朱亭亭 茍悅 孫鑫 邢楓 劉坤 劉成海 顧宏圖

患者，男性，33歲，出生并居住于上海市崇明區(qū)。2014年5月18日，我院門診檢查：ALT: 60 U/L，AST: 31 U/L，TBiL: 33.25 μmol/L，腹部超聲示肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)，診斷為“非酒精脂肪肝”，予“復(fù)方甘草酸苷”及中藥湯劑(柴胡、黃芩、澤瀉、荷葉、垂盆草、雞骨草、枳殼、陳皮、甘草)治療后指標(biāo)好轉(zhuǎn)。2014年10月12日，患者出現(xiàn)目黃，我院查血清肝功能：AST: 364 U/L、ALT: 669 U/L、TBil: 208.05 μmol/L，血清IgG:19.5 g/L(表1)，余指標(biāo)未見異常，血清肝炎病毒學(xué)標(biāo)志物及自身免疫性肝病抗體均陰性。既往否認(rèn)糖尿病、高血壓、冠心病等慢性病史，2013年曾行疝氣手術(shù)，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)藥食物過敏史，否認(rèn)長(zhǎng)期服藥史，否認(rèn)飲酒史。查體：BMI: 31 kg/m2，全身皮膚黏膜及鞏膜輕度黃染，腹微膨，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，無蜘蛛痣及肝掌，雙下肢無腫。腹部超聲示肝脂肪浸潤(rùn)，診斷為“急性黃疸型肝炎”，予谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、天晴甘美保肝降酶，思美泰、苦黃顆粒等對(duì)癥治療，肝功能明顯改善后出院。2014年11月17日再次出現(xiàn)上述癥狀，遂再次入院。BMI: 29 kg/m2，全身皮膚黏膜及鞏膜輕度黃染。肝功能：AST: 225 U/L、ALT: 735 U/L、TBil: 64.45 μmol/L，血清IgG：21.3 g/L(表1)，余正常。自身免疫性肝病抗體：ANA 1:100陽性，余同前無特殊。為明確病因，行肝組織穿刺活檢，肝組織病理見圖1。結(jié)合血清生化和肝組織病理結(jié)果，采用AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)評(píng)分為16分：ALP與正常上限倍數(shù)/AST與正常上限倍數(shù)<1.5，2分；IgG與正常值之比在1.0～1.5，1分；ANA 1:100陽性，3分；肝炎病毒標(biāo)志物陰性，3分；藥物史陰性，1分；平均乙醇攝入量<25 g/d，2分；肝組織界面性肝炎，3分；主要為淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)，1分，故該病例明確診斷為AIH。予以潑尼松龍片單藥治療：初始劑量為60 mg/d，ALT復(fù)常后逐漸減量至15 mg/d維持，半年后患者癥狀平穩(wěn)且復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)仍維持在正常水平，逐漸調(diào)整劑量為5mg/d維持，隨訪至2017年8月，期間肝功能穩(wěn)定。

治療4年后，患者于2018年12月3日入院行第2次肝活檢以明確是否達(dá)到停藥指征。入院時(shí)患者無明顯不適，但實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示肝功能異常，ALT 209 U/L、AST 76U/L、TBil 16 μmol/L等(表1)，自身免疫性肝病抗體均陰性，血清免疫球蛋白：IgG20.1 g/L。腹部超聲：脂肪肝浸潤(rùn)。肝臟彈性超聲示：肝臟硬度6.3 kPa(F0)，脂肪衰減314 dB/m(重度)。查體：BMI 29 kg/m2，查體未見異常。遂再次行肝組織穿刺活檢，肝組織病理見圖2，符合典型NASH病理特征。再次采用AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)評(píng)分為13分：ALP與正常上限倍數(shù)/AST與正常上限倍數(shù)<1.5，2分；IgG與正常值之比在1.0～1.5，1分；肝炎病毒標(biāo)志物陰性，3分；藥物史陰性，1分；平均乙醇攝入量<25 g/d，2分；肝組織界面性肝炎，3分；主要為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，1分；其他改變(脂肪變)，-3分；對(duì)治療的反應(yīng)-復(fù)發(fā)，3分，故診斷為可能的AIH合并NASH。予阿拓莫蘭、天晴甘平保肝抗炎，考慮糖皮質(zhì)激素可加重NASH，故停用潑尼松龍，改用硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)50 mg/d治療，經(jīng)治療后肝功能好轉(zhuǎn)出院，囑其調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，控制體重，隨訪至今，肝功能未見明顯異常。

注：A、B：小葉內(nèi)肝細(xì)胞彌漫疏松化，散在較多點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)中度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，可見少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，匯管區(qū)輕中度界面炎(A：HE染色，40×；B：HE染色，200×)；C：匯管區(qū)及竇周輕度纖維化(Masson染色，100×)

注：A、B、C：小葉內(nèi)肝細(xì)胞部分疏松化，散在點(diǎn)灶狀壞死，腺泡III區(qū)肝細(xì)胞明顯脂肪變性(大皰性脂肪變?yōu)橹?，約占樣量40%)，匯管區(qū)中度混合炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(淋巴細(xì)胞為主，伴少量漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞)，部分匯管區(qū)輕度界面性炎，未見明確肝細(xì)胞花環(huán)結(jié)構(gòu)，膽管及血管未見明確損傷(A：HE染色，20×；B：HE染色，100×；C：HE染色，200×)；D：匯管區(qū)及肝竇內(nèi)膠原沉積(Masson染色，100×)

表1 患者血清肝功能及IgG變化一覽表

討論本例青年男性患者，體型肥胖，初診時(shí)BMI 31 kg/m2，超聲提示有肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)，但經(jīng)抗炎利膽保肝治療后，肝功能仍反復(fù)異常，甚至出現(xiàn)ALT等升高幅度近10倍上限，行肝組織穿刺活檢發(fā)現(xiàn)患者肝內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死，肝細(xì)胞輕度微泡脂肪變，匯管區(qū)輕中度界面炎伴淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)，NAFLD活動(dòng)度積分(NAFLD activity score，NAS)為3分(肝細(xì)胞脂肪變1分，小葉內(nèi)炎癥2分，肝細(xì)胞氣球樣變0分)，不支持NASH的診斷。無明顯可疑肝毒性藥物服用史，RUCAM評(píng)分2分，藥物性肝病診斷不成立。AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)評(píng)分16分，診斷為明確的AIH，使用潑尼松龍治療，患者生化與免疫應(yīng)答良好，提示診斷正確。然而，第二次肝活檢結(jié)果出人意料，不僅肝組織匯管區(qū)炎癥仍然有明顯中度界面炎、小葉內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死，且出現(xiàn)腺泡III區(qū)大泡性脂肪病變，肝細(xì)胞氣球樣變，竇周纖維化等典型的NASH病理特征，遂修正診斷為AIH合并NASH，改用免疫抑制劑AZA治療后好轉(zhuǎn)，隨訪至今，肝功能無明顯異常?；仡櫾摶颊叩脑\療過程，考慮該患者AIH合并NASH的診斷正確，屬AIH的一種特殊合并類型。

研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD或NASH患者可出現(xiàn)血清ANA的陽性，較一般人群陽性率明顯上升，并與肝臟組織學(xué)損傷明顯相關(guān)[1-3]。同樣，也有報(bào)道約10%的AIH患者常規(guī)自身抗體檢測(cè)呈陰性，而且血清IgG水平無異常[4]。然而，AIH與NASH的治療與預(yù)后均不一致，二者需要鑒別。在治療方面，AIH的常規(guī)方案中需要使用糖皮質(zhì)激素；NASH治療以抗炎保肝、改善生活方式、控制代謝綜合征為主，由于大劑量或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性而加重NASH病情[5-6]，應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素。據(jù)報(bào)道，近1/4的成年人均有不同程度的NAFLD，其可作為基礎(chǔ)疾病合并見于其他許多疾病中[7]。存在AIH與NAFLD的特殊類型，與單純AIH患者相比，AIH合并NAFLD會(huì)因AIH的診斷滯后而延誤病情。此外，二者重疊發(fā)病，病情易進(jìn)展至肝硬化，嚴(yán)重影響生存率[8]。因此，在臨床工作中，應(yīng)仔細(xì)甄別AIH合并NAFLD的患者。

AIH合并NAFLD的診斷往往需要結(jié)合臨床、生化、影像學(xué)及組織學(xué)特征[9]，其在性別、年齡、肥胖程度、肝功能、肝纖維化進(jìn)展程度、初次活檢肝硬化檢出率等方面與單純AIH患者相比均有明顯差異[10-11]。病理上，AIH急性發(fā)病常呈現(xiàn)小葉中央塌陷性壞死或中央靜脈周圍炎等特點(diǎn)，需注意與NASH區(qū)分；慢性損傷則表現(xiàn)為匯管區(qū)中重度界面炎，伴不同程度的淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)以及穿入現(xiàn)象，肝細(xì)胞花環(huán)形成[12]。NASH多表現(xiàn)為腺泡III區(qū)肝細(xì)胞大泡性脂肪變性，散在性(主要為小葉性)炎癥和凋亡，肝細(xì)胞氣球樣變性，可伴隨肝竇周圍纖維化，但門管區(qū)炎癥較輕[13]，并且隨著NASH進(jìn)一步進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性并不明顯，這一現(xiàn)象可能是“脂肪燃燒”后的結(jié)果[14]。除了病理上同時(shí)存在兩者的典型或不典型表現(xiàn)外，AIH合并NAFLD患者的門靜脈炎會(huì)較單純AIH患者嚴(yán)重[10]。此外，AIH合并NAFLD的診斷還需結(jié)合患者的基礎(chǔ)情況，如是否伴有代謝和心血管危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥，患者的自身抗體與免疫球蛋白，乃至基于激素的應(yīng)答反應(yīng)等做出綜合判斷。

目前對(duì)AIH合并NASH這一特殊類型的系統(tǒng)研究較少，且相關(guān)指南中未明確提出，尚缺乏系統(tǒng)的診療方案。因此，需重視對(duì)此特殊類型AIH的認(rèn)識(shí)。盡管AIH在男性中發(fā)病較少見，但該青年男性患者的二次肝活檢AIH的診斷基本一致。首次肝活檢前患者已有明顯代謝綜合征，影像學(xué)也提示肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)，但組織學(xué)卻未發(fā)現(xiàn)NASH證據(jù)。主要原因可能有二：一是肝穿刺活檢樣本誤差，二是早期發(fā)病以炎癥為主，而脂肪變較輕，表現(xiàn)不典型，難以區(qū)分。第二次肝活檢目的在于評(píng)價(jià)激素治療效果，卻意外發(fā)現(xiàn)明顯的NASH表現(xiàn)，主要原因可能是患者本身的糖脂代謝紊亂及激素的副作用。肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂等危險(xiǎn)因素會(huì)增加循環(huán)中游離脂肪酸的水平，促進(jìn)肝臟葡萄糖轉(zhuǎn)換為脂肪酸，從而導(dǎo)致肝臟脂肪的過度沉積，進(jìn)而促進(jìn)NASH的發(fā)生[15-16]。糖皮質(zhì)激素可緩解炎癥，但會(huì)抑制蛋白質(zhì)的合成，致高脂血癥、葡萄糖耐受異常，加重代謝綜合征，引起肝內(nèi)脂質(zhì)含量升高，誘發(fā)大泡性脂肪性變，也會(huì)導(dǎo)致NASH的發(fā)生。所以，對(duì)于此類AIH合并NAFLD的患者，治療上應(yīng)優(yōu)先選擇硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療。此外，該病例也提示我們治療前后兩次肝活檢在AIH診治過程中的價(jià)值，對(duì)于合并疾病的診斷、判斷預(yù)后和停藥具有重要的意義。

綜上，AIH與NAFLD缺乏特異性診斷標(biāo)志物，鑒別診斷在臨床實(shí)踐中尤為重要，雖然實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查有助于明確診斷，但肝活組織檢查至今仍是診斷AIH、NAFLD及其重疊癥的金標(biāo)準(zhǔn)。早期診斷和個(gè)體化治療是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，結(jié)合定期隨訪，根據(jù)病情需要靈活調(diào)整治療方案，延緩疾病進(jìn)展，爭(zhēng)取病情逆轉(zhuǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。