夏楊 吳海根 許娟秀

子宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，隨著子宮頸癌篩查技術(shù)的不斷完善，子宮頸癌也逐漸呈現(xiàn)早期化趨勢(shì)。手術(shù)為其主要治療手段，而對(duì)于術(shù)后具有高危因素者，需行放化療，以避免腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而增強(qiáng)疾病治愈率。但放化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)破壞機(jī)體免疫，人體免疫機(jī)制也可以影響腫瘤的發(fā)展和預(yù)后。同時(shí)，放化療相關(guān)癥狀直接影響患者生存質(zhì)量[1-4]。有研究表明輔以中醫(yī)藥治療可以有效提高機(jī)體免疫力，改善放化療癥狀，是目前研究的熱點(diǎn)。黃芪多糖益氣補(bǔ)虛，適用于手術(shù)后放化療免疫功能低下的腫瘤患者，但目前關(guān)于黃芪多糖在子宮頸癌治療中的效果研究較少[5-6]。本研究選擇子宮頸癌根治術(shù)后放化療患者為研究對(duì)象，探討黃芪多糖對(duì)子宮頸癌根治術(shù)后放化療患者免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年4 月-2022 年2 月江西省婦幼保健院收治的100 例子宮頸癌根治術(shù)后放化療患者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)子宮頸活檢病理檢測(cè)證實(shí)。婦科分期按照子宮頸癌國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：符合正氣虧虛、脾虛濕濁證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥為帶下色白、黏膩、氣味腥臭；次癥為心慌氣短、腰膝酸軟、食少納呆、頭暈眼花；舌脈為舌苔白膩，脈沉遲無(wú)力[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)組織學(xué)病理明確診斷為子宮頸癌，病理類型為鱗癌、腺癌、腺鱗癌；（3）術(shù)后存在一個(gè)或多個(gè)高危因素，宮頸腫瘤直徑＞4 cm、間質(zhì)浸潤(rùn)＞1/3、脈管癌栓、手術(shù)切緣、宮旁組織陽(yáng)性，淋巴結(jié)陽(yáng)性等，術(shù)后需進(jìn)行放化療；（4）卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）在70 分以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；（2）無(wú)法忍受放化療反應(yīng)而中途放棄；（3）肝腎功能異常；（4）伴自身免疫系統(tǒng)疾??；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）有精神類疾病無(wú)法配合治療。按照計(jì)算機(jī)分組法將患者分為研究組和對(duì)照組，每組50 例。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并進(jìn)行知情同意書簽署。

1.2 方法 兩組均予以常規(guī)鎮(zhèn)吐藥物治療。兩組子宮頸癌根治術(shù)后給予放化療。（1）放射治療：兩組患者均接受子宮頸癌放射治療，采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療（IMRT）：用真空墊進(jìn)行體位固定后，使用CT 模擬進(jìn)行掃描定位，根據(jù)放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）所推薦的放療靶區(qū)輪廓指南勾勒靶區(qū)輪廓，利用Pinnacle 系統(tǒng)生成調(diào)強(qiáng)計(jì)劃。臨床靶區(qū)（CTV）給量45 Gy，單次分割劑量1.8 Gy，同時(shí)按照靶區(qū)離正常器官的距離以腫瘤靶區(qū)（GTV）推量10～15 Gy，單次分割劑量2.2～2.4 Gy，周一至周五每天1 次，每周5 次，共25 次。（2）化療：放射治療開(kāi)始后1～3 d 予以化療。紫杉醇白蛋白結(jié)合型+洛鉑聯(lián)合化療或紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑聯(lián)合化療，21 d 為一個(gè)治療周期，連續(xù)治療4～6 周期。化療方案：①注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī) 格：100 mg）180～260 mg/m2+注射用洛鉑（生產(chǎn)廠家：海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080359，規(guī)格：10 mg）30 mg/m2靜滴，第1 天給藥。②注射用紫杉醇脂質(zhì)體（生產(chǎn)廠家：南京綠葉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：30 mg）135～175 mg/m2+注射用奈達(dá)鉑（生產(chǎn)廠家：吉林恒金藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051482，規(guī)格：100 mg）75～80 mg/m2靜滴，第1 天給藥。研究組輔以黃芪多糖（生產(chǎn)廠家：天津賽諾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040086，規(guī)格：250 mg）治療，溶于5%葡萄糖注射液500 mL 或0.9%氯化鈉溶液500 mL 中靜脈滴注，250 mg/次，1 次/d，每周期連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組免疫功能。治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心機(jī)分離得血清，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）水平。（2）比較兩組中醫(yī)癥候治療總有效率。中醫(yī)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)文獻(xiàn)[8]《中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)惡心嘔吐、神疲乏力、頭暈?zāi)垦?、心悸失眠、腰膝酸軟、盜汗等中醫(yī)癥候進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)臨床觀察將其分為4 級(jí)，無(wú)癥狀、輕度、中度、重度癥狀分別記分為0、1、2、3 分。痊愈：癥狀體征基本消失，且中醫(yī)癥候積分減少＞95%。顯效：臨床癥狀有明顯緩解，中醫(yī)癥候積分減少70%～95%。有效：臨床癥狀有所緩解，中醫(yī)癥候積分減少≥30%且＜70%。無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[8]?？傆行?痊愈+顯效+有效。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的腫瘤放化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～4 級(jí)，0 級(jí)為正常無(wú)反應(yīng)，1 級(jí)為輕度反應(yīng)，2 級(jí)為中度反應(yīng)，3 級(jí)為重度反應(yīng)，4 級(jí)為嚴(yán)重反應(yīng)。比較兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害的發(fā)生情況。（4）比較兩組腫瘤標(biāo)志物水平。治療前后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心機(jī)取血清，采用ELISA 法檢測(cè)鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）、糖鏈抗原125（CA125）及癌胚抗原（CEA）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0 軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

表1 （續(xù)）

2.2 兩組免疫功能比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、MDSC 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD8+、MDSC 均低于治療前，CD4+/CD8+均高于治療前，且研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+、MDSC 均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組免疫功能比較（）

表2 兩組免疫功能比較（）

表2 （續(xù)）

2.3 兩組中醫(yī)癥候療效比較 觀察組中醫(yī)癥候療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組中醫(yī)癥候治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組中醫(yī)癥候療效比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組骨髓抑制發(fā)生情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。研究組肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.5 兩組腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，兩組SCC、CA125、CEA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SCC、CA125、CEA 水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

表5 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

子宮頸癌在我國(guó)生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居首位，在我國(guó)，每年有14 萬(wàn)子宮頸癌新發(fā)患者，隨著我國(guó)普查工作廣泛開(kāi)展，女性對(duì)子宮頸癌篩查意識(shí)的不斷增強(qiáng)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)子宮頸癌呈現(xiàn)早期化發(fā)病。子宮頸癌根治術(shù)是治療子宮頸癌的早期方法，但手術(shù)只能切除肉眼可見(jiàn)的癌腫，當(dāng)術(shù)后病理存在高危因素時(shí)，往往需要術(shù)后補(bǔ)充放化療進(jìn)一步減滅腫瘤細(xì)胞，以此達(dá)到抗腫瘤的目的，但放化療不可避免地造成不同程度的免疫功能損傷，且隨之而來(lái)的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等相關(guān)不良反應(yīng)也對(duì)患者治療康復(fù)進(jìn)程造成直接影響，致使最終治療效果不甚理想[9]。因此，化療期間予以相關(guān)藥物對(duì)增強(qiáng)機(jī)體免疫、減少不良反應(yīng)有著重要價(jià)值。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療的作用日益受到關(guān)注。研究表明，中醫(yī)藥輔助西醫(yī)治療，可充分發(fā)揮減毒增效作用，以達(dá)到扶正祛邪之功[10]。

中醫(yī)認(rèn)為子宮頸癌主要由于正虛邪實(shí)，正氣不足致毒邪侵襲入體，致臟腑功能失調(diào)，陰陽(yáng)平衡失調(diào)。治療時(shí)應(yīng)辨證看待陰陽(yáng)氣血虧虛、臟腑經(jīng)絡(luò)損傷，因癥施治。對(duì)于子宮頸癌的治療，西醫(yī)采用的手術(shù)和放化療治療效果肯定，但手術(shù)損傷元?dú)?，常表現(xiàn)為氣血虧虛；術(shù)后放化療治療進(jìn)一步加重正氣損傷?；熅哂休^大的毒副反應(yīng)，易致脾胃不和，放療后多耗氣傷津，致氣陰不足，陰傷血滯。因此，在治療時(shí)應(yīng)辨證選方用藥，加用扶正固本的藥物可以補(bǔ)氣溫陽(yáng)、健脾補(bǔ)腎、滋陰養(yǎng)血以匡扶正氣，做到祛邪不傷正，扶正以祛邪[11-13]。

黃芪多糖提取自中藥材黃芪，具有益氣補(bǔ)虛，殺滅邪氣、滋補(bǔ)肝腎等作用、其作為補(bǔ)虛之藥，可大補(bǔ)元?dú)?，益五臟虛損[14]。邢秀玲等[15]在其研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖所含成分可增加小鼠免疫功能，以促進(jìn)細(xì)胞吞噬，增強(qiáng)細(xì)胞抗體能力，故黃芪多糖可增強(qiáng)患者免疫功能。同時(shí)，研究表明黃芪多糖可通過(guò)激活T 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路以促進(jìn)機(jī)體抗體生成，減輕腫瘤負(fù)荷[16-17]，從而對(duì)其免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，有效保護(hù)CD8+T 細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善免疫功能。分子免疫學(xué)認(rèn)為，T 細(xì)胞亞群是維持機(jī)體免疫功能的基礎(chǔ)，主要包括CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞亞群。其中，CD3+是反映人體細(xì)胞免疫功能的成熟T 細(xì)胞；CD4+T 細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和增殖，增強(qiáng)機(jī)體免疫；CD8+T 細(xì)胞可以抑制B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，從而抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，兩種T 細(xì)胞共同維持機(jī)體免疫平衡，CD4+/CD8+則反映人體免疫功能紊亂情況。MDSC 是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，MDSC 通過(guò)促進(jìn)Treg 分化，抑制T 細(xì)胞反應(yīng)和削弱NK 細(xì)胞功能，在腫瘤免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[18]。放化療可嚴(yán)重?fù)p傷患者免疫功能，引起T 細(xì)胞亞群比例失調(diào)。本研究采用黃芪多糖輔助放化療用于子宮頸癌根治術(shù)后患者，結(jié)果表明治療后與對(duì)照組相比，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均更高，CD8+、MDSC 均更低。說(shuō)明黃芪多糖聯(lián)合放化療可有效調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群，降低MDSC 濃度，增加機(jī)體免疫應(yīng)答，提高免疫功能。同時(shí)，本研究結(jié)果表明，治療后，研究組中醫(yī)證候治療總有效率明顯較對(duì)照組高，不良反應(yīng)明顯較對(duì)照組低。說(shuō)明黃芪多糖輔助放化療治療用于子宮頸癌根治術(shù)后患者，可以有效改善臨床癥狀，減輕放化療不良反應(yīng)。

腫瘤標(biāo)志物能有效反映腫瘤細(xì)胞活性及變化，臨床常用于輔助診斷、判斷病情變化。SCC、CA125、CEA 是反映子宮頸癌腫瘤細(xì)胞異常生長(zhǎng)的主要指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)有助于了解子宮頸癌的病情變化[19-20]。SCC是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，是判斷子宮頸鱗癌嚴(yán)重程度的重要血清學(xué)標(biāo)志物，文獻(xiàn)[20]報(bào)道SCC 可用于子宮頸鱗癌患者的診斷和預(yù)后評(píng)估，判斷患者的進(jìn)展?fàn)顩r。CA125 屬于免疫球蛋白類糖蛋白復(fù)合物，主要分布于生殖道及胸腹膜等組織中，是生殖系統(tǒng)腫瘤的常用血清學(xué)標(biāo)志物，在子宮頸癌組織中CA125 水平明顯升高，尤以腺癌更為明顯。CEA是酸性糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤學(xué)標(biāo)記物，CEA水平與子宮頸癌的臨床分期及進(jìn)展呈高度正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組SCC、CA125、CEA 血清學(xué)濃度均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明黃芪多糖輔助治療可有效降低子宮頸癌根治術(shù)后放化療患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因可能為黃芪多糖可對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行激活以刺激抗腫瘤細(xì)胞因子釋放，輔助放化療可有效降低腫瘤黏附作用，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，阻止其侵襲轉(zhuǎn)移，具有良好的輔助抗腫瘤作用。同時(shí)黃芪多糖經(jīng)水解后可形成多種糖類單體，抑制腫瘤細(xì)胞傳導(dǎo)通路過(guò)度活化，防止細(xì)胞有絲分裂，有效扼制腫瘤惡性生長(zhǎng)。

綜上所述，黃芪多糖輔助放化療治療用于子宮頸癌根治術(shù)后患者可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善臨床癥狀，減少放化療不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物異常水平，進(jìn)而增強(qiáng)治療效果，值得臨床推廣。