王開銀， 林凱，宋彬， 管云柱，胡廷輝

(寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院 腫瘤外科，福建 寧德 352100)

近年來，甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率逐年快速增長。與其他類型的甲狀腺癌相比，乳頭狀癌更傾向與通過淋巴管進(jìn)行轉(zhuǎn)移[1-2]。研究認(rèn)為，甲狀腺乳頭狀癌中出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素，會嚴(yán)重降低患者的生存率[3]。甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為28.8%～80.6%[4-5]。既往認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移首先應(yīng)發(fā)生在中央?yún)^(qū)，在通過淋巴管侵入頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，但偶爾也會有患者出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移，即直接轉(zhuǎn)移到了頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)而并未出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[6]。手術(shù)是目前治療甲狀腺乳頭狀癌的首選方式，淋巴結(jié)清掃是其中重要一部分，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃已經(jīng)被普遍接受，但頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃往往只用于已知或高度懷疑存在轉(zhuǎn)移的情況[7]。如何在術(shù)前或術(shù)中更好的評估甲狀腺乳頭狀癌患者是否出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，將為手術(shù)范圍的選擇提供很好的參考。因此，本研究旨在回答這一問題，探索甲狀腺乳頭狀癌患者出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月—2020年12月寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院手術(shù)治療的甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床資料509例，其中男105例，女404例，年齡18～85歲，平均年齡(45.38±14.85)歲。所有患者均經(jīng)手術(shù)病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌，根據(jù)病理診斷結(jié)果是否存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，178例患者存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，331例患者不存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其中臨床分期Ⅰ期382例，Ⅱ期127例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有惡性腫瘤史；②本次手術(shù)為二次手術(shù)者；③病理診斷為非乳頭狀癌或混合型乳頭狀癌；④存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤術(shù)前已發(fā)現(xiàn)有上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；⑥接受的是非根治性手術(shù)；⑦術(shù)后6個(gè)月未進(jìn)行隨訪檢查者。所有患者在術(shù)前通過超聲檢查和頸部CT評估原發(fā)灶和淋巴結(jié)情況。

1.2 手術(shù)方式

509例患者均接受甲狀腺全切+雙側(cè)中央淋巴結(jié)清掃術(shù)，若患者術(shù)前影像學(xué)考慮有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或術(shù)中探查高度懷疑有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，則進(jìn)行同側(cè)的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(Ⅱ-Ⅴ區(qū)清掃)。中央淋巴結(jié)定義為甲狀軟骨以下、無名靜脈以上、頸總動脈以內(nèi)、椎前筋膜以前、頸深筋膜淺層以后的淋巴結(jié)。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)定義為二腹肌后腹以后、鎖骨下靜脈以上、斜方肌前緣以內(nèi)、椎前筋膜以前的淋巴結(jié)。對于未接受頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的患者，術(shù)后密切?？齐S訪，若在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)經(jīng)超聲檢測、細(xì)針穿刺或手術(shù)確診存在的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，則認(rèn)為在初次手術(shù)時(shí)已經(jīng)存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；若術(shù)后6個(gè)月內(nèi)影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，則認(rèn)為該類患者不存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的一般臨床資料，如性別、年齡等，同時(shí)對手術(shù)病理數(shù)據(jù)進(jìn)行收集。手術(shù)標(biāo)本的病理診斷由至少3名病理科醫(yī)師確診，病理診斷需包括組織學(xué)亞型、原發(fā)腫瘤大小(以最大病灶的最長直徑作為標(biāo)準(zhǔn))、甲狀腺外浸潤(甲狀腺外浸潤定義為超過甲狀腺纖維的腫瘤性膨脹)、多灶性(2個(gè)或2個(gè)以上的乳頭狀癌病灶)、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤是否存在鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1(v-raf murime sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突變。腫瘤TNM分期根據(jù)2018年第8版美國癌癥聯(lián)合委員會發(fā)表的癌癥分期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 影響頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

根據(jù)病理診斷結(jié)果是否存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，共有178例患者存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為34.97%，另外331例患者不存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。比較存在頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移和不存在頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的患者資料發(fā)現(xiàn)，存在頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的患者中位年齡<40歲、腫瘤最大直徑>2 cm、轉(zhuǎn)移中央?yún)^(qū)淋巴數(shù)量>5個(gè)、多灶性以及BRAF不存在突變的患者比例顯著高于不存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)。而性別、有無脈管侵犯、有無甲狀腺外浸潤、原發(fā)灶部位以及是否存在自身免疫性甲狀腺炎等特征的患者中未見明顯差異(P>0.05)。具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 影響頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 (例)

2.2 甲狀腺乳頭狀患者存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

采用多因素二元Logistic回顧分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤最大直徑>2 cm、轉(zhuǎn)移中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)量>5個(gè)、多灶性以及BRAF不存在突變是甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本次研究對509例經(jīng)病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為34.97%(178/509)，與既往的研究報(bào)道相似[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量超過5個(gè)是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=6.583，95%CI：2.384～12.373，P=0.000)，這與其他研究者的研究結(jié)果相似，且有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目超過6個(gè)后其生存時(shí)間明顯縮短[10]。

本次研究發(fā)現(xiàn)腫瘤多灶性也是甲狀腺乳頭狀癌患者出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.473，95%CI：1.387～8.684，P=0.032)，這與既往的研究結(jié)果一致[11]。目前對于該現(xiàn)象存在兩種解釋。部分學(xué)者認(rèn)為多灶性克隆起源是由單個(gè)原發(fā)腫瘤在甲狀腺內(nèi)播散引起的，因此該類腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲性[12]。但也有學(xué)者認(rèn)為多灶性的腫瘤可能是不同起源的腫瘤，具有不同的分子生物學(xué)特征[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，至少30%的多灶性甲狀腺乳頭狀癌是通過不同的分子改變發(fā)發(fā)生的[14]。這些研究結(jié)果提示與原發(fā)腫瘤的侵襲性相比，腫瘤數(shù)量的增加可能是導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一。

研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例明顯高于甲狀腺乳頭狀微小癌。因此本次研究中將直徑2 cm作為分界點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>2 cm也是的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(OR=3.482，95%CI：1.482～5.642，P=0.000)。而我們也發(fā)現(xiàn)BRAF不突變的患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于BRAF突變的患者(OR=3.952，95%CI：1.489～9.572，P=0.000)，這與既往認(rèn)為的BRAF突變會增強(qiáng)甲狀腺乳頭狀癌侵襲性的認(rèn)知相悖[15]。這一結(jié)果和其背后潛在的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步挖掘證實(shí)。

本次研究旨在探索甲狀腺乳頭狀癌患者出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素，以期為臨床在直接超過1 cm的腫瘤的手術(shù)方案的制定提供參考。但本次研究為單中心的回顧性研究，且目前國際指南并不推薦進(jìn)行的預(yù)防性的頸側(cè)區(qū)清掃，因此在研究對象的選擇時(shí)可能會出現(xiàn)偏差。本研究結(jié)果的結(jié)論還有待多中心前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步探索。

綜上，甲狀腺乳頭狀癌出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與年齡、腫瘤最大直徑>2 cm、轉(zhuǎn)移中央?yún)^(qū)淋巴數(shù)量>5個(gè)、多灶性以及BRAF不存在突變有明顯相關(guān)性。而腫瘤最大直徑>2 cm、轉(zhuǎn)移中央?yún)^(qū)淋巴數(shù)量>5個(gè)、多灶性以及BRAF不存在突變是甲狀腺乳頭狀癌患者出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。