胡靜 涂剛英 李淑娟 劉志鵬

老年癡呆屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。多奈哌齊是臨床上治療老年癡呆使用最廣泛的一類藥物，能夠可逆性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶活性[1]。中醫(yī)理論認(rèn)為，老年癡呆屬于“癡呆”范疇，腦絡(luò)阻滯、髓海失養(yǎng)是基本病機。復(fù)方蓯蓉益智膠囊具有活血化濁、益智養(yǎng)肝和健腦增智的功效，常用于治療老年智力減退、思維遲鈍、神情呆滯[2-3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，自噬活性降低導(dǎo)致β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）異常沉積而不被降解是引起老年癡呆的重要原因[4]。研究證實，復(fù)方蓯蓉益智膠囊能夠減少Aβ 異常沉積，但對自噬活性的影響尚未見相關(guān)報道[5]。筆者結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，采用多奈哌齊聯(lián)合復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療老年癡呆，旨在觀察治療效果并初步探討對自噬活性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年3 月-2021 年5 月江西省精神病院收治的90 例老年癡呆患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻[6]《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合文獻[7]《老年呆?。ɡ夏臧V呆）的中醫(yī)臨床診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡≥65 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腦梗死、腦動脈瘤、顱腦損傷等大腦器質(zhì)性疾?。唬?）合并帕金森、精神分裂癥、癲癇等。按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（n=45）和觀察組（n=45）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組采用多奈哌齊[生產(chǎn)廠家：衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格：5 mg/片]，初始劑量5 mg/d，維持1 月后增加劑量至10 mg/d，治療6 個月。觀察組采用多奈哌齊聯(lián)合復(fù)方蓯蓉益智膠囊（生產(chǎn)廠家：安徽雷允上藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20194044，規(guī)格：0.3 g/粒），4 粒/次，3 次/d，多奈哌齊使用劑量同對照組，治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組療效。治療6 個月后，參照文獻[8]，以簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分為參考，療效指數(shù)=治療前后MMSE 評分差值/治療前MMSE 評分×100%。癥狀消失且療效指數(shù)＞90%為臨床控制，癥狀明顯好轉(zhuǎn)且療效指數(shù)≥20%為顯效，癥狀有好轉(zhuǎn)且療效指數(shù)≥12%為有效，癥狀無好轉(zhuǎn)且療效指數(shù)＜12%為無效。總有效=臨床控制+顯效+有效。（2）比較兩組中醫(yī)癥候積分。治療前和治療6 個月后對頭暈耳鳴、腰膝酸軟、反應(yīng)遲鈍、表情呆滯、言語顛倒、智力減退進行評分，無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分，分?jǐn)?shù)越高說明越嚴(yán)重。（3）比較兩組MMSE 評分。治療前和治療6 個月后，從注意力和計算力、定向力、記憶力、語言等方面評估認(rèn)知功能缺陷，滿分30 分，分值越低認(rèn)知功能缺陷越嚴(yán)重[9]。（4）比較兩組阿爾茨海默病評定量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive，ADAS-Cog）評分。治療前和治療6個月后，從語言、記憶、認(rèn)知、定向、注意力等方面評估認(rèn)知功能，滿分70 分，分值越高說明癥狀越嚴(yán)重[10]。（5）比較兩組臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評分。治療前和治療6 個月后，從記憶、定向力、判斷與解決問題的能力、工作和社會交往能力、家庭生活和個人業(yè)余愛好、獨立生活自理能力方面評估生活自理能力，滿分18 分，分值越高說明癥狀越嚴(yán)重[11]。（6）比較兩組自噬活性指標(biāo)。治療前和治療6 個月后，采集靜脈血，酶聯(lián)免疫法檢測Beclin-1 蛋白、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ（microtubule associated protein 1 light chain 3-Ⅱ，LC3-Ⅱ）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男25 例，女20 例；年齡65～85 歲，平均（69.31±6.59）歲；病程1～3 年，平均（1.24±0.68）年。觀察組男23 例，女22 例；年齡65～85 歲，平均（70.26±6.91）歲；病程1～3 年，平均（1.33±0.72）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療6 個月后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.114，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組中醫(yī)癥候積分比較 治療前，兩組頭暈耳鳴、腰膝酸軟、反應(yīng)遲鈍、表情呆滯、言語顛倒、智力減退評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月，兩組頭暈耳鳴、腰膝酸軟、反應(yīng)遲鈍、表情呆滯、言語顛倒、智力減退評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（）]

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（）]

表2 （續(xù)）

2.4 兩組MMSE、ADAS-Cog 和CDR 評分比較 治療前，兩組MMSE、ADAS-Cog 和CDR 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月，兩組MMSE 評分均高于治療前，ADAS-Cog 和CDR 評分均低于治療前，觀察組MMSE 評分高于對照組，ADAS-Cog 和CDR 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組MMSE、ADAS-Cog和CDR評分比較[分，（）]

表3 兩組MMSE、ADAS-Cog和CDR評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組自噬活性指標(biāo)比較 治療前，兩組Beclin-1、LC3-Ⅱ比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月，兩組Beclin-1、LC3-Ⅱ均高于治療前，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組自噬活性指標(biāo)比較[ng/mL，（）]

表4 兩組自噬活性指標(biāo)比較[ng/mL，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

我國老齡化進程不斷加劇，老年癡呆發(fā)病人數(shù)逐年上升。多奈哌齊雖能較快改善患者臨床癥狀，但長期使用存在肝腎功能損害風(fēng)險，還會發(fā)生耐藥性而降低治療效果[1]。老年患者脾腎虧虛，無以化生氣血，無以濡養(yǎng)腦髓。所以腎精虧損、脾失健運、氣血不暢、痰阻清竅、髓海失養(yǎng)是該病基本病機[12-13]。復(fù)方蓯蓉益智膠囊具有補腎益脾、活血化濁、豁痰化瘀、健腦益智之功效[3]?；诖?，筆者結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，采用多奈哌齊聯(lián)合復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療老年癡呆。

本研究結(jié)果顯示，治療6 個月，觀察組總有效率高于對照組，觀察組的中醫(yī)癥候積分、MMSE評分、ADAS-Cog 評分和CDR 評分均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。說明多奈哌齊聯(lián)合復(fù)方蓯蓉益智膠囊能夠明顯改善患者臨床癥狀，改善認(rèn)知功能并提高生活自理能力，其作用優(yōu)于單一多奈哌齊。究其原因，復(fù)方蓯蓉益智膠囊中的主要成分為制何首烏、荷葉、肉蓯蓉、地龍、漏蘆。其中制何首烏補肝血、益腎精、強筋骨；肉蓯蓉補腎陽、益精血；荷葉利水滲濕、生發(fā)元氣、裨助脾胃；地龍通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀；漏蘆清熱解毒、舒筋通脈；諸藥合用共湊補腎益脾、活血化濁、豁痰化瘀、健腦益智的功效[14-15]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)Aβ 沉積是老年癡呆患者最顯著的病理生理特征之一[16]。自噬能夠降解Aβ 等錯誤折疊和老化的蛋白質(zhì)，減少其在腦內(nèi)沉積。有研究顯示，老年癡呆患者腦組織Beclin-1 蛋白水平降低，自噬活性低，導(dǎo)致Aβ 異常沉積而不被降解[17-18]。LC3-Ⅱ是位于自噬泡內(nèi)膜的自噬調(diào)節(jié)蛋白，其水平反映了細胞的自噬活性[19]。由此可見，Beclin-1 和LC3-Ⅱ水平與老年癡呆的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。中醫(yī)藥對機體自噬活性的影響已有較多研究。謝樂等[20]研究發(fā)現(xiàn)，滋腎活血方能夠通過PINK1/Parkin 通路增加血管性癡呆大鼠自噬活性，上調(diào)Beclin-1 和LC3-Ⅱ水平。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療6 個月的Beclin-1、LC3-Ⅱ水平均高于對照組（P＜0.05）。說明多奈哌齊聯(lián)合復(fù)方蓯蓉益智膠囊能夠增加老年癡呆患者自噬活性。自噬活性增加可以增加對Aβ 等錯誤折疊和老化蛋白質(zhì)的降解，減少腦內(nèi)沉積，提高治療效果。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合復(fù)方蓯蓉益智膠囊可改善老年癡呆的臨床癥狀，提高認(rèn)知和生活自理能力，可能與增強自噬活性有關(guān)。