室，遼寧 大連 116024

氨磷汀為核戰(zhàn)爭項目中的一種輻射保護劑，用來保護軍人在核武器戰(zhàn)爭中免受核輻射損害。有研究顯示，氨磷汀能夠明顯減輕放化療引起的多種組織的早期和晚期損傷，包括心臟、腸道細胞、肺組織、腺體、骨組織等[1-2]。臨床研究證實，氨磷汀可保護大多數(shù)正常組織免受化療藥物及放射治療的毒性損傷，而腫瘤組織并未受到氨磷汀保護作用的影響[3]。氨磷汀對多種組織、器官具有輻射保護作用。本文就氨磷汀防輻射應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢予以綜述。

1 氨磷汀的防輻射應(yīng)用

1.1 氨磷汀對頭頸部器官的防護作用 Riley等[4]對氨磷汀預(yù)防輻射誘導(dǎo)口干的隨機對照試驗進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，在放療結(jié)束時，氨磷汀降低了中度至重度口干癥的發(fā)生風(fēng)險，在放療后3個月依然有效。有研究顯示，對復(fù)發(fā)性腫瘤進行再次放療時，應(yīng)用氨磷汀可在一定程度上改善再照射的耐受性[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用大劑量碘131(131I)治療時，維生素C與氨磷汀對分化性甲狀腺癌患者的唾液腺攝取功能具有一定保護作用[6]。氨磷汀可以降低頭頸部腫瘤患者放射治療誘發(fā)的口干癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，改善作用隨治療時間的延長而減弱。同時，氨磷汀也可減輕急性黏膜炎的程度，并減少持續(xù)時間。氨磷汀從未被證明會降低頭頸部腫瘤患者的局部控制率或存活率。

1.2 氨磷汀對肺、食管及心臟的防護作用 牟俊俊[7]對感染了Lewis肺癌的荷瘤鼠進行了氨磷汀保護實驗，結(jié)果顯示，氨磷汀對腫瘤組織沒有明顯保護作用，并且氨磷汀可能具有促進腫瘤細胞凋亡的作用。有研究顯示，放療中使用氨磷汀后，2級或更高級別食管炎的相對風(fēng)險降低26%，急性肺毒性的相對風(fēng)險降低了44%，放療中氨磷汀的使用對腫瘤的局部控制或患者生存沒有損害[8]。Gurses等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射氨磷汀可阻止輻射引起的小鼠心臟血管損傷及血管炎的發(fā)展，減輕心臟的輻射損傷。因此，氨磷汀可作為一種保護劑，預(yù)防輻射對心臟的損傷。

1.3 氨磷汀對腸及肝的防護作用 有研究發(fā)現(xiàn)，輻射前口服氨磷汀，小腸局部會產(chǎn)生具有放射保護能力的WR1065，可起到防輻射作用[10]。利用十二指腸和空腸內(nèi)的腸堿性磷酸酶的自然梯度，將氨磷汀迅速轉(zhuǎn)化為腸道內(nèi)的放射性保護代謝物WR1065。氨磷汀口服比腹腔注射耐受性更佳,可以預(yù)防高劑量的電離輻射，并延長局部胰腺腫瘤小鼠的生存期。張躍偉[11]研究發(fā)現(xiàn)，氨磷汀能下調(diào)急性放射性腸炎早期磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子通路mRNA 的相對表達量，對輻射后小腸微血管損傷具有一定的保護作用。Feng等[12]通過研究氨磷汀對全肝放療的保護作用發(fā)現(xiàn)，氨磷汀對肝的輻射防護因子為1.1。

1.4 氨磷汀對骨髓及全身照射的防護作用 有研究證實，氨磷汀能有效減輕急性放射病小鼠造血系統(tǒng)的早期損傷，并促進外周血細胞更早、更快恢復(fù)[13]。Cheema等[14]通過研究小鼠組織的代謝變化，發(fā)現(xiàn)氨磷汀可對骨髓的輻射損傷起到保護作用。Cook等[15]采用銫137(137Cs)放射源對小鼠進行全身照射，發(fā)現(xiàn)氨磷汀對全身照射具有保護作用，可明顯延長受照小鼠的平均存活時間。

1.5 氨磷汀對內(nèi)耳及卵巢的防護作用 有研究發(fā)現(xiàn)，射線可致中耳黏膜黏液纖毛輸送系統(tǒng)功能受損，隨時間推移而加重，而氨磷汀可以減輕中耳的早期放射損傷[16]。Can等[17]通過研究氨磷汀對小鼠卵巢細胞低劑量輻射的保護作用發(fā)現(xiàn)，氨磷汀可以顯著減少因輸卵管造影而引起的卵巢細胞損傷。

2 氨磷汀的不良反應(yīng)及限制

氨磷汀常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、低血壓、虛弱等，這些不良反應(yīng)不會危及生命，但會導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，為部分患者停用氨磷汀的主要原因。同時，接受氨磷汀治療的患者應(yīng)監(jiān)測血鈣，必要時采用替代治療。此外，發(fā)燒、發(fā)冷、皮疹、打嗝、打噴嚏和臉紅均為氨磷汀的不良反應(yīng)。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)極為罕見，但可能危及生命。氨磷汀需要在受到輻射前15～30 min靜脈注射使用，因為藥物會快速經(jīng)腎代謝失效，造成氨磷汀的應(yīng)用領(lǐng)域受限。在臨床治療中，應(yīng)用氨磷汀靜脈注射后，應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)接受放療。高劑量的氨磷汀是一種強大的、系統(tǒng)有效的輻射保護劑。然而，高劑量的氨磷汀引起惡心、嘔吐等難以耐受，靜脈給藥的方式以及給藥的時間窗口較窄等問題，導(dǎo)致氨磷汀應(yīng)用受限，這也是美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)尚未批準(zhǔn)其作為急性輻射綜合征保護劑的重要原因。此外，現(xiàn)代放射腫瘤學(xué)采用調(diào)強放療來降低正常組織毒性，能有效減少正常組織的劑量，在降低不良反應(yīng)方面比氨磷汀更有效。

3 氨磷汀應(yīng)用方式的改進

有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氨磷汀局部給藥到唾液腺，可顯著提高腺體細胞水平的放射防護，并減輕全身給藥相關(guān)不良反應(yīng)[18]。Yu等[19]采用紫外光固化的方法將氨磷汀制成透明質(zhì)酸負載的微粒，給輻照后的小鼠提供長達3～7 h的造血系統(tǒng)保護，為輻射引起的造血系統(tǒng)損傷提供了長效的防護方法。Ranganathan等[20]對氨磷汀進行了口服劑型的改進，保證放射防護效果的同時，并不增加藥物的不良反應(yīng)。有研究表明，低劑量、無毒劑量的氨磷汀可以保護受輻射小鼠造血組織內(nèi)的造血祖細胞[21]。通過調(diào)整給藥方式，改變劑型，降低劑量，聯(lián)合用藥等多方面的探索，有望在保留氨磷汀強大的抗輻射作用的同時，可以對其不良反應(yīng)進行控制，并增加其抗輻射保護作用的時間窗口[22]。

4 討論與展望

氨磷汀是被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的泛細胞保護劑，即廣譜的選擇性細胞保護劑。氨磷汀除對廣譜抗癌藥所致細胞毒性具有明顯保護作用外，還具備強大的輻射保護作用，可保護唾液腺、肝、肺和腸等正常器官，但不保護腫瘤細胞。迄今為止，氨磷汀的使用依然受到一定制約。靜脈注射的給藥方式，具有作用時間較短，不良反應(yīng)較多等缺點，使其作為急性輻射綜合征保護劑的應(yīng)用受到較大限制。針對氨磷汀的優(yōu)勢和局限性，未來可在以下方面加強研究：一是通過對其分子結(jié)構(gòu)進行進一步改造與修飾，增強其有效防護性、降低不良反應(yīng)；二是采用新技術(shù)、新材料，加強其突破血腦、腸黏膜屏障的能力和延長體內(nèi)作用時間，進一步改善其藥代動力學(xué)特性；三是開發(fā)口服制劑，增加給藥方式的靈活性和實用性,便于單兵攜帶，可用于核輻射預(yù)防。

綜上所述，氨磷汀目前已廣泛應(yīng)用于各組織器官的輻射保護，取得了較為可靠的應(yīng)用效果。氨磷汀作為第一代輻射損傷防護劑，經(jīng)歷了幾十年的研究與應(yīng)用，依然具有廣闊的發(fā)展前景。