應(yīng)建芬，陶 偉

研究表明，全身性炎癥可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是全身炎癥評(píng)價(jià)指標(biāo)，高水平的NLR與腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和胃癌等多種腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)[1-5]；而纖維蛋白原(FIB)能增強(qiáng)細(xì)胞炎性因子表達(dá)[6]，其升高與惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)[7]。本研究旨在探討NLR、FIB及二者聯(lián)合對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2010年8月至2020年8月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院治療的265例GIST患者為研究對(duì)象，其中男性118例，女性147例；年齡22～85歲，平均年齡(57.0±10.8)歲。腫瘤位于胃部222例，腸道43例。參照GIST危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤進(jìn)行分級(jí)[8]:極低危43例，低危80例，中危61例，高危81例。納入標(biāo)準(zhǔn):①接受根治性手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為GIST；②無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移，且術(shù)前未接受放化療、免疫治療、靶向治療(如口服伊馬替尼)。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有凝血異常疾??；②近3個(gè)月有使用影響凝血功能藥物(如阿司匹林等)；③術(shù)前存在感染性疾??；④合并其他腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫性疾?。虎蓦S訪資料不全者。

1.2 方法:收集術(shù)前患者最后一次檢測(cè)的血常規(guī)、凝血結(jié)果，即中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿FIB濃度，計(jì)算(NLR)比值。

1.3 隨訪:以電話、門(mén)診復(fù)診等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，觀察無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RFS)及總生存時(shí)間(0S)。RFS定義為自接受根治性手術(shù)之日起至出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所持續(xù)的時(shí)間或至隨訪終止所持續(xù)的時(shí)間。0S定義為自接受根治性手術(shù)之日起至出現(xiàn)死亡所持續(xù)的時(shí)間或至隨訪終止所持續(xù)的時(shí)間。隨訪截止日期為2021年9月31日，265例患者中，隨訪期間有19例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因復(fù)發(fā)死亡15例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，使用ROC曲線評(píng)估NLR、FIB對(duì)GIST預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，并獲得最佳截點(diǎn)值。計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)。單因素生存分析采用Kaplan-Meier生存分析，多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROC曲線分析:以出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移為結(jié)局繪制ROC曲線，見(jiàn)圖1(目錄后)。結(jié)果顯示，NLR、FIB的曲線下面積分別為0.71、0.75，選取NLR及FIB的最佳截點(diǎn)值，當(dāng)NLR為1.86時(shí)，靈敏度為89.5%，特異度為52.0%，約登指數(shù)最大為0.415，故以1.86作為NLR指標(biāo)的最佳截點(diǎn)值；當(dāng)FIB為2.71 g/L時(shí)，靈敏度為84.2%，特異度為59.8%，約登指數(shù)最大為0.44，故以2.71 g/L作為FIB指標(biāo)的最佳截點(diǎn)值。NLR聯(lián)合FIB預(yù)測(cè)GIST患者預(yù)后的曲線下面積為0.74，靈敏度為73.7%，特異度為69.9%。

2.2 NLR、FIB與臨床病理特征的關(guān)系：根據(jù)NLR最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦逳LR組(NLR≥1.86)135例，低NLR組(NLR<1.86)130例；根據(jù)FIB最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦逨IB組(FIB≥2.71 g/L)116例，低FIB組(FIB<2.71 g/L)149例，分別比較2組年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、核分裂像、危險(xiǎn)度分級(jí)等臨床病理特征，見(jiàn)表1。結(jié)果顯示，NLR與GIST患者的腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤核分裂像及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)有相關(guān)性(P<0.05)，與患者的年齡、性別無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；高NLR組腫瘤直徑在10 cm以上、核分裂像大于10個(gè)/50HPF、非胃部位及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)為高危組患者明顯多于低NLR組；FIB與GIST患者的腫瘤直徑、腫瘤核分裂像及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)有相關(guān)性(P<0.05)，與患者年齡、性別、腫瘤部位無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；高FIB組腫瘤直徑在10 cm以上、核分裂像大于10個(gè)/50HPF及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)高危組患者明顯高于低FIB組。

表1 NLR、FIB與GIST患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

2.3 NLR聯(lián)合FIB與臨床病理特征關(guān)系：NLR聯(lián)合FIB將所有患者分為4組,即:組1，NLR<1.86且FIB <2.71 g/L；組2，NLR≥1.86且FIB <2.71 g/L；組3，NLR<1.86且FIB ≥2.71 g/L；組4 ，NLR≥1.86且FIB ≥2.71 g/L。比較4組年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、核分裂像、危險(xiǎn)度分級(jí)等臨床病理特征，見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，NLR聯(lián)合FIB與GIST患者的腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤核分裂像及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)有相關(guān)性(P<0.05)，與患者的年齡、性別無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；組4腫瘤直徑在10 cm以上、核分裂像大于10個(gè)/50HPF、非胃部位及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)高危組患者明顯多于其他組。

表2 NLR聯(lián)合FIB分組與GIST患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

2.4 NLR、FIB與RFS和OS的關(guān)系:采用 Kaplan-Meier 法評(píng)估患生存率，組間差異采用Log-rank檢驗(yàn)，高NLR組RFS及OS明顯低于低NLR組(P<0.05),見(jiàn)圖2至圖3(目錄后)；高FIB組RFS及OS明顯低于低FIB組(P<0.05)，見(jiàn)圖4至圖5(目錄后)。本研究NLR聯(lián)合FIB分組中，組4的RFS及OS率明顯低于組1、組2、組3(P<0.05)，見(jiàn)圖6至圖7(目錄后)。

2.5 生存率的單因素與多因素分析：Kaplan-Meier生存分析結(jié)果表明，腫瘤直徑、核分裂像、危險(xiǎn)度分級(jí)、NLR、FIB是GIST患者RFS及OS的影響因素(P<0.05)。將上述單因素生存分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果提示，腫瘤直徑是GIST患者術(shù)后RFS的獨(dú)立影響因素，NLR是GIST患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 GIST患者預(yù)后的單因素和多因素分析

3 討論

研究表明，全身炎癥反應(yīng)可以通過(guò)癌基因突變，血管生成和腫瘤微環(huán)境的改變來(lái)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[9]。NLR是目前臨床上用于預(yù)測(cè)多類(lèi)腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的炎性指標(biāo)，該指標(biāo)主要組成部分為中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。中性粒細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)誘導(dǎo)型NO合成酶(iNOS)引起能夠直接損傷DNA的活性氧釋放增加而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，而淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)中起重要作用，是抑制癌癥進(jìn)展的主要因素。NLR水平的升高反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)的增加和(或)免疫反應(yīng)的降低[10-11]。本研究結(jié)果顯示，NLR水平與GIST患者腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤核分裂像及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)等臨床病理特征有顯著相關(guān)性，高NLR組腫瘤直徑在10 cm以上、核分裂像大于10個(gè)/50HPF、非胃部位及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)高危組患者明顯高于低NLR組；高NLR組患者RFS及OS明顯低于低NLR組，且NLR是GIST患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素，這與孫虎、蔡華霞等人的研究一致[12-14]，提示高水平NLR的GIST患者預(yù)后不良。

FIB是反映機(jī)體凝血狀態(tài)的主要指標(biāo)。研究表明，F(xiàn)IB可促進(jìn)生長(zhǎng)因子融合、細(xì)胞黏附及炎性因子表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB水平與GIST患者腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤核分裂像及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)等臨床病理特征有顯著相關(guān)性，高FIB組腫瘤直徑在10 cm以上、核分裂像大于10個(gè)/50HPF及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)高危組患者明顯高于低FIB組；高FIB組患者RFS及OS明顯低于低FIB組，與既往研究結(jié)果一致[17-18]，提示高水平FIB的GIST患者預(yù)后不良。

FIB和NLR都與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，二者水平升高均提示GIST預(yù)后不良。本研究將NLR與FIB二者聯(lián)合起來(lái)，研究其與GIST患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果表明，NLR聯(lián)合FIB水平與GIST患者的腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤核分裂像及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)等臨床病理特征有顯著相關(guān)性，組4(高NLR、高FIB組)腫瘤直徑在10 cm以上、核分裂像大于10個(gè)/50HPF、非胃部位及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)高危組患者明顯高于其他組；組4患者RFS與OS明顯低于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12,19]，提示高FIB、高NLR的GIST患者預(yù)后不良。

綜上所述，NLR、FIB升高的GIST患者預(yù)后較差，NLR與FIB聯(lián)合檢測(cè)是一種簡(jiǎn)單、低成本的預(yù)后指標(biāo)，可用于臨床上輔助判斷術(shù)后GIST患者的預(yù)后。