楊建奇 曹文淼 吳銀霞 殷婷 邢恩明

原發(fā)性肝癌常見于40～50歲人群，是全世界第六大常見癌癥，也是致死率第二的癌癥。目前，全身系統(tǒng)治療是肝癌患者首選治療方案[1]。既往研究表明，免疫治療用于晚期肝癌患者能夠促進其免疫系統(tǒng)激活，穩(wěn)定患者免疫內(nèi)環(huán)境，延長患者的生存期[2-3]。卡瑞利珠單抗和信迪利單抗是我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑藥物，通過阻斷PD-1通路有效提升患者免疫力[4-5]。本研究回顧性分析我院采用卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療肝癌患者的療效及安全性，為后期肝癌臨床用藥提供理論指導(dǎo)?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、基礎(chǔ)資料

選取2018年6月—2021年6月蘇北人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者95例作為研究對象進行回顧性分析，根據(jù)治療方法將患者分為侖伐替尼組33例、卡瑞利珠組30例、信迪利組32例。侖伐替尼組男18例、女15例；年齡31～68歲，平均(52.13 ± 5.89)歲；平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)(22.56 ± 2.23)kg/m2；TNM分期Ⅱ期17例、Ⅲ期16例；Child-Pugh分級A級7例、B級18例、C級8例?？ㄈ鹄榻M男15例、女15例；年齡36～72歲，平均(54.78 ± 6.15)歲；平均BMI(21.43 ± 2.65)kg/m2；TNM分期Ⅱ期16例、Ⅲ期14例；Child-Pugh分級：A級3例、B級18例、C級9例。信迪利組男17例、女15例；年齡33～70歲，平均(53.62 ± 6.47)歲；平均BMI(20.88 ± 2.49)kg/m2；TNM分期Ⅱ期15例、Ⅲ期17例；Child-Pugh分級：A級3例、B級19例、C級10例。三組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準：①診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]標(biāo)準；②經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)等確診；③TNM分期Ⅱ～Ⅲ期；④無遠處轉(zhuǎn)移；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準：①合并精神疾病；②合并嚴重肝腎功能障礙；③對研究藥物過敏者；④治療期間更換治療方案；⑤合并其他惡性腫瘤。

二、治療方法

(一)侖伐替尼組 給予侖伐替尼治療。口服8～12 mg(體質(zhì)量≥60 kg：12 mg，體質(zhì)量<60 kg：8 mg)甲磺酸侖伐替尼膠囊(日本衛(wèi)材Eisai公司，國藥準字H20180052，規(guī)格：4 mg/粒)，每天1次，療程為21 d，連續(xù)治療2個療程。

(二)卡瑞利珠組 給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療。每個療程第1天靜脈滴注200 mg注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶)，用0.9%生理鹽水將卡瑞利珠單抗配制成100 mL的注射液靜脈滴注30 min，滴注結(jié)束后口服侖伐替尼，劑量和用法同侖伐替尼組。

(三)信迪利組 給予信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療每個療程第1 天靜脈滴注200 mg信迪利單抗注射液(信達生物制藥(蘇州)有限公司，國藥準字S20180016，規(guī)格：100 mg(10 mL/瓶)，用0.9%生理鹽水將卡瑞利珠單抗配制成100 mL的注射液靜脈滴注30 min，滴注結(jié)束后口服侖伐替尼，劑量和用法同侖伐替尼組。

三、觀察指標(biāo)

(一)臨床療效 所有患者均在連續(xù)治療兩個療程后的1個月內(nèi)行影像檢查病灶，評價標(biāo)準參照實體瘤療效評價標(biāo)準1.1版(RECIST1.1)[7]。完全緩解(CR)：病灶完全消失；部分緩解(PR)：病灶體積減少超過30%；疾病進展(PD)：病灶體積增加超過20%或新發(fā)病灶穩(wěn)定；疾病穩(wěn)定(SD)：介于PD與PR之間?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

(二)肝臟生化指標(biāo)檢測 分別于治療前、治療后1個月內(nèi)采集患者空腹靜脈血10 mL，以3000 r/min離心10 min，收集上層血清置于-80 ℃冰箱保存待測。檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及總膽紅素(TBil)，儀器使用瑞士羅氏公司Cobas 6000型全自動生化分析儀及其配套試劑。

(三)腫瘤標(biāo)志物檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、癌胚抗原(CEA)等腫瘤標(biāo)志物水平，試劑盒均購于北京百奧萊博科技有限公司。

(四)不良反應(yīng) 評價標(biāo)準參照通用不良事件術(shù)語標(biāo)準5.0版(CTCAE v5.0)[8]，記錄治療開始至治療后3個月內(nèi)Ⅲ～Ⅴ級的腎毒性、心臟毒性和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采取SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示 ，組間比較行χ2檢驗；計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、三組臨床療效比較

三組患者ORR比較，卡瑞利珠組、信迪利組ORR分別為83.33%、81.25%，較侖伐替尼組的57.58%明顯更高(P<0.05)。見表1。

二、三組肝臟生化指標(biāo)比較

三組治療后ALT、AST和TBil水平明顯降低，且三組間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后卡瑞利珠組、信迪利組ALT、AST和TBil水平與侖伐替尼組比較，明顯較低(P<0.05)。見表2。

三、三組腫瘤標(biāo)志物比較

三組治療后AFP、CEA、AFU和CA199水平明顯降低，三組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；卡瑞利珠組、信迪利組AFP、CEA、AFU、CA199水平與侖伐替尼組比較，明顯較高(P<0.05)。見表3。

四、三組毒副不良反應(yīng)比較

三組毒副不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

討 論

由于原發(fā)性肝癌患者缺乏典型臨床癥狀，80%的患者確診時已經(jīng)是晚期，導(dǎo)致遠期生存率低，預(yù)后差[9]。侖伐替尼是晚期原發(fā)性肝癌的一線治療藥物，盡管侖伐替尼能夠增加晚期肝癌患者的總生存期，但單純使用侖伐替尼的ORR仍處于較低水平，因此侖伐替尼聯(lián)合其他藥物治療成為新的研究方向[10]。

卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的抗PD-1人源化單克隆抗體，信迪利單抗是一種全人源抗PD-1單克隆抗體，均能選擇性與PD-1受體結(jié)合，抑制其PD-1/PD-L1相互作用，從而阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，發(fā)揮良好的抗腫瘤作用。本研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠組、信迪利組ORR分別為83.33%、81.25%，顯著高于侖伐替尼組的57.58%，提示卡瑞利珠或信迪利聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性晚期肝癌具有較好的近期療效。現(xiàn)代藥理學(xué)證明[11-12]，PD-1抗體通過抑制PD-1受體以及配體PD-L1/PD-L2結(jié)合，阻斷其相關(guān)的信號通路，使T細胞恢復(fù)正常的免疫功能，保持其抗腫瘤特性，避免免疫逃逸，誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡。目前，已有PD-1抗體被批準用于臨床治療，并取得良好的治療效果[13-15]。

表1 三組患者臨床療效比較[n, (%)]

表2 三組患者治療前后肝臟生化指標(biāo)比較(±s)

表3 三組患者治療前后AFP、CEA、AFU、CA199水平比較(±s)

表4 三組毒副不良反應(yīng)比較[例 (%)]

PD-1抗體的親和力主要由與PD-1決定簇的結(jié)合區(qū)域、結(jié)合面積決定，影響藥物的藥效、劑量及毒物作用。PD-1決定簇為卡瑞利珠單抗對PD-1具有高親和力(Kd = 3.31 nmol/L)，信迪利單抗(Kd = 0.25 nmol/L)，抗體來源的差異將影響抗PD-1/PD-L1單抗藥物抗腫瘤活性或敏感性[16]。本研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗、信迪利單抗之間臨床療效和肝臟生化指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，卡瑞利珠單抗主要與FG環(huán)、CC環(huán)結(jié)合，結(jié)合面積更大，而信迪利單抗主要與FG環(huán)結(jié)合，但其為人單抗，結(jié)合能力更強，因此兩種抗體與PD-1的親和力相近，對PD-1/PD-L1抑制能力相當(dāng)，均具有良好的療效。

原發(fā)性肝癌的發(fā)展與多種因素相關(guān)，至晚期時常伴有腫瘤標(biāo)志物表達水平異常。AFP是一種來源于甲胎蛋白的糖蛋白，其表達水平能反映肝癌患者的疾病嚴重程度。AFU是一種具有巖藻多糖降解能力的酶，在肝癌患者血清中呈高表達，并與腫瘤大小呈正相關(guān)[17]。CEA、CA199作為常見的腫瘤標(biāo)志物，在多種癌癥患者血清均有高水平表達，能輔助評估腫瘤的生長[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后卡瑞利珠組、信迪利組的AFP、CEA、AFU和CA199水平明顯低于侖伐替尼組，提示卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼能更顯著地降低腫瘤標(biāo)志物水平。此外，本研究三組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼不會顯著增加毒副不良反應(yīng)，具有安全性。但是，由于晚期肝癌患者病情復(fù)雜，身體狀況較差，在給予患者卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療時仍應(yīng)加強生命體征監(jiān)測，調(diào)整用藥劑量以及滴注速度，提高患者治療耐受性。

綜上所述，卡瑞利珠單抗、信迪利單抗兩種PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療肝癌均能有效提高臨床療效，改善肝功能，并抑制腫瘤細胞生長，降低腫瘤標(biāo)志物水平，不增加患者毒副不良反應(yīng)，具有安全性，且卡瑞利珠單抗、信迪利單抗藥物價格相對進口藥物低，患者治療成本降低，可成為肝癌治療的新靶向免疫治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。