鄭國斌 ，馬傳瑞 ，樊官偉

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300193；2.天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院，天津市內(nèi)分泌研究所，天津 300134）

動脈粥樣硬化（AS）是血管內(nèi)皮功能紊亂而引發(fā)的一系列慢性病變，包括血管的變性、滲出和鈣化等，最終導致血管壁增厚和硬化，是包括心肌梗死、中風在內(nèi)的多種心血管疾病的病理基礎，在發(fā)達國家有著較高的病死率，在發(fā)展中國家發(fā)病率也逐年上升，嚴重危害人類健康[1-2]。AS的病因機制較為復雜，往往是多重因素共同作用的結(jié)果，這其中包括了血脂水平升高、血管內(nèi)皮功能紊亂、局部血流動力學改變和細胞自噬等。此外，AS還和環(huán)境與遺傳因素密切相關。目前，AS的發(fā)病機制雖然還不能被準確地揭示，但血脂水平升高、慢性炎癥和內(nèi)皮細胞功能紊亂是AS的病理學基礎已被廣大專家和學者接受。

1 AS的病理學基礎

1.1 血脂水平升高 血脂是臨床上對于血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）等的總稱，血脂異常升高與高血壓病、糖尿病和AS等疾病息息相關。其中，LDL中含有大量的不飽和脂肪酸，極易發(fā)生氧化修飾，LDL的氧化修飾是AS進程中的重要步驟，其氧化的產(chǎn)物氧化修飾型LDL（ox-LDL）能夠促進細胞外基質(zhì)在細胞外沉積[3]，使血管壁增厚，而附著在血管內(nèi)皮的細胞外基質(zhì)會捕捉血清中的脂蛋白和炎癥因子，損傷血管內(nèi)皮。

同時LDL的氧化修飾還會產(chǎn)生丙二醛（MDA）等終末端產(chǎn)物，MDA是一種能夠攻擊細胞和組織的自由基，長期高表達會致使血管內(nèi)皮細胞受損，導致細胞毒性和正常的生理功能紊亂[4]，這也進一步促進了AS的進程。同時，過高的血脂在代謝過程中會產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，而這些游離的脂肪酸將作為底物進入檸檬酸循環(huán)而增加活性氧（ROS）的含量，ROS是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性和維持細胞氧化還原狀態(tài)的重要信號分子，正常情況下，細胞的氧化還原處于一個平衡的穩(wěn)態(tài)，而過量的ROS將會破壞這種平衡，誘發(fā)氧化應激，損傷內(nèi)皮細胞。

此外，血清中的TC含量升高會增大血黏度，使血液和血管壁之間的阻力增大，影響局部血流動力學，在易發(fā)生湍流或振蕩剪切應力的部位，如血管的分支、彎曲或分叉等部位[5]，產(chǎn)生再循環(huán)和渦流[6]，長此以往將引起血管壁受損，促進了AS的進展。

1.2 慢性炎癥 慢性炎癥導致AS是一個相對較新的觀點，直到20世紀80年代，才第一次被人們提及。Ross[7]最早提出AS是一種血管對損傷進行的過度防御反應，因其有變性、滲出和增生等特征，所以符合炎癥反應的特點。近年來的研究也證實，炎癥是AS的一個始動因素，貫穿于AS始終[8-9]。

在血管內(nèi)膜中，LDL受到ROS的氧化修飾，從而促進ox-LDL進入巨噬細胞[10]。在臨床上，ox-LDL是斑塊炎癥的標志[11]。天然LDL也可被巨噬細胞通過微胞飲的方式吸收，一旦超過吞噬細胞的代謝能力，LDL就會在細胞內(nèi)聚集形成脂滴，富含膽固醇的巨噬細胞會轉(zhuǎn)化成泡沫細胞，誘發(fā)細胞釋放炎性因子[12]。此外，氧化磷脂通過與toll樣受體（TLRs）結(jié)合觸發(fā)動脈壁炎癥，TLRs是一組廣泛表達的模式識別受體，可引起促炎信號，釋放促炎因子。促炎因子通過誘導內(nèi)皮黏附、單核細胞損傷和內(nèi)皮損傷等，參與了AS的發(fā)生和進展；同時，促炎因子也可促進細胞外基質(zhì)的降解，增加了斑塊的不穩(wěn)定性，升高了AS的風險。

1.3 內(nèi)皮細胞功能紊亂 血管分為內(nèi)膜、中膜和外膜，其中內(nèi)膜主要由內(nèi)皮細胞組成[13]。正常生理條件下，內(nèi)皮細胞是一種細胞間緊密連接的半透性屏障，調(diào)節(jié)分子通過血管壁[14]，維持血管張力，在維持血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用。當局部血流動力學改變時，施加在內(nèi)皮細胞上的機械外力會刺激內(nèi)皮細胞發(fā)生構(gòu)型和構(gòu)象的改變，影響細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)之間的生物結(jié)構(gòu)，從而影響內(nèi)皮細胞正常的生理功能，這可能是導致AS的開端[15]。當炎癥因子刺激內(nèi)皮細胞時，受損的內(nèi)皮細胞會表達趨化因子和黏附分子，誘導單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，繼而吸收脂蛋白轉(zhuǎn)化成泡沫細胞。同時，位于血管中膜的平滑肌細胞也會發(fā)生表型的轉(zhuǎn)化，由收縮表型轉(zhuǎn)化為分泌型[16]，從血管中膜向血管內(nèi)膜遷移，并分泌細胞外基質(zhì)，使新生血管增多，導致彈性下降，主動脈壁僵硬，促進了AS的發(fā)生和發(fā)展。

此外，還有研究證實AS和細胞自噬[17-18]、免疫應答[19]等息息相關，其發(fā)病機制絕不僅僅是某一單方面的因素，往往是諸多因素或同時共生、或循序漸進相互作用的結(jié)果。從以上不難看出，雖然內(nèi)皮細胞功能紊亂是AS的開端，但過高的血脂水平和慢性炎癥刺激才是AS真正的誘因，所以降低血脂水平和抑制炎癥能夠在很大程度上阻礙AS的發(fā)生和進展。

2 葛根芩連湯的中藥組成、有效成分和臨床應用研究

2.1 葛根芩連湯的中藥組成 葛根芩連湯出自《傷寒論》，是醫(yī)圣張仲景的傳世名方之一。葛根芩連湯由4味藥物組成，分別是葛根、黃芩、黃連、炙甘草，按照 5∶3∶3∶2 的比例組成，即葛根半斤、黃芩和黃連各3兩，炙甘草2兩。本方雖然用藥并不復雜，卻能清里解表，以清熱固陰止利為主，兼以透表，臨床上常用于治療太陽表邪內(nèi)陷所致熱下利證。方中以葛根為君，葛根甘、辛、良，既能解表退熱，又能升陽止利。以黃芩和黃連為臣，黃芩、黃連苦寒，清里熱，厚胃腸，固陰止利。以炙甘草為使，炙甘草緩急和中，調(diào)和諸藥。4味藥合用，清里解表，表里共治，是中醫(yī)的經(jīng)典方劑之一。

2.2 葛根芩連湯的有效成分研究 得益于科學技術的發(fā)展，中藥成分鑒定和含量測定取得了巨大進步，人們對中藥方劑中各藥用組分的研究也更加透徹。葛根芩連湯作為中醫(yī)的一個經(jīng)典名方，自然也不例外。目前方劑中已有67種成分被鑒定出來[20]，14種藥用成分的含量被準確測定[21]，見表1、表2。

表1 葛根芩連湯中化合物的數(shù)量和分類

表2 葛根芩連湯中14種有效成分的含量測定

2.3 葛根芩連湯的藥理作用和臨床應用 葛根芩連湯的藥理成分以黃酮類、生物堿類及皂苷類成分為主?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃酮為一種很強的抗氧劑，可有效清除體內(nèi)的氧自由基，阻止細胞退化、衰老。此外，黃酮可改善血液循環(huán)，降低膽固醇水平[22]。也有證據(jù)表明黃酮還含有凝血酶原激活因子，具有抗凝、抗血栓的功效，顯著降低了心腦血管疾病的病死率[23]。

生物堿類化合物中以小檗堿最為多見，小檗堿亦稱黃連素，是從中藥黃連中分離的一種季銨型生物堿，是黃連抗菌的主要有效成分。研究表明，小檗堿對實驗動物的脂代謝有顯著改善作用，能有效降低游離脂肪酸、TC、TG、LDL等水平。此外，小檗堿還具有抗炎作用，針對于糖尿病、AS等一些與炎癥密切相關的慢性疾病的預防與治療都有不錯的效果[24]。

皂苷類成分如黃芩苷、大豆苷、甘草苷等均具有降低血漿內(nèi)皮素的效果，與此同時還可以幫助增強心肌收縮力，阻止血小板聚集，降低血黏度，在降低TC及抗AS方面有很好的效果。

葛根芩連湯本用于治療太陽病誤下后協(xié)熱下利之證。尤在涇指出此為“邪陷于里者十之七，而留于表者十之三”，表里受病，法當表里兩解[25]。研究證實其能解熱、抗菌、抗病毒、降低血糖，此外還有增強機體免疫功能的作用。臨床上用于治療流行性感冒[26]、輪狀病毒引起的腹瀉[27]、2 型糖尿病[28]、小兒慢性牙周炎[29]。此外多項研究顯示，葛根芩連湯聯(lián)合西藥在多種慢性疾病的治療中可以獲得更優(yōu)的治療效果，如聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并高脂血癥[30]、聯(lián)合半夏厚樸湯治療慢性咽炎[31]、聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療肺纖維化[32]等方面都有不錯效果。

3 葛根芩連湯治療AS的藥理學基礎

3.1 降低血脂 葛根芩連湯已在眾多的臨床研究中被證實能夠降低血糖和糖化血紅蛋白[33-36]，相比傳統(tǒng)的降糖藥物，患者的不良反應發(fā)生率更低，安全性更好。在降低血糖的同時，葛根芩連湯也能非常有效地降低患者的TC、TG和LDL水平[37]，同樣的結(jié)果在眾多的動物實驗中也得到了證實。王丹等[38]在動脈粥樣硬化伴牙周炎大鼠模型中發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯組治療4周后，牙周組織炎性細胞浸潤比模型組減少。與此同時，葛根芩連湯組大鼠的TC、TG、LDL水平低于阿托伐他汀鈣組，而高密度脂蛋白（HDL）水平要高于阿托伐他汀鈣組，其抗炎作用與甲硝唑聯(lián)合阿托伐他汀鈣組效果相當。李津等[39]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯不僅能夠降低糖尿病模型大鼠的空腹血糖、TC、TG、LDL，而且還能升高HDL，此外還能升高血清中超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低MDA含量。SOD是細胞內(nèi)自由基的清道夫，可以清除MDA等體內(nèi)自由基，使細胞和組織免受自由基的破壞，減輕細胞的氧化應激水平，從而起到保護細胞的作用。

3.2 抑制炎癥因子釋放 白介素（IL）家族是重要的炎癥標志物，包括IL-1β、IL-6和IL-18等，其中IL-6可通過誘導血小板源性生長因子表達，加速血管平滑肌增殖，從而促進AS進展[40]。在1項最近葛根芩連湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，相比對照組，葛根芩連湯能大大增加治療組的有效率，降低患者血清中IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，同時還能增加患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和自然殺傷（NK）細胞水平，提高患者的免疫應答[41]。TNF-α也是重要的炎癥標志物，主要由巨噬細胞和單核細胞分泌，TNF-α不僅能夠直接損傷血管內(nèi)皮細胞，引起內(nèi)皮細胞的炎癥反應，同時TNF-α還存在于AS的斑塊中，可誘導斑塊中巨噬細胞表達，降低斑塊的穩(wěn)定性[42]，大大增加了AS的風險。李文娟等[43]發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯能顯著降低血清TNF-α水平，從而減輕細胞毒作用誘導的細胞壞死、血管內(nèi)膜增厚和內(nèi)皮功能紊亂，從根本上抑制AS的發(fā)生。

脂聯(lián)素是一種由脂肪細胞特異性分泌的、具有生物活性的類似膠原結(jié)構(gòu)的蛋白，在泡沫細胞以及受損血管內(nèi)膜下表達，可抑制TNF-α的表達，下調(diào)TNF-α誘導的IL-8、細胞間黏附分子-1、血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1等的表達，減輕細胞炎癥。同時，脂聯(lián)素還能降低巨噬細胞中TC水平，抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化，進而抑制平滑肌細胞的遷移和增殖，改善內(nèi)皮功能[44]。羅新新等[45]發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可顯著升高糖尿病大鼠血清中的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和脂聯(lián)素水平，從而抑制炎癥因子釋放，在血管平滑肌細胞中發(fā)揮抗炎和抗增殖作用，抑制AS的形成和發(fā)展。Luo等[46]在AS伴牙周炎模型中測定了血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）含量，結(jié)果表明葛根芩連湯組炎癥因子水平明顯低于阿托伐他汀鈣組，且與甲硝唑聯(lián)合阿托伐他汀鈣組效果相當。

3.3 調(diào)節(jié)腸道菌群 近年來，隨著對腸道菌群的深入研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群是人體另一個龐大的代謝組織。因其數(shù)量眾多、種類復雜，被譽為人類“第二基因組”，其相互依存、互利共生，維持著機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[47]。腸道菌群失調(diào)不僅影響食物代謝，也影響短鏈脂肪酸的代謝。Ma等[48]認為腸道菌群失調(diào)是導致高血壓病和AS的一個重要成因。馮新格等[49]探討葛根芩連湯對2型糖尿病濕熱證患者腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯干預組的空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白水平明顯優(yōu)于二甲雙胍組，且可有效提高腸道梭菌屬和雙歧桿菌的菌群數(shù)量。Chen等[50]也在大鼠實驗中證實，與模型組相比，葛根芩連湯能顯著增加大鼠阿克曼氏菌數(shù)量，減少腸道炎性疾病相關的梭狀芽胞桿菌數(shù)量。Xu等[51]的研究也證實葛根芩連湯可參與調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕腸道的慢性炎癥狀態(tài)。

3.4 作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS） RAS是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在正常情況下，它能夠促進心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育，維持心血管功能的穩(wěn)態(tài)，維持體內(nèi)電解質(zhì)和體液平衡，是人體血壓調(diào)節(jié)的重要系統(tǒng)。研究表明，RAS與高血壓病、心肌肥厚和AS等多種心血管疾病都有著密切的關系[52]。高寧等[53]利用生物信息學的方法探討葛根芩連湯在治療心血管系統(tǒng)疾病中的分子機制，發(fā)現(xiàn)有3條相關性較為顯著的通路，分別是內(nèi)皮素-1信號、腎素-血管緊張素信號和P2Y嘌呤受體信號途徑。已有研究證實[54]，在載脂蛋白 E 基因敲除（ApoE-/-）小鼠中，血管緊張素通過增加一氧化氮（NO）的生物利用度，改善了血管的損傷，從而對AS起到預防作用。

4 展望

AS的發(fā)生及流行不僅與人口老齡化密切相關，同時與其他疾病及現(xiàn)代生活方式有關，如高脂血癥、高血壓病、糖尿病、肥胖、運動缺乏、不健康飲食等。近年來，隨著中國人口老齡化加劇和生活水平上升，心血管事件的發(fā)生風險異常嚴峻，針對于改善AS的藥物研究及開發(fā)具有較強的必要性和緊迫性。

AS發(fā)病機制復雜，病程進展漫長，隨著病程的發(fā)展會引發(fā)一系列的心血管疾病，嚴重威脅患者的健康。目前臨床上主要以西藥治療為主，大多數(shù)都只能改善癥狀，很難標本兼治，且不良反應較為明顯。葛根芩連湯是中醫(yī)傳統(tǒng)的經(jīng)典古方，外能解表，內(nèi)能清里，具有清熱解毒、抗菌消炎之功，在治療高血壓病、高脂血癥和糖尿病等方面都具有顯著的療效，對腸道菌群也有很好的調(diào)節(jié)作用，能延緩慢性炎癥的發(fā)生，從而抑制了AS的進程。雖然葛根芩連湯治療AS符合其藥理作用和藥理學基礎，但在實際的臨床工作中，其被用于治療AS的數(shù)據(jù)卻并不多見，希望越來越多的專家和學者能夠積極研究葛根芩連湯和AS之間的關系，闡明其中的機制，為AS的預防和診療提供理論依據(jù)，這有助于深化中醫(yī)藥基礎研究和揭示中藥的科學內(nèi)涵，起到推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化的作用，能夠促進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，同時也能造福更多的AS患者。