劉新紅 賴(lài)沁 王志良 杜薇 葉茂

（江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1]。UC以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)，通常表現(xiàn)為腹痛腹瀉、里急后重、黏液膿血便，還可見(jiàn)關(guān)節(jié)、肝膽系統(tǒng)、口腔、皮膚、眼部、腎臟、深靜脈等腸外表現(xiàn)。UC具有發(fā)作期與緩解期交替、病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、治療費(fèi)用高等特點(diǎn)。病情遷延難愈不但給患者帶來(lái)了生理及心理上的痛苦，還增加了患者發(fā)生結(jié)直腸癌變的風(fēng)險(xiǎn)[2]。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)多中心回顧性研究報(bào)道顯示UC患者結(jié)直腸癌癌變率為0.81%[3]。因此需對(duì)本病盡早診治，延緩病情進(jìn)展，降低復(fù)發(fā)率，以改善預(yù)后、避免惡性病變。目前對(duì)于輕度至中度UC的西醫(yī)治療往往選擇氨基水楊酸制劑，其中有傳統(tǒng)的柳氮磺吡啶（SASP）和其他各種不同類(lèi)型的5-氨基水楊酸（5-ASA）制劑。SASP代謝后變成5-ASA，其療效與5-ASA藥物相似，但需要更高的SASP劑量才能提供同等劑量的5-ASA。同時(shí)耐受性較差，并可能出現(xiàn)罕見(jiàn)的腎損害[4]。臨床美沙拉嗪的使用更為廣泛，但美沙拉嗪不能完全控制UC的進(jìn)展和復(fù)發(fā)，存在副作用大、價(jià)格昂貴、效果不顯著等缺陷。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療UC，獲得了良好的療效[5～6]，為UC的治療提供了新方向。本研究探討痛瀉要方聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療肝郁脾虛型UC的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2021年1～10月收治的40例肝郁脾虛型UC患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，各20例。兩組患者的一般資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）,具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 男（例） 女（例） 平均年齡（歲）病變范圍[例（%）]左半結(jié)腸 直腸 廣泛結(jié)腸治療組對(duì)照組20 20 12 11 89 42.69±2.54 41.83±2.82 4.56±0.22 4.52±0.25 7（35）8（40）13（65）12（60）6（30）7（35）10（50）11（55）4（20）2（10）平均病史（年）病情分期[例（%）]活動(dòng)期 緩解期

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》[7]（2018年）中UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》[8]（2017）中肝郁脾虛證的辯證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者同時(shí)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～75歲；根據(jù)改良Truelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型[7]屬于輕、中度；患者已知情本研究并自愿簽署知情同意書(shū)；意識(shí)清醒，無(wú)精神障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：特異性感染性結(jié)腸炎者；重度焦慮、抑郁（醫(yī)院焦慮抑郁量表HADS評(píng)分15～21分），就診前1個(gè)月內(nèi)服用抗焦慮、抑郁藥者；嚴(yán)重心、腦、肝、腎等其他系統(tǒng)疾病或危重病者；胃腸道功能性疾病、胃腸道腫瘤等其他消化系統(tǒng)疾病者；入組前1個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素、生物制劑或免疫抑制劑治療史者；妊娠、哺乳期女性或近期有備孕意愿者；其他激素依賴(lài)或抵抗者；對(duì)美沙拉嗪過(guò)敏或有過(guò)敏體質(zhì)者；近3個(gè)月參加過(guò)其他藥物臨床研究者。

1.4 治療方法 對(duì)照組選擇氨基水楊酸制劑中的美沙拉嗪腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148）為基礎(chǔ)治療藥物，用法：口服，緩解期0.5 g/次，4次/d，活動(dòng)期1 g/次，4次/d；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)口服痛瀉要方，處方：炒白術(shù)15 g、炒芍藥12 g、炒陳皮10 g和防風(fēng)10 g，每劑水煎2次，每次濃縮至200 ml。用法：1劑/d，2次/d，分早晚飯后1 h溫服。兩組療程均為8周。治療期間清淡飲食，避免進(jìn)食刺激性食物，保持心情舒暢，避免情緒波動(dòng)。

1.5 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。完全緩解：臨床癥狀消失，腸鏡復(fù)查黏膜大致正常；有效：臨床癥狀基本消失，腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜輕度炎癥或假息肉形成；無(wú)效：治療后臨床癥狀、腸鏡和病理結(jié)果均無(wú)改善?？傆行?（完全緩解例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）治療前后中醫(yī)證候評(píng)分。參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》[8]（2017年）中肝郁脾虛型的證候，將主要癥狀腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重按照無(wú)、輕、中、重程度分別記0、2、4、6分。記分與癥狀呈正相關(guān)。采用尼莫地平法計(jì)算療效：療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。當(dāng)療效指數(shù)≥95%為臨床緩解；70%≤療效指數(shù)＜95%為顯效；30%≤療效指數(shù)＜70%為有效；療效指數(shù)＜30%為無(wú)效?？傆行?（臨床緩解例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）疾病活動(dòng)度。采用改良梅奧（Mayo）評(píng)分[7]評(píng)估，分為4個(gè)方面，包含排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)和醫(yī)師總體評(píng)價(jià)，每項(xiàng)按正常、輕、中、重程度分別記為0、1、2、3分。正常：總分≤2分且無(wú)單項(xiàng)評(píng)分＞1分；輕度：總分3～5分；中度：總分6～10分；重度：總分11～12分。（4）腸鏡評(píng)分。采用Baron法[9]評(píng)估患者治療前后的電子腸鏡檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)腸黏膜的表現(xiàn)和出血情況，從輕到重分別記0、1、2、3分。（5）黏膜組織學(xué)。選擇Geboes指數(shù)法[10]，分?jǐn)?shù)越低反映腸黏膜修復(fù)狀態(tài)越好。（6）炎癥因子及凝血指標(biāo)。檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）和凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FBG）、D-二聚體（D-D）。（7）心理狀態(tài)。選擇綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表評(píng)估，量表包括7項(xiàng)焦慮評(píng)價(jià)和7項(xiàng)抑郁評(píng)價(jià)。總分0～7分表示正常；8～10分表示輕度抑郁或焦慮；11～14分表示中度抑郁或焦慮；15～21分為重度抑郁或焦慮。在治療前、治療8周后各進(jìn)行一次心理狀態(tài)評(píng)估，認(rèn)真記錄患者評(píng)估結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)選擇SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理和分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為95.00%，對(duì)照組總有效率為70.00%，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療后兩組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總積分均較治療前顯著降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，*P＜0.05。

組別 n 時(shí)間 腹痛 腹瀉 膿血便 里急后重 總積分治療組對(duì)照組20 20治療前治療后治療前治療后3.62±1.38 0.82±0.36△*3.57±1.41 1.32±0.24△4.39±1.12 1.12±0.41△*4.32±1.28 1.89±0.57△3.65±1.45 0.93±0.32△*3.71±1.41 1.52±0.49△3.45±1.67 0.85±0.13△*3.49±1.55 1.22±0.34△14.76±2.43 3.32±1.83△*14.62±2.35 5.75±1.91△

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候總有效率為95.00%，對(duì)照組為65.00%，兩組組間比較差異顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組中醫(yī)證候療效比較[例（%）]

2.4 兩組治療前后疾病活動(dòng)度、腸鏡評(píng)分及黏膜組織學(xué)評(píng)分比較 治療后兩組Mayo評(píng)分、Baron評(píng)分、Geboes指數(shù)均顯著低于治療前，且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后疾病活動(dòng)度、腸鏡評(píng)分及黏膜組織學(xué)評(píng)分比較（分，±s）

表5 兩組治療前后疾病活動(dòng)度、腸鏡評(píng)分及黏膜組織學(xué)評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，*P＜0.05。

組別 n時(shí)間Mayo評(píng)分Baron評(píng)分Geboes指數(shù)治療組對(duì)照組20 20治療前治療后治療前治療后8.25±1.82 2.64±0.51△*8.30±1.77 4.32±0.68△3.13±0.63 0.67±0.14△*3.09±0.81 1.33±0.45△4.79±0.72 1.38±0.32△*4.85±0.47 2.34±0.57△

2.5 兩組治療前后炎癥因子及凝血指標(biāo)比較 治療后兩組CRP、PT、FBG、D-D水平較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組APTT時(shí)間較治療前延長(zhǎng)，無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后炎癥因子及凝血指標(biāo)比較（±s）

表6 兩組治療前后炎癥因子及凝血指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，*P＜0.05。

組別 n CRP（mg/L）治療前 治療后PT（s）治療前 治療后APTT（s）治療前 治療后FBG（g/L）治療前 治療后D-D（mg/L）治療前 治療后治療組對(duì)照組20 20 26.34±2.58 26.72±2.17 12.27±1.72△*18.14±2.04△17.52±3.13 17.61±3.17 9.65±0.83△*13.80±1.75△29.32±1.37 29.57±1.22 34.61±2.23△34.16±2.49△4.87±0.62 5.04±0.57 3.59±0.43△*4.58±0.35△0.78±0.06 0.79±0.08 0.23±0.15△*0.52±0.11△

2.6 兩組治療前后心理狀態(tài)評(píng)估比較 治療后兩組焦慮、抑郁評(píng)分較治療前均有明顯改善，且治療組改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表7。

表7 兩組治療前后心理狀態(tài)評(píng)估比較（分，±s）

表7 兩組治療前后心理狀態(tài)評(píng)估比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，*P＜0.05。

組別 n 時(shí)間 焦慮評(píng)分 抑郁評(píng)分治療組對(duì)照組20 20治療前治療后治療前治療后9.23±1.51 5.14±1.36△*9.17±1.47 7.63±1.62△8.46±1.83 5.32±1.55△*8.42±1.77 7.11±0.84△

2.7 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 比較兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表8。

表8 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

UC在1859年被Samuel Wilks首次描述。UC是炎癥性腸病的一種類(lèi)型，其特點(diǎn)是持續(xù)性和彌漫性炎癥，局限于結(jié)腸黏膜，并從直腸向近端延伸。UC不存在性別差異，可以在任何年齡發(fā)病，其發(fā)病高峰年齡為30～40歲。UC病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高，對(duì)社會(huì)、醫(yī)療資源構(gòu)成了重大負(fù)擔(dān)，同時(shí)嚴(yán)重影響患者的日常生活和精神狀態(tài)。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界對(duì)UC的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，其發(fā)生可能和遺傳易感性、上皮屏障缺陷、免疫反應(yīng)失調(diào)和環(huán)境因素相關(guān)。這些變化導(dǎo)致腸道微生物組的改變和黏膜免疫系統(tǒng)的失調(diào)，從而導(dǎo)致UC的發(fā)生。UC治療主要目的是誘導(dǎo)并維持緩解，其定義為臨床癥狀的消除和內(nèi)鏡愈合，同時(shí)以防止殘疾、結(jié)腸切除和結(jié)直腸癌為長(zhǎng)期目標(biāo)。在臨床中美沙拉嗪腸溶片是治療輕、中度UC最常用的處方藥。該制劑主要是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，影響腸道黏膜前列腺素的合成以及降低白三烯的含量，從而抑制免疫細(xì)胞免疫反應(yīng)、腸黏膜炎癥，加快腸道黏膜損傷的修復(fù)，最終控制UC發(fā)作和維持緩解[11～12]。雖然美沙拉嗪療效顯著，但由于疾病的慢性特征，長(zhǎng)期使用存在肝腎毒性、藥物依賴(lài)、產(chǎn)生耐受、治療費(fèi)用昂貴等問(wèn)題，且長(zhǎng)期治療療效一般，停藥后復(fù)發(fā)率較高。因此尋求更好的治療方案成為UC的研究熱點(diǎn)。

UC在中醫(yī)中沒(méi)有確切的病名，根據(jù)其臨床癥狀、發(fā)病特點(diǎn)結(jié)合歷代醫(yī)家文獻(xiàn)，可將其歸為“泄瀉、腸風(fēng)、腸癖、痢疾、五更瀉”等范疇。潰結(jié)病位在大腸，其發(fā)生發(fā)展涉及肝、脾兩臟，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。五行中肝屬木，脾屬土，肝木能抑制脾土。當(dāng)肝氣亢逆，疏泄太過(guò)時(shí)，木乘土，導(dǎo)致脾氣虛。脾氣虛衰，為濕所困，脾失健運(yùn)，水濕停聚于體內(nèi)，下注大腸，影響大腸傳化糟粕及主津的功能，發(fā)為本病。鑒于本病肝脾不和的特點(diǎn)，治法宜為補(bǔ)脾抑肝，祛濕止瀉，本研究選擇痛瀉要方治療正與此治法契合。痛瀉要方最早載于《丹溪心法》，該書(shū)為“金元四大家”之一朱震亨的著作。痛瀉要方由白術(shù)、白芍、防風(fēng)、陳皮四味中藥組合而成，書(shū)中載“治痛泄”?！夺t(yī)方集解》中痛瀉要方方義為：“白術(shù)苦燥濕，甘補(bǔ)脾，溫和中；芍藥寒瀉肝火，酸斂逆氣，緩中止痛；防風(fēng)辛能散肝，香能舒脾，風(fēng)能勝濕，為理脾引經(jīng)要藥；陳皮辛能利氣，炒香尤能燥濕醒脾，使氣行則痛止，數(shù)者皆以瀉木而益土也?！比綐?biāo)本兼顧，共奏瀉木益土，勝濕止瀉，理氣止痛之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)對(duì)胃腸道功能有雙向調(diào)節(jié)作用，還能調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性及結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腸道菌群和宿主的代謝實(shí)現(xiàn)腸道正常菌群平衡[13]，朱杭溢等[14]發(fā)現(xiàn)白術(shù)水煎液可以調(diào)節(jié)UC模型大鼠Th細(xì)胞相關(guān)因子失調(diào)，增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷炎癥因子的作用，加快腸黏膜潰瘍損傷的修復(fù)，白術(shù)提取物通過(guò)調(diào)控多條信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用[15]；白芍提取物有緩解大鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的癥狀及炎癥損傷的作用[16]，還能降低血小板的粘附，縮短纖維蛋白原形成的時(shí)間，從而抑制血栓生成[17]，此外白芍還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗抑郁、保肝等藥理作用[18～20]；陳皮可以雙向調(diào)節(jié)胃腸平滑肌,既能抑制,也能興奮,具體看消化道的機(jī)能狀態(tài)[21]，這為陳皮在UC的治療中發(fā)揮健脾、降逆、止吐、止瀉、除痛的功效貢獻(xiàn)了強(qiáng)有力的支撐。此外賀燕林等[22]發(fā)現(xiàn)陳皮醇提取液、陳皮水提取液和陳皮苷都能降低RAW264.7炎癥模型細(xì)胞NO的釋放量，且對(duì)細(xì)胞活力無(wú)影響，表明其抗炎作用明顯。藥理學(xué)研究表明防風(fēng)有抗凝的功能，其正丁醇萃取物明顯抑制家兔血小板的聚集，抑制血栓形成[23]。此外防風(fēng)還有解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，以及明顯的抗炎、抑菌、抗腫瘤活性、抗氧化和免疫增強(qiáng)活性[24]。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率及中醫(yī)證候總有效率優(yōu)于對(duì)照組，且治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分、疾病活動(dòng)度、腸鏡評(píng)分、黏膜組織學(xué)評(píng)分的下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明痛瀉要方聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療肝郁脾虛型UC患者的療效優(yōu)于單用美沙拉嗪腸溶片治療，能明顯減輕臨床癥狀，有效改善中醫(yī)證候，降低疾病活動(dòng)度，加快腸黏膜修復(fù)。本研究還檢測(cè)了炎癥因子CRP和凝血相關(guān)的PT、APTT、FBG、D-D等生化指標(biāo)。炎癥因子和UC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癥因子的升高可能會(huì)破壞腸道黏膜屏障，最終導(dǎo)致潰瘍。CRP是臨床中常用于檢測(cè)炎癥反應(yīng)輕重程度的敏感指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，其數(shù)值會(huì)迅速升高，檢測(cè)該指標(biāo)對(duì)判斷UC疾病活動(dòng)度、病情預(yù)后和藥物療效起輔助作用。本研究結(jié)果顯示兩組CRP水平顯著低于治療前，且治療組的降低幅度大于對(duì)照組，證明痛瀉要方與美沙拉嗪腸溶片聯(lián)用對(duì)調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)水平效果顯著，其作用機(jī)理可能是通過(guò)降低CRP水平，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)黏膜的愈合來(lái)發(fā)揮治療作用。UC患者有明顯的血液高凝狀態(tài)，存在微血管損傷和腸道微血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，甚至可能引發(fā)腸道黏膜出血或壞死。因此凝血指標(biāo)對(duì)評(píng)估UC患者的病情以及藥物治療效果有一定的價(jià)值。本研究治療后兩組PT、APTT、FBG、D-D水平均比治療前顯著下降，且治療組PT、FBG、D-D水平低于對(duì)照組，說(shuō)明兩藥聯(lián)用對(duì)減輕UC患者血液高凝狀態(tài)、降低血栓發(fā)生率優(yōu)于單純西藥治療。UC遷延難愈、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)嚴(yán)重影響患者心理狀態(tài)，而心理狀態(tài)又反作用于腸道功能，影響病情發(fā)展。因此在治療過(guò)程中需改善患者的心理狀態(tài)。本研究治療前兩組患者都處于焦慮及抑郁狀態(tài)，治療后焦慮、抑郁評(píng)分均明顯降低，且治療組降低幅度超對(duì)照組，說(shuō)明治療組對(duì)心理狀態(tài)的調(diào)節(jié)優(yōu)于對(duì)照組。情志和肝的功能密切相關(guān),痛瀉要方可能是通過(guò)疏肝調(diào)節(jié)情志，來(lái)緩解患者的焦慮及抑郁情緒，使其恢復(fù)到相對(duì)正常的心理狀態(tài)。

綜上所述，痛瀉要方聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療肝郁脾虛型UC患者的療效確切，優(yōu)于單純西藥治療，能有效減輕臨床癥狀，改善腸黏膜組織學(xué)損傷，減輕腸道炎癥反應(yīng)，加快黏膜修復(fù)，降低血栓發(fā)生率，延緩病情進(jìn)展，并改善患者的焦慮、抑郁狀態(tài)。且痛瀉要方組方精簡(jiǎn)、安全可靠，值得臨床應(yīng)用及推廣。