江振洲，范書生，劉家岐，俞沁瑋，張陸勇,3*

（1. 中國藥科大學(xué)新藥篩選中心，江蘇 南京 210009；2. 中國藥科大學(xué)江蘇省藥效研究與評價服務(wù)中心，江蘇 南京 210009；3. 廣東藥科大學(xué)新藥研發(fā)中心，廣東 廣州 510006）

（接2022年第6期）

2 心腦血管疾病作用靶點(diǎn)

心血管疾病是全球健康威脅的首要因素，常見的心血管疾病有高血壓、心力衰竭、心肌梗死、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）等。明確心血管疾病的作用靶點(diǎn)以及研究其發(fā)病機(jī)制對于預(yù)防和治療心血管疾病具有重大的意義。

2.1 高血壓作用靶點(diǎn)

高血壓是心血管疾病的主要危險因素之一[167]，明確其疾病作用靶點(diǎn)，對于預(yù)防和治療不同類型心血管疾病有重大意義，并依此制定新型治療策略或研發(fā)新型藥物。

2.1.1 高血壓治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

2.1.1.1 維生素D受體維生素D受體（vitami n D receptor，VDR）是一種典型的核蛋白受體，維生素D可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制血管緊張素Ⅱ的釋放，調(diào)節(jié)血管壁功能，減輕血管氧化應(yīng)激。在小膠質(zhì)細(xì)胞（microglial，BV2）中，VDR可以誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）的表達(dá)[168]。維生素D受體可能成為治療高血壓的潛在治療靶點(diǎn)。

2.1.1.2 Yes相關(guān)蛋白YAP是Hippo通路的下游轉(zhuǎn)錄共激活因子，在心血管功能障礙中起重要作用。過表達(dá)YAP可增強(qiáng)環(huán)氧化酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2）和微粒體前列腺素E合酶-1（microsomal prostaglandin E synthase-1，mPGES-1）的mRNA和蛋白水平，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙和高血壓。抑制內(nèi)皮細(xì)胞中mTOR的活性可以減少前列腺素E2的產(chǎn)生，并通過減少YAP介導(dǎo)的COX-2/mPGES-1的表達(dá)引起高血壓[169]。YAP可能是高血壓治療的潛在靶點(diǎn)。

2.1.2 高血壓治療相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

miRNA let-7b通過直接靶向ACE2下調(diào)ACE2表達(dá)，從而使血壓升高。敲除let-7b基因可以恢復(fù)ACE2的表達(dá)，從而減輕右心室肥大，減輕缺氧性肺動脈高壓的發(fā)生[170]。miRNA-182-3p是血管重構(gòu)的調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)水平降低與肺動脈收縮壓呈負(fù)相關(guān)。miRNA-182-3p高表達(dá)可以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，在治療高血壓方面具有潛力[171]。在原發(fā)性高血壓患者中，miRNA-150水平降低則患者存活率降低。miRNA-150過表達(dá)通過抑制AKT/mTOR途徑抑制α-血管平滑肌肌動蛋白（vascular smooth muscle actin，α-SMA）表達(dá)，從而抑制缺氧誘導(dǎo)的肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)肺動脈高壓[172]。miRNA-122是纖維化形成、心血管損傷的關(guān)鍵標(biāo)志物，miRNA-122高表達(dá)通過抑制陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（cationic amino acid transporter 1，CAT-1）蛋白的表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，致使血漿中CAT-1表達(dá)的降低，miRNA-122抑制劑可以有效地防止自噬的喪失以及血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、遷移、凋亡和心血管纖維化[173-174]。

2.2 心律失常作用靶點(diǎn)

心律失常是與正常心率和（或）或節(jié)律的異常偏離，通常由異常傳導(dǎo)或復(fù)極或兩者的組合引起[175]。

2.2.1 心律失常治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

注射重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）可減少梗死小鼠心臟室性心動過速的發(fā)生，提高心外膜傳導(dǎo)速度。FGF21可減弱早期生長反應(yīng)（early growth response，EGR），且EGR1可以被募集到電壓門控鈉離子通道α亞基5（sodium voltage-gated channel alpha subunit 5，SCN5A）和內(nèi)向整流型鉀離子通道 亞 家 族J成 員2（potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 2，KCNJ2）的 近 端啟動子區(qū)，提示EGR1-SCN5A/KCNJ2信號通路參與FGF21的抗心律失常作用[176]。FGF21可能是抗心律失常的治療新靶點(diǎn)。

2.2.2 心律失常治療相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

miRNA-206和小鼠異常心率密切相關(guān)，過表達(dá)miRNA-206可以抑制心肌縫隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）的表達(dá)水平；抑制miRNA-206可上調(diào)Cx43基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，從而穩(wěn)定小鼠的心率、平均動脈壓，減輕心律失常[175]。同樣，過表達(dá)miRNA-1-3p可顯著降低缺血性心律失常大鼠的室性心律失常的評分，同時顯著增加Cx43 mRNA和蛋白的表達(dá)[177]。

2.3 心力衰竭作用靶點(diǎn)

心力衰竭是指心臟不能為外周組織提供所需量的血液和氧氣，導(dǎo)致心室收縮和（或）舒張功能障礙，在病理生理學(xué)上表現(xiàn)為心輸出量的絕對量或相對量較低。心力衰竭會導(dǎo)致呼吸困難或疲乏等癥狀和頸靜脈壓升高、心動過速或外周水腫等臨床表現(xiàn)[178]。

2.3.1 心力衰竭治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

2.3.1.1 mTOR激酶mTOR激酶是與蛋白質(zhì)合成、自噬和存活相關(guān)的重要調(diào)節(jié)因子，mTOR抑制劑雷帕霉素可抑制心肌細(xì)胞凋亡，通過調(diào)節(jié)慢性心力衰竭中mTOR和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑間的作用防止心肌細(xì)胞凋亡，改善心臟的功能[179]。mTOR有望成為改善心力衰竭的靶點(diǎn)。

2.3.1.2 IRX1易洛魁家族同源盒基因（iroquois homeobox 1，IRX1）是一種轉(zhuǎn)錄因子，可能參與調(diào)節(jié)心力衰竭。抑制IRX1可降低心力衰竭大鼠模型中C-X-C基序趨化因子配體14（C-X-C motif chemokine ligand 14，CXCL14）的表達(dá)水平，IRX1去甲基化能夠改善體內(nèi)和體外心力衰竭[180]。IRX1是治療心力衰竭的潛在靶標(biāo)。

2.3.1.3 核受體輔助抑制因子1抑制核受體輔助抑制因子1（nuclear receptor corepressor 1，NCoR1）的高表達(dá)可促進(jìn)大鼠心肌細(xì)胞肥大，加劇心力衰竭，其主要與肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2a（myocyte enhancer factor 2a，MEF2a）和Ⅱa類高密度脂蛋白受體相互作用，在生理和病理條件下調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的大小與數(shù)量，NCoR1可能成為心臟的保護(hù)劑[181]。

2.3.2 心力衰竭治療相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

miRNA-144主要通過減少細(xì)胞凋亡來保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧損傷。miRNA-144可以抑制抑癌基因PTEN表達(dá)，從而激活PI3K/AKT信號，隨后抑制缺氧心肌細(xì)胞凋亡損傷和死亡[182]。miRNA-182過表達(dá)可促使心衰大鼠的心肌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡蛋白4（programmed cell death 4，PDCD4）和磷酸呋喃酸性簇分選蛋白2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2，PACS2）表達(dá)下調(diào)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心力衰竭心肌結(jié)構(gòu)的重塑[183]。健康心臟細(xì)胞分泌的外泌體miRNA-21-5p可以通過磷酸酶和PTEN/AKT通路，抑制受體細(xì)胞中PTEN蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)p-AKT的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)血管生成和心肌細(xì)胞存活，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和血管生成，改善心臟功能[184]。

2.4 冠心病與心肌梗死作用靶點(diǎn)

隨著全球人口的老齡化，人類生活方式和環(huán)境因素的變化，心血管和腦血管疾病的發(fā)病率尤其是冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的發(fā)病率正逐年升高。心肌梗死是指心肌的缺血性壞死，屬CHD的嚴(yán)重類型。

2.4.1 載脂蛋白C3

有氧運(yùn)動可能降低CHD患者的TG水平從而改善預(yù)后，并且這一變化是通過降低載脂蛋白C3（apolipoprotein C3，ApoC3）的水平實(shí)現(xiàn)的[185]。ApoC3可能是治療CHD的一個具有前景的靶點(diǎn)。

2.4.2 鋅-α2-糖蛋白

鋅-α2-糖 蛋 白（zinc-α2-glycoprotein，AZGP1）是一種與脂質(zhì)代謝和血管纖維化相關(guān)的脂肪因子。AZGP1及其受體β3-腎上腺素能受體共定位在AS斑塊富含脂質(zhì)的區(qū)域，特別是在巨噬細(xì)胞周圍，AZGP1在體外通過調(diào)節(jié)JNK/轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（activator protein 1，AP-1）信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用[186]。AZGP1可能成為治療CHD的靶點(diǎn)。

2.4.3 C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9

C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（C1q and TNF related 9，CTRP9）是一種有效的心臟保護(hù)性因子，可保護(hù)心臟免于心室重構(gòu)。β1-腎上腺素受體（β1-adrenoceptor，β1-AA）陽性患者的CTRP9水平低于β1-AA陰性患者，且與β1-AA呈負(fù)相關(guān)。β1-AA單克隆抗體（β1-AAmAb）處理的小鼠心肌細(xì)胞CTRP9的表達(dá)顯著降低，而心臟特異性CTRP9的過表達(dá)可改善心臟功能，減輕不良重塑，并改善心肌細(xì)胞的凋亡和纖維化，CTRP9的過表達(dá)降低GPR激酶2的水平，并促進(jìn)AMP依賴性激酶途徑的激活，提示CTRP9可能是針對β1-AA陽性CHD患者的新型治療靶點(diǎn)[187]。

2.4.4 JCAD

在全身和內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）特異性JCAD（junctional cadherin 5 associated）基因敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，JCAD缺乏會減弱ApoE缺陷小鼠中高脂飲食誘導(dǎo)的AS。小鼠中的JCAD缺乏癥還可改善內(nèi)皮依賴性舒張功能。JCAD缺失會抑制YAP/TAZ途徑的激活以及下游促AS基因（包括CTGF和Cyr61）的表達(dá)。此外，JCAD可以通過與肌動蛋白結(jié)合蛋白相互作用來調(diào)節(jié)YAP/TAZ激活，從而穩(wěn)定了應(yīng)激纖維的形成。靶向JCAD基因可能成為CHD治療的新策略[188]。

2.4.5 含ITAM基序1的NFAT激活蛋白

冠狀動脈疾病狀態(tài)下單核細(xì)胞上含ITAM基序1的NFAT激 活 蛋 白（NFAT activating protein with ITAM motif 1，NFAM1）的表達(dá)顯著增加。與非經(jīng)典單核細(xì)胞相比，NFAM1在經(jīng)典單核細(xì)胞和中間單核細(xì)胞中的表達(dá)水平更高，NFAM1的敲低顯著減弱單核細(xì)胞的趨化性遷移[189]。NFAM1可能是CHD治療的一個潛在靶點(diǎn)。

2.4.6 流星樣蛋白

流星樣蛋白（Metrnl）是一種新型脂肪因子，在白色脂肪組織中高度表達(dá)。CHD患者的血清Metrnl比正常人更低。血清Metrnl與代謝參數(shù)[包括體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）]，高敏感性C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及白細(xì)胞介素-11（interleukin-11，IL-11）在內(nèi)的炎癥標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)。Metrnl水平與CHD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，Metrnl可能是CHD治療的一種潛在的治療靶標(biāo)[190]。

2.4.7 G3BP1/NLRP3

血糖變異性（glycaemic variability，GV）可能通過自噬介導(dǎo)的GTP酶激活蛋白（SH3結(jié)構(gòu)域）結(jié)合蛋白1[GTPase-activating protein (SH3 domain)-binding protein 1，G3BP1]/NLRP3炎性小體信號傳導(dǎo)影響內(nèi)膜增生和斑塊穩(wěn)定性。GV和自噬介導(dǎo)的G3BP1/NLRP3炎性小體可能是治療CHD的潛在靶標(biāo)[191]。

2.4.8 鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ型亞基δ相關(guān)的 轉(zhuǎn)錄本1

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖失調(diào)是AS中的一種常見現(xiàn)象。在用血小板衍生生長因子bb（Platelet derived growth factor bb，PDGF-bb）或腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）治療后，CHD組織中鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ型亞基δ相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本1（calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit delta-associated transcript 1，C2dat1）的表達(dá)水平高于正常動脈組織，并且在增殖性VSMC中C2dat1的表達(dá)水平上調(diào)。C2dat1的過度表達(dá)促進(jìn)VSMC生長并增強(qiáng)VSMC中增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表達(dá)，同時C2dat1的表達(dá)升高抑制了miRNA-34a的表達(dá)，且促進(jìn)了去乙?；?1（sirtuin 1，SIRT1）的表達(dá)，而SIRT1是miRNA-34a的直接靶基因。miRNA-34a在CHD組織中的表達(dá)水平低于正常動脈組織，并且miRNA-34a的表達(dá)與C2dat1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[192]。C2dat1可能是CHD的潛在治療靶標(biāo)。

2.4.9 轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1

敲低轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（metastasisassociated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）可以顯著改善心肌缺血/再灌注引起的心肌損傷和大鼠的心臟功能，其機(jī)制可能與MALAT1 siRNA對β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的抑制有關(guān)[193]。MALAT1 siRNA有望成為治療心肌梗死的新靶點(diǎn)。

2.4.10 Krüppel樣因子7

Krüppel樣因子7（Krüppel-like factor-7，KLF7）增強(qiáng)了心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）中JNK-NF-κB信號通路介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化，KLF7可能是心血管疾?。ㄈ鏑HD）的潛在治療靶標(biāo)[194]。

2.4.11 磷脂酶A2組7

磷 脂 酶A2組7（phospholipase A2 groupⅦ，PLA2G7）可促進(jìn)TC、TG和LDL-C水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）水平降低，AS指數(shù)升高。PLA2G7抑制組的膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)、心肌纖維化和胸主動脈損傷面積均顯著降低，PLA2G7抑制可以改善冠狀A(yù)S小鼠的心肌纖維化[195]。PLA2G7有望成為治療冠狀A(yù)S的潛在靶標(biāo)。

2.4.12 冠心病與心肌梗死治療相關(guān)miRNA靶點(diǎn)

在CHD患者血漿中miRNA-381表達(dá)明顯降低，過表達(dá)miRNA-381可以通過MAPK途徑顯著促進(jìn)HUVEC的增殖并抑制其凋亡，也可減少氧化的低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，OX-LDL）誘導(dǎo)的HUVEC中炎性因子的釋放[196]。miRNA-143-3p在兔CHD模型中被上調(diào)，miRNA-143-3p類似物可提高TC、TG和LDL-C的表達(dá)并且可促進(jìn)細(xì)胞活力和VSMC遷移，并抑制細(xì)胞凋亡[197]。上調(diào)miRNA-221-3p能抑制NLRP3/ASC/caspase-1炎性小體通路的過度激活，并在CHD中具有抗炎作用[198]。miRNA-221-3p可以作為治療CHD的潛在靶標(biāo)。

2.4.13 冠心病與心肌梗死治療相關(guān)lncRNA靶點(diǎn)

lncRNANEAT1（lncRNA nuclear paraspeckle assembly transcript1）能增加細(xì)胞活力并通過激活miRNA-140-3p/MAPK1途徑而實(shí)現(xiàn)抑制CHD細(xì)胞的凋亡[199]。lncRNA HIF1A-AS2在ApoE-/-的AS小鼠中高表達(dá)，抑制lncRNA HIF1A-AS2可降低促炎因子和黏附分子的水平進(jìn)而抑制炎癥。敲低缺氧誘導(dǎo)因子1 α-反義 RNA 2（hypoxia-inducible factor 1 alpha-antisense RNA 2，HIF1A-AS2）或激活轉(zhuǎn)錄因子 2（activating transcription factor 2，ATF2）也 可減輕AS小鼠的炎癥[200]。

2.5 動脈粥樣硬化作用靶點(diǎn)

AS是CHD、腦梗死、外周血管病的主要原因，是多因素共同作用引起的，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明。AS主要危險因素有高血壓、高血脂和大量吸煙，還有糖尿病、肥胖和遺傳因素等。

2.5.1 NEXN-AS1和NEXN

Nexilin F-肌動蛋白結(jié)合蛋白反義RNA 1（nexilin F-actin binding protein antisense RNA 1，NEXNAS1）能調(diào)節(jié)肌動蛋白結(jié)合蛋白（actin-binding protein，NEXN）的表達(dá)，并且NEXN可以發(fā)揮減輕AS的作用。NEXN-AS1表達(dá)的增強(qiáng)可抑制Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）的寡聚化和NF-κB的活性，下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，并抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；敲除NEXN后這些抑制作用會消失[201]。NEXN的表達(dá)增加可改善AS，NEXN-AS1和NEXN是AS的潛在治療靶標(biāo)。

2.5.2 甲基轉(zhuǎn)移酶樣14

甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶 樣14（methyltransferase 14，METTL14）通過增強(qiáng)其m6A修飾并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)以及AS斑塊形成來促進(jìn)FOXO1表達(dá)，METTL14的表達(dá)降低可以抑制內(nèi)皮炎癥和AS的發(fā)展[202]。METTL14可以作為AS治療的潛在靶點(diǎn)。

2.5.3 ENH和PHLPP2

謎同源蛋白（enigma homolog protein，ENH）與AKT1及其PH結(jié)構(gòu)域和富含亮氨酸的重復(fù)蛋白磷 酸 酶2（PH domain and leucine rich repeat protein phosphatase 2，PHLPP2）形成復(fù)合物，從而負(fù)調(diào)節(jié)動脈內(nèi)皮中AKT1的活化；AKT1失活，介導(dǎo)一氧化氮水平的降低以及隨后由血管損傷后新內(nèi)膜的形成[203]。提示ENH和PHLPP2可能是治療AS的潛在靶點(diǎn)。

2.5.4 泛素特異性肽酶14

泛素特異性肽酶14（ubiquitin specific peptidase 14，USP14）與動脈硬化的發(fā)生密切相關(guān)，抑制USP14可顯著抑制OX-LDL的攝取，從而減少泡沫細(xì)胞的形成，并且USP14影響CD36的表達(dá)，USP14通過切割CD36上的泛素鏈來穩(wěn)定CD36蛋白；阻斷CD36的活化能顯著減弱USP14在泡沫細(xì)胞形成中的作用，USP14的抑制通過下調(diào)CD36介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取來減少泡沫細(xì)胞形成[204]。USP14是AS的潛在治療靶標(biāo)。

2.5.5 血管生成素樣蛋白8

血管生成素樣蛋白8（angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8）在人和小鼠的AS病變中表達(dá)增加，ANGPTL8的過表達(dá)促進(jìn)了AS的發(fā)展。ANGPTL8在AS斑塊的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，過表達(dá)ANGPTL8則泡沫細(xì)胞形成增多，膽固醇積累增加。ANGPTL8還能誘導(dǎo)CD36和清道夫受體A（scavenger receptor-A，SR-A）的表達(dá)，并抑制SR-BI的表達(dá)[205]。ANGPTL8可能是治療AS的新靶標(biāo)。

2.5.6 FOXC2反義RNA1

FOXC2反義RNA1（FOXC2 antisense RNA 1，F(xiàn)OXC2-AS1）在AS患者中表達(dá)上調(diào)。FOXC2-AS1過表達(dá)通過靶向miRNA-1253/FOXF1信號軸來促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，F(xiàn)OXC2-AS1可能是治療AS的潛在靶標(biāo)[206]。

2.5.7 淋巴增強(qiáng)因子結(jié)合因子1反義RNA1

lncRNA在內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育中起重要作用。淋巴增強(qiáng)因子結(jié)合因子1反義RNA1（lymphoid enhancerbinding factor 1 antisense RNA 1，LEF1-AS1）作為一種lncRNA，在冠狀A(yù)S患者的血漿和組織中，LEF1-AS1表達(dá)被上調(diào)，而miRNA-544a表達(dá)被抑制，LEF1-AS1和miRNA-544a呈 負(fù) 相 關(guān)[207]。miRNA-544a過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了經(jīng)PTEN途徑介導(dǎo)的LEF1-AS1對平滑肌細(xì)胞增殖和侵襲的抑制作用，LEF1-AS1可能是AS的潛在治療靶標(biāo)。

2.5.8 競爭性內(nèi)源性lncRNA 1

競爭性內(nèi)源性 lncRNA 1（competing endogenous lncRNA 1 for miRNA-4707-5p and miRNA-4767，CERNA1）通過提高凋亡抑制因子5（apoptosis proteins of inhibitor 5，API5）水平抑制VSMCs和抗炎巨噬細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步穩(wěn)定AS斑塊，提示CERNA1可能是AS治療新靶標(biāo)[208]。

2.5.9 冠狀動脈粥樣硬化治療相關(guān)miRNA靶點(diǎn)

冠狀A(yù)S患者的外周血單核細(xì)胞中miRNA-370的表達(dá)水平顯著增加，miRNA-370可以抑制FOXO1的表達(dá)促進(jìn)HUVEC的侵襲和增殖，抑制miRNA-370則起到相反的作用[209]。miRNA-16在CHD患者的血漿和外周血單核細(xì)胞中下調(diào)，提高miRNA-16表達(dá)，可減少ApoE-/-小鼠AS斑塊的形成，抑制血漿和組織中促炎因子的積累，促進(jìn)抗炎因子的分泌[210]。

2.5.10 冠狀動脈粥樣硬化治療相關(guān)lncRNA靶點(diǎn)

CHD患者中l(wèi)nc00961的表達(dá)顯著降低。lnc00961通過與miRNA-367結(jié)合可以抑制VSMC的增殖并促進(jìn)其凋亡，lnc00961可能是治療AS的潛在靶點(diǎn)[211]。

2.6 腦血管疾病作用靶點(diǎn)

隨著近些年社會發(fā)展和生活節(jié)奏加快，生活壓力也在不斷加大，再加上飲食攝入多高糖高脂、運(yùn)動減少等因素，卒中等腦血管疾病的發(fā)病率逐年上升，臨床中可以將卒中分為缺血性卒中和出血性卒中兩大類，該病有較高的致殘率、致死率和復(fù)發(fā)率。中國腦卒中每年新發(fā)150萬 ～ 200萬，缺血性腦卒中占所有卒中的43.7% ～ 78.9%，中國每年腦卒中病例有3/4的病患因此致殘。

2.6.1 轉(zhuǎn)錄因子EB

轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）介導(dǎo)的自噬在大鼠永久性大腦中動脈阻塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）導(dǎo)致的功能障礙和缺血性損傷中發(fā)揮重要作用。自噬首先出現(xiàn)在缺血過程的早期，并伴隨著TFEB的高表達(dá)和入核；缺血后期，核TFEB表達(dá)水平逐漸下降，溶酶體活性下降，自噬體積累，缺血損傷加重。通過對神經(jīng)元細(xì)胞過表達(dá)TFEB，可顯著增加溶酶體的自噬，并減輕腦缺血導(dǎo)致的損傷。敲除TFEB可顯著抑制TFEB的激活，進(jìn)一步加重pMCAO早期的神經(jīng)功能缺損和缺血損傷[212]。TFEB是腦缺血后功能障礙和缺血性損傷的關(guān)鍵因素之一，TFEB是腦缺血神經(jīng)保護(hù)的一個有希望的靶點(diǎn)。

2.6.2 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變蛋白

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變蛋白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）被認(rèn)為是細(xì)胞防御應(yīng)激的關(guān)鍵。ATM缺失可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的強(qiáng)氧化應(yīng)激和退行性疾病。ATM激活的ATM/P53促凋亡通路可導(dǎo)致腦缺血損傷，抑制ATM可以減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，同時，抑制腦缺血后ATM的表達(dá)水平可以改善小鼠腦缺血再灌注損傷[213]。ATM可能是缺血性腦卒中的治療潛在靶點(diǎn)。

2.6.3 脂蛋白-2

脂蛋白-2（lipocalin 2，LCN2）在腦缺血后大量分泌，一定程度上促進(jìn)了腦缺血再灌注損傷。靶向抑制LCN2基因，可顯著減少腦卒中后LCN2和促炎介質(zhì)（iNOS、IL-6、CCL2和CCL9）的表達(dá)。給予LCN2抑制劑，可顯著減少小鼠神經(jīng)功能障礙、腦梗死、水腫、血腦屏障滲透性和中性粒細(xì)胞浸潤，抑制LCN2可以減少卒中后再灌注損傷[214]。LCN2是治療腦血管疾病的潛在靶點(diǎn)。

2.6.4 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin1，NRG1）是一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑。在慢性腦灌注不足過程中，神經(jīng)元NRG1/ErbB4的表達(dá)逐漸降低，并與神經(jīng)元凋亡相關(guān)。NRG1可顯著改善大鼠空間學(xué)習(xí)記憶和空間工作記憶，減少海馬CA1神經(jīng)元丟失和凋亡，上調(diào)pErbB4/ErbB4和抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)caspase3和Bax促凋亡蛋白的表達(dá)。抑制NRG1可以逆轉(zhuǎn)NRG1的保護(hù)作用。NRG1可部分通過ErbB4受體改善慢性腦缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）大鼠的認(rèn)知障礙和神經(jīng)元凋亡[215]。NRG1是神經(jīng)保護(hù)的潛在作用靶點(diǎn)。

2.6.5 血小板衍生生長因子

腦缺血后抑制PDGF會導(dǎo)致神經(jīng)元的大量凋亡，并且抑制神經(jīng)元的生長。抑制PDGF后，p-PI3K和p-AKT信號通路蛋白水平顯著降低，表明其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與抑制p-PI3K和p-AKT的磷酸化有關(guān)[216]。PDGF是腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)保護(hù)的潛在作用靶點(diǎn)。

2.6.6 腦血管疾病治療相關(guān)miRNA靶點(diǎn)

miRNA-223在大鼠腦梗死周圍皮質(zhì)中表達(dá)水平顯著降低，提高miRNA-223表達(dá)水平可以降低NLRP3、caspase-1、IL-1b和IL-18水 平，減 輕 神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而對大鼠MCAO產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[217]。miRNA-22在腦缺血組織內(nèi)的表達(dá)水平較低，提高miRNA-22可顯著抑制腦組織中PI3K、AKT磷酸化水平、降低腦梗死體積，促進(jìn)皮質(zhì)內(nèi)CD34、VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管的生成、減輕腦缺血損傷[218]。在新生大鼠缺氧缺血性腦損傷后，腦組織內(nèi)miRNA-9的表達(dá)顯著升高，而給予阿魏酸或沉默miRNA-9均可以抑制miRNA-9的表達(dá)，減輕缺氧缺血性腦損傷后大鼠海馬的神經(jīng)元損傷。miRNA-9是緩解缺氧缺血性損傷后神經(jīng)元損傷的潛在新靶點(diǎn)[219]。腦缺血再灌注損傷后小鼠和沙鼠體內(nèi)miRNA-126表達(dá)水平下降，膠質(zhì)細(xì)胞被激活，神經(jīng)元損傷逐漸加重。抑制miRNA-126加劇了腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。提高miRNA-126-3p水平可以顯著提高p-Raf-1的表達(dá)，緩解缺血再灌注后神經(jīng)元損傷[220]。在腦缺血再灌注損傷后，miRNA-211-5p的過表達(dá)顯著降低細(xì)胞凋亡和乳酸脫氫酶的釋放速率，提高細(xì)胞活力。miRNA-211-5p過表達(dá)顯著降低了COX2的mRNA和蛋白的表達(dá)，降低前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）、前列腺素E受體2（prostaglandin E receptor 2，PGE2）、TNF-α和IL-1β的含量，顯著減小腦梗死體積，減輕腦缺血損傷[221]。

3 神經(jīng)退行性疾病作用靶點(diǎn)

神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative disease，NDD）是癥狀多樣化的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森?。≒arkinson's disease，PD）、亨廷頓舞蹈?。℉untington's disease，HD）、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等，是一類以神經(jīng)元缺失為主要特征的退行性疾病[222]。因NDD不可逆性和進(jìn)行性加重性，目前尚無可靠方法完全逆轉(zhuǎn)此類疾病，只能控制和延緩其疾病進(jìn)程。

3.1 阿爾茨海默病作用靶點(diǎn)

3.1.1 誘導(dǎo)髓系白血病細(xì)胞分化蛋白1

誘導(dǎo)髓系白血病細(xì)胞分化蛋白1（MCL1 apoptosis regulator，MCL-1）是一種有絲分裂受體，被UMI-77靶向誘導(dǎo)有絲分裂并促進(jìn)AD病理逆轉(zhuǎn)[223]。UMI-77通過降解受損的線粒體減少淀粉樣蛋白β（Aβ）斑塊和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，提示線粒體損傷可能在AD的發(fā)生中起核心作用[224]。MCL-1是治療AD的潛在靶點(diǎn)。

3.1.2 甲醛脫氫酶

Aβ絲氨酸8/26的氧化去甲基化誘導(dǎo)甲醛（form aldehyde，F(xiàn)A）生成，F(xiàn)A與Aβ單體β-轉(zhuǎn)角中的溶酶28殘基交聯(lián)形成Aβ二聚體，進(jìn)而在體外加速Aβ集聚和纖維形成。Aβ抑制了FA降解酶甲醛脫氫酶（form aldehyde dehydrogenase，F(xiàn)AD）的活性，導(dǎo)致FA的積累。過量的FA在體外或體內(nèi)通過增加Aβ寡聚體和纖維的形成來促進(jìn)Aβ的聚集。當(dāng)給予甲醛清除劑NaHSO3或輔酶Q10后，對FA的降解降低了APP/PS1小鼠的Aβ聚集，改善了神經(jīng)毒性，提高了小鼠的認(rèn)知功能。內(nèi)源性FA可能是Aβ聚集所必需的，清除FA可能是治療AD的有效策略，F(xiàn)AD可能是AD治療靶點(diǎn)[225]。

3.1.3 p62/SQSTM1蛋白

Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（kelch like ECH associated protein 1，Keap1）-核因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）途徑（以下稱為Nrf2途徑）和自噬是主要的細(xì)胞內(nèi)防御系統(tǒng)，可以對抗氧化損傷，維持體內(nèi)平衡。p62/SQSTM1是一種泛素結(jié)合的自噬受體蛋白，連接Nrf2途徑和自噬。p62的磷酸化顯著增強(qiáng)其與Keap1的親和力，從而誘導(dǎo)Keap1釋放Nrf2，p62-Keap1異源二聚體募集微管相關(guān)蛋白1A/1B的輕鏈3（microtubuleassociated Protein 1A/1B Light chain 3，LC3）并介導(dǎo)Keap1在選擇性自噬途徑中的永久降解。最終，Nrf2在細(xì)胞質(zhì)中積累，然后移位到細(xì)胞核中，激活下游基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因編碼抗氧化酶，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。由于Nrf2還上調(diào)了p62基因的表達(dá)，因此形成了p62-Keap1-Nrf2正反饋環(huán)，進(jìn)一步增強(qiáng)了對細(xì)胞的保護(hù)作用。p62激活的非典型Nrf2通路是神經(jīng)退行性疾病的重要標(biāo)志。p62-Keap1-Nrf2正反饋環(huán)和Nrf2通路參與消除AD誘導(dǎo)的ROS和蛋白質(zhì)聚集體，維持p62-Keap1-Nrf2正反饋環(huán)的穩(wěn)態(tài)可能是治療AD的良好途徑，因此，p62/SQSTM1是AD的潛在治療靶點(diǎn)[226]。

3.1.4 Toll樣受體4

TLR4在AD小鼠中高表達(dá)，抑制TLR4可抑制MYD88/NF-κB和NLRP3信號通路，使小膠質(zhì)細(xì)胞極化由經(jīng)典的促炎性M1表型向交替激活的M2表型轉(zhuǎn)變，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受活化的BV2細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[227]。TLR4是AD的潛在治療靶點(diǎn)。

3.1.5 轉(zhuǎn)錄激活反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白-43

在許多AD患者中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白-43（transactive response DNA binding protein of 43 kd，TDP-43）包涵體，其高表達(dá)可以促進(jìn)疾病進(jìn)展和腦萎縮。TDP-43顯著增強(qiáng)Aβ?lián)p傷長時程的能力，并在海馬內(nèi)注射時引起空間記憶障礙。TDP-43被注射到AD轉(zhuǎn)基因小鼠后，誘導(dǎo)炎癥，與Aβ相互作用，并加重AD樣病理[228]。TDP-43可能為治療AD新的作用靶點(diǎn)。

3.1.6 人髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體2

人髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）作為小膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ斑塊的受體，在與Aβ結(jié)合后負(fù)責(zé)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。完全敲除TREM2將導(dǎo)致Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和下游信號通路的變化，從而損害小膠質(zhì)細(xì)胞對病理產(chǎn)物的吞噬作用[229]。TREM2有望成為治療AD的潛在靶點(diǎn)。

3.1.7 α7乙酰膽堿受體

乙酰膽堿作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）可分為神經(jīng)元型（α2 ～ α10和β2 ～ β4）和肌肉型（α1、β1、γ、δ和ε）。在人腦中，α4β2 nAChR和α7 nAChR最豐富。α7nAChR是由5個α7單體組裝而成的配體門控離子通道受體。α7nAChR的功能、分布和數(shù)量與許多退行性神經(jīng)疾病密切相關(guān)，α7nAChR是AD早期診斷和評估的潛在靶點(diǎn)[230]。

3.1.8 Tau蛋白

Tau蛋白是一種重要的微管相關(guān)蛋白，通過與微管蛋白結(jié)合來維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)。在AD患者的大腦中，Tau蛋白被過度磷酸化，磷酸化Tau的含量是正常人的3 ～ 4倍。過度磷酸化的Tau會導(dǎo)致微管崩解，從而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，Tau蛋白被認(rèn)為是AD藥物開發(fā)的重要靶標(biāo)[231]。

3.1.9 載脂蛋白E3

ApoE是腦內(nèi)一種重要的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中數(shù)量最多的細(xì)胞類型，是神經(jīng)元的主要支持網(wǎng)絡(luò)，其在大腦中膽固醇的合成和輸送中起著至關(guān)重要的作用。人類有3種常見的ApoE亞型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，這3種基因?qū)ιl(fā)性和晚發(fā)性AD的發(fā)病風(fēng)險和發(fā)病年齡具有很強(qiáng)的基因型效應(yīng)。ε4等位基因的攜帶者患AD的風(fēng)險增加，而攜帶ε2等位基因的攜帶者受到保護(hù)，ApoE3可能成為治療AD的治療靶點(diǎn)[232-233]。

3.1.10 阿爾茨海默病治療相關(guān)miRNA靶點(diǎn)

miRNA-656-3p通過直接靶向其下游靶基因之一的ATP10A基因，調(diào)控AD模型細(xì)胞的生長、凋亡，在AD中起誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、抑制凋亡的作用，從而抑制AD進(jìn)一步惡化[234]。miRNA-656-3p是潛在的AD治療靶點(diǎn)。

3.2 帕金森病作用靶點(diǎn)

3.2.1 TP53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子

多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergic neuron）的進(jìn)行性丟失與溶酶體的斷裂有關(guān)，TP53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子（TP53 induced glycolysis regulatory phosphatase，TIGAR）參與了代謝通路的調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）在黑質(zhì)致密帶（SNpc）引起溶酶體損傷和多巴胺能神經(jīng)元丟失。MPTP僅在神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的病理早期誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子SP1（Sp1 transcription factor，SP1）介導(dǎo)的TIGAR上調(diào)，這種代償機(jī)制不足以維持正常溶酶體功能。MPTP顯著降低還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平，并且通過外源 TIGAR 的表達(dá)改善了效果，但通過敲低TIAGR加劇了這種效果。TIGAR或NADPH緩解氧化應(yīng)激，挽救溶酶體功能障礙，減輕多巴胺能神經(jīng)元變性。過表達(dá)TIGAR或NADPH補(bǔ)充抑制1-甲基-4苯基-吡啶離子（MPP+）介導(dǎo)的PC12神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生、溶酶體膜通透性和自噬通量損傷。TIGAR降低了MPTP介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、溶酶體耗竭和多巴胺能神經(jīng)元損傷，有望成為治療PD的靶點(diǎn)[235]。

3.2.2 代謝性谷氨酸受體5

代謝性谷氨酸受體5（glutamate receptor 5，mGluR5）通過改變軸突內(nèi)鈣通量來控制6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的軸突變性，隨后調(diào)節(jié)鈣依賴的蛋白酶鈣蛋白酶激活和ERK的磷酸化，阻斷mGluR5和鈣抑制劑均能顯著減輕軸突變性的進(jìn)程，這是一種新的軸突變性機(jī)制[236]。mGluR5可能成為治療PD的靶點(diǎn)。

3.2.3 FAM171A2

原顆粒蛋白（progranulin，PGRN）是一種分泌型多效性糖蛋白，表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織。PGRN的缺乏與額顳葉癡呆、AD和PD的發(fā)生有關(guān)。在AD和PD樣疾病模型中，PGRN的過表達(dá)提供了對病理性蛋白沉積和毒性的保護(hù)，并抑制了表型進(jìn)展。FAM171A2（family with sequence similarity 171 member A2）基因是一種新的PGRN產(chǎn)生的遺傳調(diào)控因子，靶向FAM171A2可能通過調(diào)節(jié)腦PGRN水平改變神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險[237]。FAM171A2可能是治療PD的潛在靶點(diǎn)。

4 精神障礙性疾病作用靶點(diǎn)

隨著社會的快速發(fā)展，當(dāng)代人的生活壓力不斷增大，精神障礙性疾病的發(fā)病率也逐年增大。精神障礙性疾病的種類多種多樣，常見的有精神分裂癥、老年性癡呆、抑郁癥等。

4.1 精神分裂癥作用靶點(diǎn)

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種以幻覺、社交退縮、冷漠、妄想和一般認(rèn)知功能障礙為特征的嚴(yán)重精神障礙。

4.1.1 多巴胺D3受體

多巴胺（dopamine，DA）受體屬于GPR家族，具有5個亞型。D1受體家族包括D1和D5受體，通過G蛋白激活腺苷環(huán)化酶活性。D2受體家族包括D2、D3和D4受體，通過G蛋白抑制腺苷環(huán)化酶活性。D1和D2受體分別與錐體束外運(yùn)動調(diào)節(jié)、情緒、心理原因和垂體前葉的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。SZ的發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后與多巴胺受體密切相關(guān)[238]。典型的抗SZ藥物有D2受體拮抗劑（如氯丙嗪、氟哌啶醇）、選擇性D2/D3受體拮抗劑（如氨磺必利）、D2/4-HT受體拮抗劑（如利培酮、齊拉西酮）和非選擇性D2受體部分激動劑（如阿立哌唑）[239]。多巴胺D3受體仍是治療SZ的重要靶點(diǎn)之一。

4.1.2 谷氨酸受體

谷氨酸對于神經(jīng)傳遞失調(diào)在SZ的病理生理學(xué)中起重要作用。谷氨酸受體NMDAR功能降低削弱了錐體神經(jīng)元上皮質(zhì)邊緣棘突的發(fā)育，導(dǎo)致谷氨酸能突觸減少約30%，谷氨酸受體可能是治療SZ的靶點(diǎn)[240]。

4.1.3 酪氨酸磷酸酶

大麻的使用與精神分裂癥樣癥狀有關(guān)，酪氨酸磷 酸 酶（protein tyrosine phosphatase1B，PTP1B）的內(nèi)源性抑制劑Lmo4的谷氨酸能神經(jīng)元選擇性消融損害了代謝型谷氨酸受體mGluR5產(chǎn)生的內(nèi)源性大麻素（eCB）。Lmo4缺陷小鼠表現(xiàn)出類似焦慮的行為，通過局部shRNA敲除或抑制PTP1B可以減輕這種癥狀，并恢復(fù)杏仁核中mGluR5依賴性的eCB的產(chǎn)生。基因消融缺失Lmo4的谷氨酸能神經(jīng)元PTP1B可以恢復(fù)酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）的酪氨酸磷酸化，恢復(fù)TrkB介導(dǎo)的eCB信號通路，并改善SZ樣行為[241]。PTP1B可能是改善SZ的潛在靶標(biāo)之一。

4.1.4 Sigma-2受體

Sigma-1受體由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成并位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的223個氨基酸殘基組成，主要分布在情感調(diào)節(jié)區(qū)和腦干運(yùn)動區(qū)，在黑質(zhì)、海馬、尾狀核和扣帶回中也較高。目前已發(fā)現(xiàn)有Sigma-1和Sigma-2的2個亞型。Sigma-2受體調(diào)節(jié)谷氨酸系統(tǒng)，參與學(xué)習(xí)和記憶，并與大腦中的許多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（例如DA、5-HT、NE和Ach）相互作用[242]。Sigma-2受體可能是SZ的治療靶點(diǎn)。

4.1.5 精神分裂癥治療相關(guān)miRNA靶點(diǎn)

miRNA與SZ密切相關(guān)。SZ患者的基因表達(dá)異常，作為基因表達(dá)最終產(chǎn)物的蛋白質(zhì)也因此產(chǎn)生不同，其中患者體內(nèi)存在的多種miRNA的表達(dá)與正常人相比呈現(xiàn)出異常的趨勢。研究人員推測，miRNA的作用通路在神經(jīng)障礙疾病中具有重要的作用[243]。但目前還沒有更進(jìn)一步關(guān)于miRNA在SZ中作用的研究進(jìn)展，更多的是用于診斷研究。

4.2 抑郁癥作用靶點(diǎn)

抑郁癥是一種危害全球人群身心健康的常見精神障礙，是21世紀(jì)以來最嚴(yán)重的精神障礙之一，也是導(dǎo)致21世紀(jì)自殺率不斷上升的重要原因。輕度抑郁發(fā)作表現(xiàn)為悲傷、快感缺乏和無價值的感覺，而重度抑郁發(fā)作則根據(jù)反復(fù)出現(xiàn)的自殺意向來分類。臨床上，由于病理機(jī)制不明和治療效果不一致，抑郁癥被認(rèn)為是一種異質(zhì)性疾病。

4.2.1 5 -羥色胺

使生理和行為的晝夜節(jié)律（24 h）與環(huán)境的明暗周期同步是維持最佳健康的關(guān)鍵。晝夜節(jié)律失調(diào)增加了對包括嚴(yán)重抑郁障礙在內(nèi)的多種病理疾病的易感性。應(yīng)激是抑郁癥發(fā)生的常見病因，生理系統(tǒng)與應(yīng)激敏感的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)高度相關(guān)，如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系統(tǒng)。應(yīng)激誘導(dǎo)的5-HT系統(tǒng)擾動打亂了晝夜節(jié)律過程，增加了抑郁的易感性，表明5-HT是連接晝夜節(jié)律失調(diào)和情緒的一個關(guān)鍵因素，可能會為抑郁癥提供新的治療靶標(biāo)[244]。

4.2.2 多巴胺受體

在人類和嚙齒動物中，快感缺乏均與DA系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。氯胺酮與傳統(tǒng)的抗抑郁藥物不同，其受到療效不足和治療反應(yīng)延遲的限制，急性應(yīng)用氯胺酮可以迅速緩解人類的抑郁癥狀，并逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的動物模型變化，這些效應(yīng)部分是通過對DA系統(tǒng)的作用來調(diào)節(jié)的[245]。

4.3 亨廷頓舞蹈病作用靶點(diǎn)

HD是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由4號染色體上亨廷頓蛋白基因（huntington，HTT）外顯子1的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）三核苷酸致病性重復(fù)擴(kuò)增引起。這種基因變化在HTT的氨基末端附近編碼了一條擴(kuò)大的聚谷氨酰胺鏈，且較長的重復(fù)長度會導(dǎo)致病情加重及提早發(fā)病[246]。HD目前尚無治療方法，早期基因診斷的可用性使HD成為早期干預(yù)的理想對象，以減緩或阻止HD進(jìn)展。

4.3.1 MEG3

人類母系表達(dá)基因3（maternally expressed 3，MEG3）通過參與基因調(diào)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成等機(jī)制，參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤、HD、缺血性卒中等疾病的發(fā)生和發(fā)展。鑒于MEG3是腦神經(jīng)元中重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)物，并且神經(jīng)系統(tǒng)的許多疾病與MEG3基因的表達(dá)變化有關(guān)，MEG3可能是上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新靶標(biāo)[247]。

4.3.2 毒性蛋白HTT

HTT蛋白（huntingtin，HTT）是HTT的編碼產(chǎn)物。目前，尚不清楚HTT的正常功能，但HTT突變會產(chǎn)生突變的HTT蛋白（mutant huntingtin，mHTT），最終導(dǎo)致蛋白聚集形成包涵體。mHTT具有神經(jīng)毒性，是HD病理生理變化的主要原因。從理論上講，抑制mHTT的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解可以減少mHTT蛋白并達(dá)到治療目的。但實(shí)際上，就降低mHTT蛋白的效率而言，抑制mHTT的產(chǎn)生遠(yuǎn)高于促進(jìn)其降解。mHTT的產(chǎn)生還包括從DNA到mRNA的轉(zhuǎn)錄以及從mRNA到蛋白質(zhì)合成的翻譯過程。由于缺乏mRNA的自我修復(fù)機(jī)制，因此可以通過干擾或阻斷mRNA的翻譯來抑制mHTT的產(chǎn)生，從而減少腦組織中的mHTT，HTT可能是治療HD的靶點(diǎn)之一[248]。

4.3.3 多巴胺D2R受體和σ1受體

通過直接或間接作用多巴胺D1受體（dopamine D1 receptor，D1R），可以增加額葉椎體細(xì)胞放電，增強(qiáng)額葉皮層和紋狀體中細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白（activity-regulated cytoskeleton-associated protein，Arc）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)MK-801誘導(dǎo)的Arc降低，促進(jìn)突觸活性并激活NMDA受體。多巴胺D2受體（dopamine D2 receptor，D2R）穩(wěn)定劑普利多匹，在低親和力狀態(tài)下增強(qiáng)D2R的活性，而在高親和力狀態(tài)下降低D2R的活性。普林多匹定激活σ1受體，上調(diào)多種神經(jīng)保護(hù)途徑，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因 子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、糖皮質(zhì)激素受體、AKT/PI3K、D1R和cAMP，上調(diào)降鈣素和homer-1蛋白水平，調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，并減少YAC 128小鼠皮層皮質(zhì)共培養(yǎng)細(xì)胞的棘突損失。多巴胺D2R受體和σ1受體可能是其治療HD的靶標(biāo)之一[249]。

4.3.4 大麻素受體

大麻素受體（cannabinoid receptor，CBR）主要通過CBRl和CBR2信號途徑在神經(jīng)遞質(zhì)釋放、突觸可塑性、基因表達(dá)和神經(jīng)元活性的調(diào)控等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來，已發(fā)現(xiàn)CBR1介導(dǎo)的信號途徑如PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）/BDNF、神經(jīng)肽Y（europeptide Y）/神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）等在其中起著關(guān)鍵作用。有研究報道，CBRl通過P13K/AKT/mTORCl信號介導(dǎo)BDNF表達(dá)增加，保護(hù)了神經(jīng)元免于興奮性毒性的損傷。神經(jīng)肽Y/nNOS中間神經(jīng)元是與MSNs和膽堿能中間神經(jīng)元的遠(yuǎn)端樹突建立突觸連接的GABA能中間神經(jīng)元。因此，表達(dá)神經(jīng)肽Y/nNOS中間神經(jīng)元中的CBRl信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的丟失可能導(dǎo)致HD相關(guān)的基底神經(jīng)節(jié)功能受損。CBR可能是HD的治療靶標(biāo)[250]。

4.3.5 酸敏離子通道

酸敏離子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）是質(zhì)子門控的Na+選擇性通道，其廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在生理和病理條件下，ASICs在神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮重要作用，參與疼痛、學(xué)習(xí)、恐懼和神經(jīng)變性等一系列生理和病理過程。ASICs已成為治療鎮(zhèn)痛、焦慮和缺血性卒中重要靶點(diǎn)，近年來在神經(jīng)變性方面也有調(diào)節(jié)作用，ASICs有望成為治療HD的靶點(diǎn)[251]。

4.3.6 囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2

DA是與運(yùn)動控制、認(rèn)知能力和情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，其通過激活DA受體發(fā)揮作用。游離的未結(jié)合的DA可以通過高親和力的DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸前神經(jīng)末梢，因此可以通過囊泡單胺 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白2（vesicular monamine transporter-2，VMAT2）重新吸收到囊泡中，或通過單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）分解成無活性的代謝產(chǎn)物。HD舞蹈樣運(yùn)動與突觸后DA受體的過度刺激密切相關(guān)，因此抑制VMAT2會減少DA的存儲，增加其分解并降低突觸后DA的水平，以此減輕HD舞蹈樣癥狀[252]。

4.3.7 自噬體連接化合物

自噬體連接化合物（autophagy-TEthering compounds，ATTEC）可特異性降低毒性蛋白mHTT的突變蛋白的表達(dá)，ATTEC可能是改善HD的靶標(biāo)之一[253]。

5 自身免疫性疾病作用靶點(diǎn)

自身免疫性疾病的特征是對自身抗原的免疫耐受性喪失，導(dǎo)致慢性炎癥和對特定靶器官或多器官系統(tǒng)的不可逆損害。自身免疫性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）等各類復(fù)雜疾病，影響5%的世界人口，其中大約80% ～ 90%是女性[254]。

5.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用靶點(diǎn)

RA是一種常見的炎癥性自身免疫性疾病，其特征是慢性、持續(xù)性的關(guān)節(jié)滑膜炎，骨質(zhì)被破壞和血管疙瘩形成。

5.1.1 G蛋白偶聯(lián)受體43

GPR43在TNF-α誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS）中表達(dá)上調(diào)，GPR43被GPR43特異性激動劑激活后顯著抑制RA中以下關(guān)鍵因子和信號通路的表達(dá)和激活，如IL-6、IL-8、高遷移率族蛋白-1（high mobility group protein 1，HMG-1）等細(xì)胞因子，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cellular adhesion molecule 1，VCAM-1）等趨化因子，ROS和4-羥基壬烷等氧化應(yīng)激標(biāo)志物，MMP-3、MMP-13等降解酶，NF-κB等炎癥信號通路[255]。GPR43有可能成為預(yù)防和治療RA的特異性靶點(diǎn)。

5.1.2 G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子1

在RA患者中，G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子1（regulator of G-protein signaling 1，RGS1）蛋白高表達(dá)，沉默RGS1可抑制TLR信號通路，短發(fā)夾RNA介導(dǎo)的RGS1缺失顯著提高胸腺指數(shù)，降低血清TNF-α、IL-1β和IL-17水平、脾指數(shù)、血管密度及TLR-3、VEGF、MMP-2、MMP-9、白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶-4（interleukin 1 receptor-associated kinase-4，IRAK-4）的表達(dá)水平。RGS1阻斷TLR信號通路抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）大鼠的炎癥反應(yīng)和血管生成。RGS1是RA治療的潛在新靶點(diǎn)[256]。

5.1.3 細(xì)胞凋亡蛋白募集結(jié)構(gòu)域蛋白6

細(xì)胞凋亡蛋白募集結(jié)構(gòu)域蛋白6（caspase recruitment domain protein 6，CARD6）是含有CARD結(jié)構(gòu)域的蛋白中的典型成員，調(diào)節(jié)NF-κB的激活，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。體外研究表明，CARD6過表達(dá)可阻斷腫瘤壞死因子受體-1/腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-2（tumor necrosis factor receptor-1/tumor necrosis factor receptor-associated factor-2，TNFR1/TRAF2）信號，抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，下調(diào)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，抑制炎癥；并且能鈍化LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡。體內(nèi)研究進(jìn)一步證實(shí)，CARD6過表達(dá)可通過下調(diào)TNFR1/TRAF2/NF-κB信號通路有效減輕CIA小鼠的炎癥，改善組織病理學(xué)損傷，阻止骨侵蝕；還可以通過減少caspase-3激活來改善CIA小鼠關(guān)節(jié)細(xì)胞的凋亡[257]。CARD6有望成為治療RA的新靶點(diǎn)。

5.1.4 肌肉生長抑制素

肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）是一種參與肌肉肥大和肌肉生成過程的肌細(xì)胞因子，可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和炎癥反應(yīng)。在RA滑膜組織中，MSTN與促炎細(xì)胞因子TNF-α呈正相關(guān)；通過體外實(shí)驗證明，MSTN通過PI3K-AKT-AP-1信號通路劑量依賴性地誘導(dǎo)TNF-α表達(dá)；MSTN處理人MH7A細(xì)胞可刺激AP-1誘導(dǎo)的熒光素酶活性和TNF-α啟動子上C-Jun結(jié)合位點(diǎn)的激活[258]。MSTN可能是治療RA的作用靶點(diǎn)。

5.1.5 溶血磷脂酸受體1

小檗堿能顯著抑制RA的FLS中IL-6、TNF-α的增殖和過度分泌，抑制K-ras、c-Raf的表達(dá)和p-38/ERK的磷酸化；小檗堿通過與溶血磷脂酸受體1（lysophosphatidic acid receptor 1，LPA1）結(jié)合來抑制LPA誘導(dǎo)的p-38/ERK磷酸化，這是通過阻斷LPA1介導(dǎo)的p38/ERK/MAPK通路來調(diào)節(jié)LPA功能，從而抑制成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的增殖和炎癥[259]。提示，LPA1對RA具有潛在的調(diào)脂、抗關(guān)節(jié)炎和抑制滑膜增生的活性，LPA1是治療RA合并心血管疾病的潛在靶點(diǎn)。

5.1.6 胰高血糖素樣肽-1受體

胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）的激動劑杜拉魯肽（dulaglutide）通過下調(diào)MCP-1和抑制JNK/NF-κB信號通路來減緩FLS的遷移，從而減輕RA的慢性炎癥，GLP-1R可能是治療RA的靶點(diǎn)[260]。

5.1.7 芳烴受體

在肉桂單寧D1（cinnamtannin D1，CTD-1）處理小鼠后，Th17細(xì)胞數(shù)量顯著降低，而Treg細(xì)胞數(shù)量顯著增加，這種調(diào)節(jié)作用依賴于芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的表達(dá)；敲除AHR，這種調(diào)節(jié)作用則被消除；CTD-1通過抑制AHR的表達(dá)來調(diào)節(jié)Th17和Treg的分化，從而改善CIA小鼠的過度免疫[261]。AHR可能是改善RA的靶點(diǎn)。

5.1.8 肝X受體α

肝X受體α（liver X receptor α，LXRα）的上調(diào)可激活脂質(zhì)生成酶，加重RA大鼠的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血脂紊亂的發(fā)生；而通過siRNA或水飛薊賓抑制LXRα的激動劑可減少NF-κB的核轉(zhuǎn)位以及下游細(xì)胞因子的誘導(dǎo)[262]。LXRα可能是RA的潛在靶點(diǎn)。

5.1.9 CD147

CD147在RA患者的CD4+CD45RO+記憶T細(xì)胞（CD4+CD45RO+memory T cell，TMC）中被上調(diào)，抗CD147 mAb 5A12特異性抑制TMC的活化和增殖，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的生成，CD147可能是RA治療的潛在靶點(diǎn)[263]。

5.1.10 血管內(nèi)皮生長因子C

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）的A/G基因型rs11947611是RA發(fā)生發(fā)展過程中的保護(hù)因素，VEGF-C的基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性、發(fā)病早期密切相關(guān)，VEGF-C是RA治療的潛在靶點(diǎn)[264]。

5.1.11 鞘氨醇-1-磷酸受體亞型1

鞘氨醇-1-磷酸受體亞型1（sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1，S1P1）是淋巴細(xì)胞從淋巴器官輸出到全身循環(huán)所必需的，為自身免疫性疾病提供了明確的藥物靶點(diǎn)，而IMMH001是一種專用的S1P1/S1P4/S1P5調(diào)制器。在佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和CIA大鼠中，IMMH001治療顯著抑制RA和RA相關(guān)的關(guān)節(jié)組織學(xué)改變，包括后爪腫脹和關(guān)節(jié)炎指數(shù)，降低病理評分；顯著減少損傷關(guān)節(jié)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放[265]。S1P1可能是RA的藥物靶點(diǎn)。

5.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡作用靶點(diǎn)

SLE是一種由針對自身抗體（如核酸）過度積累引起的自身免疫性疾病，涉及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失調(diào)、致病性自身抗體的過度產(chǎn)生及其在血清中的上調(diào)、多種免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的損傷[266]。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）的發(fā)生和發(fā)展是腎細(xì)胞免疫反應(yīng)調(diào)控和病理過程復(fù)雜相互作用的結(jié)果，LN是SLE發(fā)病率和死亡率的主要決定因素。

5.2.1 IL-12/IL-23

IL-12/IL-23 p40的抗體通過抑制濾泡輔助T（follicular helper T，Tfh）細(xì)胞可有效改善慢性移植物抗宿主病，同時，抗IL-12/IL-23 p40的抗體在體外可抑制人Tfh細(xì)胞的分化，在SLE的治療中起重要作用，Tfh細(xì)胞分化過程中的IL-12/IL-23信號可能是SLE治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[267]。

5.2.2 β-arrestin 2

在SLE小鼠模型中，β-arrestin 2全身敲除小鼠易加重LN，IL-6和樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）積聚水平較高[268]。β-arrestin 2是治療SLE的相關(guān)靶點(diǎn)。

5.2.3 自噬

自噬在LN中被激活，尤其是在足細(xì)胞中；在患者血清、免疫球蛋白和干擾素α（interferon-α，IFN-α）等許多重要的疾病介質(zhì)中，可以通過抑制mTORC1誘導(dǎo)小鼠和人類足細(xì)胞自噬。自噬激活與足細(xì)胞損傷呈負(fù)相關(guān)，自噬激活劑可以保護(hù)足細(xì)胞免受損傷，自噬抑制劑則會加重?fù)p傷，表明在足細(xì)胞中自噬參與狼瘡腎臟保護(hù)[269]。調(diào)節(jié)自噬是治療LN的潛在策略[270]。

5.2.4 Pim-1/NFATc1/NLRP3

Pim-1抑制劑AZD1208可減輕LN易感F1小鼠蛋白尿、腎小球腎炎、腎臟免疫復(fù)合物沉積和血清抗dsDNA抗體水平，同時抑制活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of active T cells，NFAT）c1表 達(dá)和NLRP3炎癥小體激活；在小鼠和人足細(xì)胞中，在抗dsDNA陽性血清存在下，靶向下調(diào)Pim-1表達(dá)可抑制NFATc1和NLRP3炎癥體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；Pim-1通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)NLRP3炎癥體活化，在MRL/lpr小鼠體內(nèi)復(fù)制了Pim-1阻斷劑的治療作用。Pim-1是SLE患者LN發(fā)病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，靶向Pim-1/NFATc1/NLRP3通路是治療LN的新策略[271]。

5.2.5 高遷移率族蛋白B1

HMGB1在SLE患者骨髓中高表達(dá)，HMGB1抑制劑丙酮酸乙酯（ethyl pyruvate，EP）可以減輕LN的臨床癥狀，延長MRL/lpr小鼠的存活時間，HMGB1也可能是SLE患者治療的良好靶點(diǎn)[272]。

5.2.6 CD276

免疫調(diào)節(jié)分子CD276基因缺陷或CD276特異性抗體處理的小鼠產(chǎn)生的抗DNA自身抗體水平明顯高于野生型小鼠，且腎小球腎炎程度更嚴(yán)重，而重組CD276融合蛋白治療能有效改善小鼠SLE的進(jìn)展，降低抗DNA自身抗體水平，減輕腎小球腎炎，減少自身抗體和補(bǔ)體在腎臟中的沉積，表明CD276具有改善免疫失衡的作用，CD276是治療SLE的潛在靶點(diǎn)[273]。

5.2.7 系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療相關(guān)miRNA靶點(diǎn)

SLE患者外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）的miRNA-98表達(dá)下調(diào)，且其表達(dá)與IL-6水平呈負(fù)相關(guān)；miRNA-98可通過抑制其靶基因IL-6改善SLE患者STAT3介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，miRNA-98可能成為治療SLE的潛在靶點(diǎn)[274]。同樣，miRNA-145也參與IL-6介導(dǎo)的腎血管病變的發(fā)病機(jī)制，可能成為幼年LN的潛在治療靶點(diǎn)[275]。

5.3 多發(fā)性硬化作用靶點(diǎn)

MS是一種自身免疫性和退行性疾病，以脫髓鞘和慢性神經(jīng)炎癥為特征。

5.3.1 NLRP3炎性小體

實(shí)驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是廣泛使用的多發(fā)性硬化動物模型。類胡蘿卜素bixin通過抑制硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）/NLRP3炎性小體的激活，減少炎性細(xì)胞因 子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和IFN-γ的 釋 放，增加抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)[276]，從而減輕小鼠EAE的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。NLRP3炎癥小體可能是新的MS治療靶點(diǎn)。

5.3.2 自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ

自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值的大小可評估自噬水平的高低。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）可以增強(qiáng)EAE小鼠LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達(dá)，減輕疾病的嚴(yán)重程度，其中LC3-Ⅱ的表達(dá)水平與自噬體的數(shù)量密切相關(guān)；自噬阻斷劑3-甲基腺嘌呤能夠加重炎癥和脫髓鞘并延遲EAE緩解，而NAD+可以降低NLRP3表達(dá)和脫髓鞘損傷，并促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)[277]。自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ可能是MS的潛在靶點(diǎn)。

5.4 銀屑病作用靶點(diǎn)

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為局部表皮增生、血管增生和T淋巴細(xì)胞浸潤。

5.4.1 精氨酸酶1

精氨酸酶1（arginase 1，Arg1）是一種參與尿素循環(huán)的關(guān)鍵酶，催化精氨酸水解為鳥氨酸和尿素。中藥配方PSORI-CM02通過靶向單核細(xì)胞髓源抑制細(xì)胞（monocytic myeloid-derived suppressor cells，M-MDSC）上調(diào)Arg1，進(jìn)而減輕咪喹莫特（imiquimod，IMQ）誘導(dǎo)的銀屑病皮炎并抑制Th17細(xì)胞的增殖。Th17細(xì)胞可以產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，包括IL-17和IL-22。IL-17和IL-22可導(dǎo)致角化過度和角化不全，并且間接誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生，加速炎癥浸潤。Arg1可能是治療銀屑病的新靶點(diǎn)[278]。

5.4.2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3

咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)銀屑病樣皮膚病變，而18β-甘草次酸通過抑制mTOR/STAT3信號通路發(fā)揮保護(hù)作用[279]。此外，銀屑病皮膚中炎癥介質(zhì)的表達(dá)可以通過干擾JAK/STAT信號通路來抑制，JAK1可能是通過增加STAT3的表達(dá)從而在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起促炎作用[280]。STAT3是治療銀屑病的潛在靶點(diǎn)。

5.4.3 γ分泌酶

γδT17細(xì)胞是銀屑病皮損中IL-17A的主要來源T細(xì)胞之一。γ分泌酶抑制劑DAPT阻斷Notch-Hes1信號通路后，能夠明顯抑制γδT17細(xì)胞的表達(dá)，同時降低銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI），組織病理檢查亦表明其表皮增厚及真皮炎癥細(xì)胞浸潤程度較銀屑病樣皮炎小鼠明顯減輕，皮損嚴(yán)重程度明顯改善[281]。γ分泌酶可能是銀屑病免疫治療的潛在靶標(biāo)。

5.4.4 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）通過競爭性抑制共同配體B7（CD80/CD86）與CD28的結(jié)合而對T細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。同時CTLA4在原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，PSS）患者的Th17細(xì)胞中具有獨(dú)特的表達(dá)，其潛在機(jī)制還需進(jìn)一步研究。CTLA4激動劑阿巴西普已被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并被證明是有效的。CTLA4也可能是治療干燥綜合征的潛在靶點(diǎn)[282]。

5.4.5 α-烯醇化酶1

α-烯醇化酶1（α-enolase 1，ENO1）是一種高度保守的糖酵解酶，在細(xì)胞能量代謝中起重要作用。ENO1的過表達(dá)可上調(diào)多種蛋白質(zhì)的表達(dá)，包括細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)過程的STAT3，參與唾液分泌過程的小帶封閉蛋白-1/2。原發(fā)性血小板減少癥患者血清中的ENO1自身抗體顯著高于健康對照組，同時通過對體外大鼠頜下腺細(xì)胞株SMG-C6中ENO1過表達(dá)，促進(jìn)唾液分泌和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白上調(diào)。ENO1可能是治療干燥綜合征的潛在靶點(diǎn)[283]。

5.4.6 銀屑病治療相關(guān)miRNA靶點(diǎn)

miRNA-31可以通過調(diào)節(jié)NF-κB、RAS/MAPK信號通路，正向調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞。當(dāng)miRNA-31下調(diào)時，抑制miRNA-31可通過絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶-6（proteinserine/threonine phosphatases 6，PP6）抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、分化、遷移和活性[284]。然而在真皮間充質(zhì)干細(xì)胞（dermal MSCs，DMSCs）中，miRNA-31的低表達(dá)導(dǎo)致其部分靶基因的表達(dá)增加，進(jìn)而通過抑制DMSCs的增殖促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的激活，從而參與了銀屑病的發(fā)病機(jī)制[285]。miRNA-7的相對表達(dá)量與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（the European league against rheumatism，EULAR）干燥綜合征疾病活動指數(shù)、抗干燥綜合征抗體（anti-Sjogren's syndrome B，SSB）、IgG、IgA呈正相關(guān)趨勢，并與其 補(bǔ) 體C4（complement C4）呈 負(fù) 相 關(guān) 趨 勢。miRNA-7通過調(diào)控磷酸酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PETN）從而影響PI3K磷酸化的過程，進(jìn)而對B淋巴細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，調(diào)控PSS的發(fā)生和發(fā)展過程[286]。

5.5 原發(fā)免疫性血小板減少癥作用靶點(diǎn)

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immunologic thrombocytopenic purpura，ITP）是 一種以血小板生成障礙和血小板破壞增加為特征的自身免疫性出血疾病。

5.5.1 腺苷A2A受體

A2AR在淋巴細(xì)胞中起著至關(guān)重要的作用。在ITP患者體內(nèi)，Treg細(xì)胞和Teff細(xì)胞 中A2AR的表達(dá)減少。A2AR激動劑CGS21680的給藥不僅導(dǎo)致抗乙酰膽堿受體IgG水平的降低，且部分恢復(fù)Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞亞群之間的不平衡狀態(tài)。使用CGS21680對實(shí)驗室性自身免疫性重癥肌無力（experimental autoimmune myastheia gravis，EAMG）進(jìn)行預(yù)防性治療也可有效降低疾病表現(xiàn)。A2AR可能是ITP的潛在治療靶點(diǎn)[287]。

5.5.2 CD70

CD70是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，短暫地表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及成熟的DC細(xì)胞中。通過阻斷CD27-CD70共刺激途徑的siRNAs對CD70的沉默，會導(dǎo)致隨后的免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子Th2極化的減輕。對ITP患者DC細(xì)胞上CD70的沉默會降低CD4+CD25-T淋巴細(xì)胞增殖和Treg細(xì)胞分化，同時誘導(dǎo)較高的IL-10和較低的IFN-c水平。CD70可能是治療ITP的潛在靶點(diǎn)[288]。

5.5.3 干擾素調(diào)節(jié)因子4

ITP患者的干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）基因和Treg細(xì)胞蛋白的表達(dá)水平低于健康組。抑制IRF4基因的轉(zhuǎn)錄可以減弱Treg細(xì)胞對Th17細(xì)胞的抑制作用。IRF4缺陷型Treg細(xì)胞表現(xiàn)出CD4+CD25-Teff細(xì)胞過度激活，導(dǎo)致免疫抑制功能受損和抑制活性受損，IRF4可能是治療ITP的靶標(biāo)[289]。

5.5.4 程序性細(xì)胞死亡1及其配體PDL1

程序性細(xì)胞死亡1（programmed cell death 1，PD1）是一種在T細(xì)胞上誘導(dǎo)表達(dá)的共受體。Treg細(xì)胞的激活和增殖與PD1信號通路激活密切相關(guān)，對CD4+T細(xì)胞細(xì)胞池的維持至關(guān)重要。PD1及其配體PDL1的結(jié)合限制了T細(xì)胞的刺激，并通過增加抑制PI3K/AKT/mTOR途徑的PTEN的表達(dá)來促進(jìn)Treg的分化和穩(wěn)定。靛玉紅可增加ITP患者CD4+T細(xì)胞上PD1的表達(dá)，并誘導(dǎo)PTEN磷酸化，同時使p-AKT和p-mTOR下游去磷酸化，導(dǎo)致AKT/mTOR途徑減弱[290]。PD1及其配體PDL1可能是ITP的潛在治療靶點(diǎn)。

6 感染性疾病作用靶點(diǎn)

感染性疾病是指由于細(xì)菌、真菌、病毒或寄生蟲等病原微生物感染而引起的疾病。自抗感染藥物應(yīng)用于臨床以來，人類在對付病原微生物引起的各種感染中已取得顯著成效。但由于新病原體不斷出現(xiàn)和耐藥性迅速上升，感染性疾病的診斷和新型藥物開發(fā)仍是臨床研究的重要課題。

6.1 細(xì)菌感染作用靶點(diǎn)

6.1.1 厭氧和毒力調(diào)節(jié)劑

銅綠假單胞菌是醫(yī)院獲得性感染中最常見的病原體之一，由多層調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)嚴(yán)格控制，包括群體感應(yīng)系統(tǒng)（quorum sensing system，QS）、第6型分泌系統(tǒng)（the type VI secretion system，T6SS）和對宿主免疫的耐藥性。銅綠假單胞菌3880（PA3880）基因編碼一種未知的蛋白質(zhì)，在銅綠假單胞菌對氧化應(yīng)激和毒性反應(yīng)中作為厭氧代謝的調(diào)節(jié)劑，將此蛋白命名為厭氧和毒力調(diào)節(jié)劑（anaerobic and virulence modulator，AnvM）。抑制AnvM蛋白的表達(dá)顯著減弱了銅綠假單胞菌的致病性，增加了宿主的存活率，減少了細(xì)菌負(fù)荷和炎癥反應(yīng)，且降低了小鼠的肺損傷[291]。AnvM可能是治療銅綠假單胞菌感染的新靶點(diǎn)。

6.1.2 凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ

凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ對革蘭陰性細(xì)菌具有較強(qiáng)的抑制特性，這些因子通過其輕鏈（light chains，LCS）發(fā)揮抗菌作用。與許多針對細(xì)胞代謝或細(xì)胞膜的抗菌劑不同，LCS通過水解細(xì)菌外膜的主要成分LPS發(fā)揮作用，導(dǎo)致革蘭陰性細(xì)菌的死亡。凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ是抗擊革蘭陰性“超級細(xì)菌”的新靶標(biāo)[292]。

6.2 病毒感染作用靶點(diǎn)

6.2.1 β-arrestin 2

病毒感染可以通過誘導(dǎo)過量的IFN反應(yīng)，導(dǎo)致宿主組織損傷甚至死亡。β-arrestin 2通過GPR信號通路調(diào)節(jié)多種細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)病毒誘導(dǎo)的IFN-β的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞中病毒的清除。β-arrestin 2與環(huán)磷酸腺苷合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）相互作用，增加雙鏈DNA（double-stranded DNA，dsDNA）與cGAS的結(jié)合，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（cyclic GMP-AMP，cGAMP）的產(chǎn)生、IFN基因下游刺激物和天然免疫應(yīng)答。病毒還可以誘導(dǎo)β-arrestin 2的降解以促進(jìn)免疫逃避，而β阻滯劑卡維地洛（carvedilol）降低β-arrestin 2的表達(dá)以維持抗病毒免疫反應(yīng)。β-arrestin 2降解可能是病毒逃離免疫的途徑，β-arrestin 2是抗病毒指標(biāo)的潛在靶點(diǎn)，提示被批準(zhǔn)用于治療心力衰竭的卡維地洛有可能被重新用作抗病毒藥物的候選藥物[293]。

6.2.2 Yxx?序列

Yxx?序列可以在宿主細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。鄰氨基苯甲酸[N-（p-amylcinnamoyl）anthranilic acid，ACA]能夠阻斷病毒的運(yùn)輸，在體內(nèi)外對甲型流感病毒（influenza A viruses，IAV）、寨 卡 病 毒（zika virus，ZIKV）、人 類 免 疫 缺 陷 病 毒（human immunodeficiency virus，HIV）以及中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV-2）等冠狀病毒具有較強(qiáng)的抗病毒活性。Yxx?突變、ACA破壞可以導(dǎo)致病毒蛋白定位錯誤，抑制病毒復(fù)制。該研究揭示了宿主和病毒之間蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的進(jìn)化保守機(jī)制，Yxx?序列可以作為廣譜抗病毒的靶點(diǎn)[294]。

6.2.3 PARP11-β-TrCP

雖然IFN-I具有廣譜抗病毒作用，但其在宿主細(xì)胞中的抗病毒效果在很大程度上受到病毒的限制。如何提高IFN-I的抗病毒療效還有待探索。ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶類聚合酶家族成員11（ADPribosyltransferase polymerase family member 11，PARP11）是IFN-I抗病毒效果的有效調(diào)節(jié)劑。PARP11單ADP核糖基化泛素E3連接酶β-轉(zhuǎn)錄重復(fù)包含蛋白（β-transducin repeat-containing protein，β-TrCP）。β-TrCP的單ADP核糖基化促進(jìn)IFNα/β受體亞單位1（IFNα/β receptor subunit 1，IFNAR1）泛素化和降解。PARP11通過單ADP核糖基化泛素E3連接酶β-TrCP調(diào)節(jié)IFN抗病毒反應(yīng)，并可能成為提高IFN抗病毒療效的潛在藥物作用靶點(diǎn)[295]。

6.2.4 P-選擇糖蛋白配體-1

P-選擇 糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）是一種與P-選擇素、E-選擇素和L-選擇素結(jié)合的相對分子質(zhì)量為120000的二聚體糖蛋白。PSGL-1在炎癥過程中表達(dá)上調(diào)，介導(dǎo)白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面遷移到炎癥組織中。病毒粒子中的PSGL-1通過阻止粒子與靶細(xì)胞的結(jié)合來阻斷HIV-1粒子的傳染性。這種抑制活性不依賴于病毒顆粒上存在的病毒糖蛋白，甚至缺乏病毒糖蛋白顆粒的結(jié)合都會受到PSGL-1的損害。PSGL-1可以抑制小鼠白血病病毒和IAV等病毒的感染性。PSGL-1是一種廣譜抗病毒宿主因子，是潛在的抗病毒藥物作用靶點(diǎn)[296]。

6.2.5 Nemo樣蛋白激酶-線粒體抗病毒信號蛋白

線粒體抗病毒信號蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）對于抗病毒免疫是必不可少的，但其嚴(yán)密調(diào)控的分子機(jī)制仍然知之甚少。Nemo樣蛋白激酶（nemo-like kinase，NLK）通過靶向MAVS的降解來抑制病毒感染期間的抗病毒免疫反應(yīng)。NLK在線粒體或過氧化物酶體上的多個位點(diǎn)與MAVS相互作用并磷酸化，從而誘導(dǎo)MAVS的降解和隨后干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory Ffactor 3，IRF3）的失活，NLK-MAVS可能是抗病毒藥物作用靶點(diǎn)[297]。

6.2.6 卵巢腫瘤家族雙激酶4

MAVS的活性和穩(wěn)定性主要介導(dǎo)細(xì)胞抗病毒反應(yīng)，廣泛受泛素化調(diào)節(jié)。卵巢腫瘤家族雙激酶4（ovarian tumor family deubiquitinase 4，OTUD4）靶向MAVS進(jìn)行雙激酶化。病毒感染導(dǎo)致OTUD4的干擾素調(diào)節(jié)因子3/7（interferon regulatory factor 3/7，IRF3/7）依賴性上調(diào)，OTUD4與MAVS相互作用以去除K48連接的多泛素鏈，從而保持MAVS穩(wěn)定性并促進(jìn)先天抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[298]。OTUD4在病毒觸發(fā)的信號傳導(dǎo)中起重要作用，是治療病毒性感染的潛在靶點(diǎn)。

6.2.7 抗尖峰抗體

新出現(xiàn)的病毒，如SARS-CoV、MERS-CoV和H7N9，導(dǎo)致致命的急性肺損傷（acute lung injury，ALI）?？辜夥蹇贵w（anti-spike IgG，S-IgG）通過影響炎癥消退反應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的ALI。此外S-IgG消除了傷口愈合反應(yīng)，促進(jìn)了MCP-1和IL-8的產(chǎn)生，并促進(jìn)了促炎單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的募集和聚集。S-IgG可能成為治療SARS-CoV或其他病毒介導(dǎo)的肺損傷的潛在靶點(diǎn)[299]。

6.2.8 CXCR5+CD8+ T

盡管在慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染過程中，CD8+T細(xì)胞耗竭阻礙了病毒導(dǎo)致的損傷，但CD8+T細(xì)胞具有表型和功能的異質(zhì)性。慢性HBV感染患者肝內(nèi)高表達(dá)C-X-C基序趨化因子受體5（C-X-C motif chemokine receptor type 5，CXCR5）的CD8+T細(xì)胞部分耗竭，但CD8+T細(xì)胞通過產(chǎn)生高水平的HBV特異性IFN-γ和IL-21抑制了病毒活性。CXCR5+CD8+T可能成為治療HBV的關(guān)鍵靶點(diǎn)[300]。

6.2.9 IQ結(jié)構(gòu)域GTP酶活化蛋白1

IQ結(jié) 構(gòu) 域GTP酶 活 化 蛋 白1（IQ domain GTPase-activating protein 1，IQGAP1）與HBV相關(guān)性肝癌患者預(yù)后不良呈正相關(guān)。IQGAP1在HBV陽性的肝癌細(xì)胞和組織中高表達(dá)，并顯著增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的錨定非依賴性生長和轉(zhuǎn)移，而IQGAP1缺陷的肝癌細(xì)胞對凋亡更為敏感。HBV誘導(dǎo)的ROS增強(qiáng)了IQGAP1和C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的結(jié)合，從而激活了Rac1，導(dǎo)致類固醇受體共激活因子（receptor coactivator，SRC）/黏附斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）通路的磷酸化，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡抵抗、遷移和侵襲[301]。IQGAP1可作為HBV感染的新的治療靶點(diǎn)。

6.2.10 UBE2L3

核定位共價閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）在病毒持續(xù)感染、停藥后病毒復(fù)活和耐藥中起關(guān)鍵作用。UBE2L3基因啟動子的rs59391722與HBV的感染顯著相關(guān)，rs59391722G等位基因增強(qiáng)了UBE2L3的啟動子活性。慢性HBV感染患兒血清UBE2L3蛋白水平與HBV病毒載量、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis Be antigen，HBeAg）水平呈正相關(guān)。在HBV感染細(xì)胞模型中，UBE2L3基因敲除顯著降低了HBV感染人原代肝細(xì)胞（primary cultured hepatocyte，PHH）的 總HBV RNA、3.5kb RNA和cccDNA。UBE2L3可能是治療HBV感染的潛在靶點(diǎn)[302]。

6.2.11 干擾素誘導(dǎo)蛋白16

干擾素誘導(dǎo)蛋白16（interferon-inducible protein，IFI16）作為一種獨(dú)特的天然感受器，識別和結(jié)合肝細(xì)胞核中的HBV cccDNA，從而抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄和HBV的復(fù)制。IFI16通過靶向cccDNA中的干擾素刺激反應(yīng)元件（interferon-stimulated response element，ISRE），整合天然免疫激活和表觀遺傳調(diào)控來抑制cccDNA的功能，IFI16可能成為一種抗HBV感染的治療新靶點(diǎn)[303]。

6.2.12 MMP-2/MMP-9-sCD100

分化簇100（cluster of differentiation 100，CD100）在T細(xì)胞上表達(dá)，可被MMPs從細(xì)胞表面切割成可溶 性CD100（soluble cluster of differentiation 100，sCD100）。膜 結(jié) 合 型CD100（membrane-bound CD100，mCD100）和sCD100均發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞的激活和應(yīng)答。治療性sCD100可激活DC和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)HBV特異性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，加速HBV清除，阻斷其受體CD72可減弱肝內(nèi)抗HBV CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。慢性HBV感染患者血清MMP-2水平明顯降低，且與血清sCD100水平呈正相關(guān)。抑制MMP-2/MMP-9活性可導(dǎo)致小鼠抗HBV T細(xì)胞反應(yīng)減弱和HBV清除延遲。MMP-2/MMP-9介導(dǎo)的sCD100釋放在調(diào)節(jié)肝內(nèi)抗HBV CD8+T細(xì)胞應(yīng)答中起重要作用，可能成為HBV感染后病毒清除的靶點(diǎn)之一[304]。

6.2.13 Toll樣受體3

HIV感染原代人巨噬細(xì)胞可抑制TLR3和IFNs的表達(dá)，導(dǎo)致TLR3和TLR3激活介導(dǎo)的IFN（IFN-α、IFN-β和IFN-λ）在潛伏感染HIV的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的水平較低；HIV感染抑制了HIV潛伏感染的小膠質(zhì)細(xì)胞和急性感染的巨噬細(xì)胞中IFN調(diào)節(jié)因子3/7（interferon regulatory factor 3/7，IRF3/7）和STAT1/3的磷酸化[305]。TLR3可能成為治療HIV的潛在靶點(diǎn)。

6.2.14 NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3

HIV-1包膜蛋白gp120是HIV相關(guān)性神經(jīng)認(rèn)知障礙的主要致病因子，而NLRP3炎癥小體在gp120誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)病變中是必需的。gp120可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生依賴于NLRP3的細(xì)胞凋亡和IL-1β的產(chǎn)生。抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3的激活可減輕gp120介導(dǎo)的神經(jīng)炎性因子釋放和神經(jīng)元損傷。對gp120轉(zhuǎn)基因小鼠長期使用新型選擇性NLRP3抑制劑MCC950不僅可以減輕神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡，還可以促進(jìn)神經(jīng)元再生，恢復(fù)受損的神經(jīng)認(rèn)知功能，NLRP3是治療HIV相關(guān)性神經(jīng)認(rèn)知障礙的一個潛在的新靶點(diǎn)[306]。

6.2.15 轉(zhuǎn)錄反式激活因子

HIV產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄反式激活因子（trans-activating factor，Tat），是HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙（HIVassociated neurocognitive disorders，HAND）致病過程中引起神經(jīng)元損傷的主要神經(jīng)毒性介質(zhì)?；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞是參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷的重要細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的嘌呤能P2Y嘌呤受體4（P2Y purinoceptor 4，P2Y4）參與病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的正反饋環(huán)。HIV-Tat通過PI3K/AKT和ERK/MAPK通路增強(qiáng)嘌呤能P2Y4受體信號，介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和神經(jīng)元損傷，Tat是HIV感染的潛在治療靶點(diǎn)[307]。

6.2.16 埃及伊蚊毒液過敏原-1

埃及伊蚊毒液過敏原-1（aedes aegypti venom allergen-1，AaVA-1）是一種唾液特異性蛋白，通過激活單核細(xì)胞系宿主免疫細(xì)胞中的自噬，促進(jìn)登革熱和ZIKV病毒的傳播。AaVA-1在細(xì)胞內(nèi)與Beclin-1結(jié)合促進(jìn)Beclin-1釋放，使下游自噬信號初始化。AaVA-1是登革熱和ZIKV病毒感染潛在的治療靶點(diǎn)[308]。

6.2.17 非結(jié)構(gòu)蛋白5

ZIKV通過一種獨(dú)特的機(jī)制限制宿主的免疫反應(yīng)。ZIKV非 結(jié) 構(gòu) 蛋 白5（nonstructural protein 5，NS5）與宿主維甲酸誘導(dǎo)基因-I（retinoic acidinducible gene-I，RIG-I）相互作用，RIG-I是防御病原體感染的重要信號分子；NS5隨后抑制RIG-I的泛素化，減弱干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，抑制IFN-β的表達(dá)和產(chǎn)生，從而限制RIG-I信號通路[309]。NS5在ZIKV介導(dǎo)的天然免疫系統(tǒng)抑制中起重要作用，有可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。

6.2.18 caspase-1和消皮素D

ZIKV通過誘導(dǎo)caspase-1和消皮素D（gasdermin D，GSDMD）介導(dǎo)的嗜熱性細(xì)胞死亡，直接影響神經(jīng)前體細(xì)胞的發(fā)育。caspase1缺失或其抑制劑VX-765治療減少了ZIKV病毒誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并顯著減輕了體內(nèi)的神經(jīng)病理癥狀和腦萎縮。caspase-1和GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是神經(jīng)發(fā)育過程中ZIKV相關(guān)病理效應(yīng)的一種未知機(jī)制，同時也為ZIKV相關(guān)疾病的治療提供了潛在靶點(diǎn)[310]。

6.2.19 mTORC2

EB病毒（epstein-barr virus，EBV）的裂解復(fù)制是其細(xì)胞間傳播和宿主間傳播所必需的，阻斷EBV裂解復(fù)制可能是管理EBV相關(guān)疾病的一種策略?；衔顲SC27（manassantin B）通過抑制mTORC2活性從而阻斷mTORC2-PKC/AKT信號通路來抑制EBV裂解復(fù)制，mTORC2可能作為一種抗病毒藥物靶點(diǎn)來對抗EBV感染[311]。

6.2.20 IFN非依賴性急性抗病毒途徑

ZIKV感染后，所有區(qū)域神經(jīng)源性腫瘤細(xì)胞均出現(xiàn)普遍的過度激活的抗病毒反應(yīng)。ZIKV感染直接激活人類神經(jīng)原細(xì)胞中IFN刺激基因的一個子集，該子集依賴于IRF3和NF-κB的存在，而不是IFN的產(chǎn)生和分泌，這突出了ZIKV感染引起的神經(jīng)病變中IFN非依賴性急性抗病毒途徑的關(guān)鍵作用。因此，過度激活的抗病毒反應(yīng)對人類神經(jīng)原細(xì)胞是有害的，而非保護(hù)性，并且INF非依賴性急性抗病毒途徑可能是改善ZIKV感染引起的神經(jīng)病變的潛在靶點(diǎn)[312]。

6.2.21 BART2-5p

EBV編 碼 的microRNA BART2-5p在 鼻 咽 癌患者血清中高度表達(dá)，且其數(shù)量與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)。BART2-5p的表達(dá)促進(jìn)了EBV陰性鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）細(xì)胞的遷移和侵襲，而在EBV陽性的NPC細(xì)胞中BART2-5p的基因下調(diào)降低了侵襲性。BART2-5p以Rho家族GTPase3（Rho family GTPase 3，RND3）為靶點(diǎn)，RND3是Rho信號通路的負(fù)調(diào)控因子。在BART2-5p的作用下，RND3的表達(dá)下調(diào)，抑制RND3，激活Rho信號通路，增強(qiáng)了細(xì)胞的遷移能力。EBV microRNA BART2-5p可能成為NPC轉(zhuǎn)移的潛在靶標(biāo)[313]。

6.2.22 SIM基序

EB病毒核抗原（EBV-determined nuclear antigen 1，EBNA1）是所有EBV相關(guān)腫瘤潛伏期表達(dá)的關(guān)鍵抗原。EBNA1含有2個類泛素蛋白修飾分子（small ubiquitin-like modifier，SUMO）相互作用的基序（SIM2和SIM3），SIM2的突變極大地破壞了EBNA1的二聚化，而SIM3在體外參與了EBNA1賴氨酸477位的修飾。EBNA1 SIM基序在EBV潛伏期中起著至關(guān)重要的作用，是治療EBV相關(guān)腫瘤的潛在靶點(diǎn)[314-315]。

6.2.23 瞬時受體電位C1

哺乳動物瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道是Ca2+信號通路的主要組成部分，控制多種生理功能。TRPC1在單純皰疹病毒1型（herpes simplex virus type 1，HSV-1）進(jìn)入細(xì)胞中發(fā)揮特殊作用。HSV-1糖蛋白D與TRPC1的第3個胞外區(qū)相互作用，這種相互作用促進(jìn)了病毒的進(jìn)入[316]。TRPC1在HSV-1感染中起到了關(guān)鍵作用，該通道是抗HSV治療的潛在靶點(diǎn)。

6.2.24 即刻早期蛋白22

單純皰疹病毒2型（herpes simplex virus type 2，HSV-2）是生殖器皰疹的主要原因，上皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞是HSV-2的主要靶細(xì)胞。HSV-2即刻早期蛋白22（immediate early protein，ICP22）通過干擾IRF3途徑抑制INF-β的產(chǎn)生。ICP27在基因和蛋白水平上均抑制了INF-β啟動子的激活和INF-β的產(chǎn)生。ICP27可以直接與IRF3結(jié)合，抑制IRF3的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，從而抑制INF-β的誘導(dǎo)。ICP22可能是治療HSV-2感染的潛在靶點(diǎn)[317]。

6.2.25 PB1-F2蛋白

甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）感染可誘導(dǎo)線粒體有絲分裂，而有絲分裂是清除受損線粒體的關(guān)鍵。功能失調(diào)的線粒體可以選擇性地被PTEN誘 導(dǎo) 激 酶1（PTEN induced kinase 1，PINK1）靶向，招募PRKN/PARK2并導(dǎo)致隨后的線粒體在自噬體內(nèi)清除。A型流感病毒PB1-F2蛋白通過與Tu翻譯延伸因子（Tu translation elongation factor，mitochondrial，TUFM）相互作用定位到線粒體，進(jìn)一步與TUFM和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3β（microtubule associated protein 1 light chain 3 beta，

MAP1LC3B/LC3B）相互作用，從而介導(dǎo)自噬小體的形成。PB1-F2蛋白的C端LC3相互作用區(qū)（LC3-interacting region，LIR）被證明是誘導(dǎo)其吞噬有絲分裂和減弱天然免疫所必需。PB1-F2誘導(dǎo)的有絲分裂吞噬與細(xì)胞天然免疫功能受損密切相關(guān)，表明其是一個潛在的抗病毒治療靶點(diǎn)[318-319]。

6.2.26 流感M2蛋白

流感M2蛋白（influenza A M2 protein，M2）可以與線粒體上的MAVS共定位并相互作用，正向調(diào)節(jié)MAVS介導(dǎo)的天然免疫。M2誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，這是激活宏觀自噬和增強(qiáng)MAVS信號通路所必需。M2蛋白通過與MAVS相互作用增加ROS來調(diào)節(jié)MAVS介導(dǎo)的信號通路，可能為M2蛋白調(diào)節(jié)宿主抗病毒免疫的新機(jī)制[320]。M2蛋白可能是IAV的治療靶點(diǎn)。

6.2.27 非結(jié)構(gòu)蛋白1

流感病毒通過毒性因子非結(jié)構(gòu)蛋白1（nonstructural protein 1，NS1）拮抗關(guān)鍵的免疫防御機(jī)制。NS1毒性的一個關(guān)鍵機(jī)制是阻止宿主信使RNA的核輸出，NS1阻止mRNA輸出受體復(fù)合物-核RNA輸出因子1（nuclear RNA export factor 1，NXF1）-核運(yùn)輸因子2相關(guān)輸出蛋白1（nuclear transport factor 2-related export protein 1，NXT1）與核孔蛋白的結(jié)合，從而抑制mRNA通過核孔復(fù)合體輸出到細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行翻譯[321]。NS1可能是一個流感病毒感染的治療靶點(diǎn)。

6.2.28 甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白

AM580是一種維甲酸衍生物和維甲酸受體α（retinoic acid receptor-α，RAR-α）激動劑，在包括MERS-CoV和IAV在內(nèi)的各種病毒的生命周期中具有很強(qiáng)的阻斷作用。AM580可以作用于甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）并發(fā)揮廣譜抗病毒活性的作用。SREBP調(diào)控多種蛋白水解過程和脂質(zhì)生物合成途徑，包括下游病毒蛋白的棕櫚?；碗p膜囊泡的形成，這些均是病毒復(fù)制所必需的。SREBP有望成為廣譜抗病毒藥物的潛在靶點(diǎn)[322]。

6.2.29 IL-6-STAT3-SOCS3

IL-6參與了對IAV感染的過度炎癥反應(yīng)，在病毒感染發(fā)病機(jī)制中起重要作用。IAV不僅誘導(dǎo)IL-6釋放激增，且顯著上調(diào)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）的表達(dá)，SOCS3是IL-6相關(guān)STAT3信號的有力抑制因子。IL-6-STAT3-SOCS3軸在IAV發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，是IAV治療的潛在靶點(diǎn)[323]。

6.2.30 CD147-刺突蛋白

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin I converting enzyme 2，ACE2）是SARS-CoV-2的受體，通過與刺突蛋白結(jié)合介導(dǎo)病毒感染。雖然ACE2在肺、腎、腸中均有表達(dá)，但其表達(dá)水平較低，尤其是在肺中的表達(dá)水平很低?？紤]到新冠肺炎的巨大傳染性，研究者們推測SARS-CoV-2可能通過其他途徑促進(jìn)其感染。宿主細(xì)胞受體CD147與SARS-CoV-2刺突蛋白之間相互作用?？笴D147抗體美珀珠單抗（meplazumab）能夠在Vero E6和BEAS-2B細(xì)胞中去除CD147或阻斷CD147從而抑制SARS-CoV-2的擴(kuò)增。人類CD147的表達(dá)可使病毒進(jìn)入原本不敏感的BHK-21細(xì)胞，并且CD147胞外片段可中和該病毒。此外，CD147通過內(nèi)吞作用介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。綜上所述，研究揭示了一種新的病毒進(jìn)入途徑——CD147-刺突蛋白，這為開發(fā)特異有效的抗新冠肺炎藥物提供了一個重要的靶點(diǎn)[324]。

6.2.31 SARS-CoV-2螺旋酶

雷尼替丁枸櫞酸鉍是一種常用的治療幽門螺桿菌感染的藥物，在體外和體內(nèi)均是一種有效的抗SARS-CoV-2藥物。雷尼替丁枸櫞酸鉍對SARSCoV-2感染細(xì)胞有較低的細(xì)胞毒性和保護(hù)作用，選擇性指數(shù)高達(dá)975（數(shù)值越大，藥物越安全）。雷尼替丁枸櫞酸鉍抑制SARS-CoV-2的復(fù)制，降低了上呼吸道和下呼吸道的病毒載量，并緩解了金色敘利亞倉鼠模型中的病毒相關(guān)性肺炎，其機(jī)制是鉍（Ⅲ）不可逆地置換酶中的鋅離子。此發(fā)現(xiàn)表明SARS-CoV-2螺旋酶作為一個可用藥靶，在鉍（Ⅲ）藥物或其他金屬藥物治療SARS-CoV-2感染的臨床潛力[325]。

6.2.32 RNA依賴的RNA聚合酶

RNA依 賴 的RNA聚 合 酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）是冠狀病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄機(jī)制的中心組成部分，是抗病毒藥物瑞德西韋（redesivir）的主要靶點(diǎn)。新冠肺炎病毒非結(jié)構(gòu)蛋白12（nonstructural protein 12，nsp12）除了有病毒聚合酶家族聚合酶核心的保守結(jié)構(gòu)外，在其N端還具有一個新發(fā)現(xiàn)的β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)域。瑞德西韋可以與這種聚合酶結(jié)合，并抑制冠狀病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，該結(jié)構(gòu)為設(shè)計新型抗病毒藥物提供了靶標(biāo)[326]。

6.2.33 冠狀病毒主要蛋白酶

冠狀病毒主要蛋白酶（Mpro，又稱3CLpro）是病毒多蛋白加工和成熟所必需，因此被認(rèn)為是一個有吸引力的藥物靶點(diǎn)?？笻CV藥物博普雷維爾（bocprevir）和貓傳染性腹膜炎（冠狀）病毒抑制劑GC376均能通過靶向Mpro有效地抑制Vero細(xì)胞中的SARS-CoV-2，這2種抑制劑均能與SARSCoV-2蛋白酶Mpro的催化活性側(cè)結(jié)合，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，提示Mpro是一個潛在的抗病毒藥物靶點(diǎn)[327]。

6.2.34 DHODH

DHODH抑制劑S312和S416均對包括IAV、ZIKV和埃博拉病毒在內(nèi)的各種RNA病毒，特別是對SARS-CoV-2具有廣譜的抗病毒作用。DHODH基因敲除后，細(xì)胞中病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄活性較低。S312/S416對于SARS-CoV-2或其他RNA病毒及其變異株均有抑制作用。DHODH可能是治療SARSCoV-2或其他RNA病毒的關(guān)鍵靶點(diǎn)[328]。

6.2.35 熱休克蛋白90

病毒蛋白在宿主細(xì)胞中的快速積累使病毒高度依賴包括熱休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp90）在內(nèi)的細(xì)胞伴侶。Hsp90抑制劑17-AAG顯著抑制MERS-CoV在細(xì)胞系和生理相關(guān)的人體腸道器官中的增殖同時，Hsp90β的siRNA的耗竭顯著地抑制MERS-CoV的復(fù)制，并阻止病毒的傳播。Hsp90β與MERS-CoV核蛋白（nucleoprotein，NP）相互作用。Hsp90β是維持NP穩(wěn)定性所必需。此外，17-AAG對SARS-CoV和SARS-CoV-2的增殖有明顯的抑制作用?？傊?，Hsp90是人類冠狀病毒MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2的宿主依賴因子，Hsp90可能成為一種有效的抗病毒靶標(biāo)來對抗人類冠狀病毒[329]。

6.2.36 IL-18和IL-22

細(xì)菌鞭毛蛋白可以誘導(dǎo)TLR5介導(dǎo)的IL-22和核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體C4（nucleotide-binding oligomerization domain–like receptor C4，NLRC4）介導(dǎo)的IL-18細(xì)胞因子的表達(dá)。IL-18和IL-22通過激活腸上皮細(xì)胞（intestinal epithelial cells，IEC）上的同源受體的不同機(jī)制獨(dú)立地抑制輪狀病毒（rotaviruse，RV）的表達(dá)，IL-22促進(jìn)IEC增殖和向絨毛尖端遷移，導(dǎo)致作為RV復(fù)制部位的高度分化，IEC向腸道內(nèi)腔的擠出增加。相反，IL-18可以誘導(dǎo)RV感染的IEC細(xì)胞死亡，從而直接阻斷RV復(fù)制周期，導(dǎo)致RV感染的IEC數(shù)量迅速下降。這些結(jié)果表明，IL-18和IL-22的混合物可能是治療優(yōu)先針對IEC細(xì)胞的病毒感染的一種手段[330]。

6.2.37 磷脂酰肌醇3-激酶3-磷酸肌醇依賴性蛋白 激酶1

巨噬/自噬是宿主的一種自然防御反應(yīng)。病毒在其生命周期中已經(jīng)發(fā)展出各種策略來阻止自噬。禽雙鏈RNA病毒屬VP3與磷脂酰肌醇3-激酶3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3-recombinant phosphoinositide dependent protein kinase 1，PIK3C3-PDPK1）復(fù)合 物的結(jié)合通過激活A(yù)KT-mTOR途徑抑制自噬。VP3的CC1結(jié)構(gòu)域通過與Beclin 1的直接相互作用解離PIK3C3-BECN1復(fù)合物，并阻止自噬小體的形成，而VP3的CC3結(jié)構(gòu)域通過直接與PIK3C3結(jié)合破壞PIK3C3-PDPK1復(fù)合物，并抑制自噬小體的形成和成熟。PDPK1激活了AKT-mTOR通路，通過與AKT結(jié)合來抑制自噬?？傊芯看_定了VP3將PIK3C3-PDPK1復(fù)合物與AKT-mTOR途徑聯(lián)系，并抑制自噬，這是控制病毒復(fù)制的關(guān)鍵步驟[331]。

6.2.38 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是由新的SFTS病毒（SFTSV）引起的一種危及生命的傳染病，目前還沒有可用的疫苗或抗病毒藥物，該病毒的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。SFTSV感染導(dǎo)致患者大量表達(dá)IFN-γ，在培養(yǎng)的細(xì)胞中表現(xiàn)出顯著的抗SFTSV活性，表明INF-γ在抗SFTSV免疫應(yīng)答中的潛在作用。STAT1是INF-γ拮抗作用的細(xì)胞靶點(diǎn)。SFTSV可以通過非結(jié)構(gòu)蛋白（nonstructural proteins，NSs）與STAT1相互作用介導(dǎo)STAT1進(jìn)入病毒包涵體；同時，SFTSV病毒感染誘導(dǎo)STAT1蛋白水平下調(diào)來阻斷INF-STAT1觸發(fā)的STAT1活動[332]。STAT1是治療SFTS的潛在靶點(diǎn)。

6.2.39 TNF-α相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體

漢坦病毒（hantaan virus，HTNV）感染可誘導(dǎo)原代HUVEC表達(dá)TNF-α相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNFrelated apoptosis-inducing ligand，TRAIL），并使宿主細(xì)胞對TRAIL介導(dǎo)的凋亡敏感。同時，TRAIL干擾可以抑制細(xì)胞凋亡，增加HTNV的產(chǎn)生，減少INF-β的產(chǎn)生。通過外源性TRAIL處理，細(xì)胞凋亡顯著增加，INF-β的產(chǎn)生顯著增加，病毒復(fù)制水平顯著降低。TRAIL治療顯著降低了病毒載量，減輕了病毒誘導(dǎo)的組織損傷，增加了凋亡細(xì)胞，并降低了死亡率。TRAIL依賴的細(xì)胞凋亡和INF-β的產(chǎn)生可以抑制HTNV的復(fù)制，TRAIL可能是治療HTNV感染的新靶點(diǎn)[333]。

6.2.40 m6A

m6A是大多數(shù)真核生物中最普遍的mRNAs內(nèi)部修飾。人類呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，RSV）的RNA被m6A修飾，這些修飾增強(qiáng)了病毒的復(fù)制和致病作用。m6A甲基轉(zhuǎn)移酶的敲除降低了RSV的復(fù)制和基因表達(dá)，而m6A去甲基酶的敲除則逆轉(zhuǎn)了這一作用。病毒m6A甲基化上調(diào)了RSV的復(fù)制和致病作用，m6A甲基化可能是治療RSV的潛在靶點(diǎn)[334]。

6.2.41 病毒感染治療相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

miRNA-192-3p在HBV患者血清中表達(dá)降低，可促進(jìn)HBV DNA水平的升高，加重肝損傷，促進(jìn)miRNA-192-3p表達(dá)可抑制HBV DNA的轉(zhuǎn)錄，從而緩解肝損傷，因此，miRNA-192-3p是HBV的調(diào)節(jié)因子，有可能成為HBV治療的作用靶點(diǎn)[335]。

6.3 真菌感染作用靶點(diǎn)

6.3.1 組蛋白H2B單泛素化修飾

白色念珠菌（candida albicans）又稱白假絲酵母菌，能夠在單細(xì)胞的酵母態(tài)與多細(xì)胞的菌絲態(tài)之間頻繁轉(zhuǎn)換，在潛伏期常表現(xiàn)為酵母細(xì)胞型，爆發(fā)期表現(xiàn)出菌絲型。組蛋白H2B單泛素化修飾（histone H2B mono-ubiquitination，H2Bub）在白色念珠菌酵母-菌絲轉(zhuǎn)換過程中存在顯著改變。H2Bub在酵母狀態(tài)下保持較低水平，在酵母-菌絲過渡期間顯著增加，并且當(dāng)菌絲轉(zhuǎn)化為酵母時，H2Bub則相應(yīng)減少。在酵母-菌絲轉(zhuǎn)換過程中，H2B的泛素化與去泛素化分別由E3泛素連接酶Bre1和去泛素化酶Ubp8所調(diào)控。抑制Bre1可以減少菌絲的形成，Ubp8的缺失破壞了酵母向菌絲的轉(zhuǎn)化，削弱白色念珠菌的致病性，延長了白色念珠菌感染小鼠的生存時間，為感染早期的抗真菌藥物干預(yù)提供了一個治療窗口期[336]。H2Bub可能是治療白色念珠菌感染的潛在靶點(diǎn)。

6.3.2 谷氨酸代謝相關(guān)的酶

NAD+依賴性谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase 2，GDH2）和NADPH依賴性谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase 3，GDH3）在白色念珠菌的形態(tài)發(fā)生中起重要作用。GDH2或GDH3敲除后均可對白色念珠菌的生長及代謝產(chǎn)生抑制作用[337]。GDH2和GDH3均是維持細(xì)胞代謝平衡的關(guān)鍵酶，有望成為治療白色念珠菌感染疾病的靶標(biāo)。

6.3.3 真菌烯醇化酶1-纖溶酶原系統(tǒng)

白色念珠菌細(xì)胞壁表面的真菌烯醇化酶1（enolase 1，Eno1）可以捕獲和激活宿主纖溶酶原系統(tǒng)以損害黏膜上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞。靶向白色念珠菌Eno1的小鼠單克隆抗體mAb12D9可以預(yù)防白色念珠菌激活宿主纖溶酶原，防止白色念珠菌侵入宿主上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，同時在體內(nèi)研究中表現(xiàn)出與其他抗菌藥物（如阿尼杜拉芬金或氟康酮）協(xié)同的抗真菌活性[338]。Eno1可能是治療侵入性真菌感染的潛在靶點(diǎn)。

6.4 結(jié)核病作用靶點(diǎn)

6.4.1 Rv0222-ANAPC2

當(dāng)人體感染結(jié)核菌時，結(jié)核菌可以分泌出毒力蛋白Rv0222，Rv0222可與宿主機(jī)體中的一種E3泛素連接酶2（anaphase promoting complex subunit 2，ANAPC2）相互作用，并促進(jìn)賴氨酸-11連接的泛素鏈吸附到Rv0222的賴氨酸76位置處，抑制機(jī)體促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，有效抵抗來自人體免疫系統(tǒng)的攻擊，從而導(dǎo)致結(jié)核菌逃離人體免疫系統(tǒng)識別而致病。通過特異性短鏈發(fā)夾RNA來抑制ANAPC2的功能，可以消除Rv0222對促炎性反應(yīng)的抑制效應(yīng)[339]，Rv0222-ANAPC2可為新型抗結(jié)核藥物的開發(fā)提供潛在靶點(diǎn)。

6.4.2 Mce2E蛋白

結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，Mtb）的哺乳動物細(xì)胞入侵蛋白2（mce2）操縱子編碼的Mce2E蛋白中含有一個D模序（一種MAPK結(jié)合模序），在巨噬細(xì)胞中Mce2E通過其D模序同時抑制ERK和JNK信號通路，導(dǎo)致TNF-α和IL-6的表達(dá)降低，抑制了巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[340]。Mce2E作為一種Mtb毒性因子，具有免疫抑制作用，可能為結(jié)核病治療提供潛在靶點(diǎn)。

6.4.3 早期分泌性抗原靶蛋白6

早期分泌性抗原靶蛋白6（early secreted antigenic target of 6-kDa，ESAT-6）是Mtb分泌的一種免疫保護(hù)性抗原蛋白，能夠與骨髓衍生的巨噬細(xì)胞表面上的TLR2結(jié)合，可以激活iNOS/NO信號。NO進(jìn)一步抑制H3組蛋白第27位賴氨酸三甲基化（trimethylated lysine 27 on histone H3，H3K27），進(jìn)而上調(diào)一系列上皮樣巨噬細(xì)胞標(biāo)記分子（epithelioid macrophages marker molecules，EMMMs）基因mRNA轉(zhuǎn)錄和相關(guān)蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向上皮樣巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變[341]，這為Mtb引起肉芽腫發(fā)病機(jī)制提供了新的證據(jù)。因此，ESAT-6可能是抗結(jié)核病的潛在靶點(diǎn)。

6.4.4 分枝桿菌膜蛋白3

分枝桿菌膜蛋白3（mycobacterial membrane proteins large 3，MMPL3）在細(xì)胞壁合成過程起關(guān)鍵作用，是一個抗結(jié)核新藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)。MMPL3由孔隙結(jié)構(gòu)域和12個螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域組成，位于該結(jié)構(gòu)域中心的2對天冬氨酸-酪氨酸是質(zhì)子易位的關(guān)鍵促進(jìn)劑。MMPL3抑制劑在跨膜區(qū)域內(nèi)結(jié)合并破壞天冬氨酸-酪氨酸，可以抑制Mtb的生長[342]。MMPL3是結(jié)核病藥物的新型靶標(biāo)，這一結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)將極大地推動 MMPL3 抑制劑作為新的結(jié)核病藥物的開發(fā)。

6.5 寄生蟲感染作用靶點(diǎn)

6.5.1 彈性蛋白酶-1

旋毛蟲（Trichinella spiralis）是人畜共患寄生蟲。彈性蛋白酶-1（elastase-1，EL-1）是絲氨酸蛋白酶家族的一個成員，廣泛分布于生物體中，并在旋毛蟲的侵襲和發(fā)育中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。EL-1可以和IEC特異性結(jié)合，相互作用位點(diǎn)主要位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，這種結(jié)合有助于旋毛蟲幼蟲侵入宿主的腸道上皮。通過siRNA-291介導(dǎo)的RNA干擾沉默EL-1基因，抑制了EL-1蛋白表達(dá)，降低了蠕蟲感染性、發(fā)育和生殖能力[343]。EL-1可能是針對旋毛蟲感染的前瞻性疫苗分子靶標(biāo)。

6.5.2 寄生蟲感染相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

廣州管圓線蟲病是由廣州管圓線蟲感染引起的人類嗜酸性腦膜炎或腦膜腦炎的一種新發(fā)人畜共患 病。MMU-miRNA-101b-3p通 過 與 靶mRNA序列的編碼序列CDS結(jié)合抑制了超氧化物歧化酶3（superoxide dismutase 3，SOD3）在線蟲中的表達(dá)，而MMU-miRNA-101b-3p抑制劑可通過增加SOD3的表達(dá)，有效地減輕了線蟲的氧化損傷[344]。MMUmiRNA-101b-3p可能是治療線蟲感染的潛在靶點(diǎn)。

7 代謝性疾病作用靶點(diǎn)

代謝類疾病指在體內(nèi)生物化學(xué)過程發(fā)生障礙時，某些代謝物質(zhì)如糖、脂肪、蛋白質(zhì)、嘌呤、鈣、銅等堆積或缺乏而引起的疾病。先天和后天致病因素均可造成代謝類疾病，主要包括肥胖及血脂異常、脂肪肝以及糖尿病等。

7.1 肥胖和血脂異常作用靶點(diǎn)

7.1.1 MAP激酶磷酸酶5

在肥胖患者中，脂肪細(xì)胞-巨噬細(xì)胞相互作用引起的慢性低度炎癥是引起脂肪組織功能障礙和代謝疾病的主要原因。MAP激酶磷酸酶5（mitogenactivated protein kinasephosphatase 5，MKP-5）是一種炎癥抑制劑，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型，并且通過P38、JNK和ERK/MAPK途徑參與肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥和棕櫚酸（palmitic acid，PA）觸發(fā)的巨噬細(xì)胞炎癥[345]。MKP-5可能是肥胖相關(guān)疾病的潛在治療靶標(biāo)。

7.1.2 甲?；氖荏w2

甲?；氖荏w2（formyl peptide receptor 2，F(xiàn)PR2）是屬于FPR家族的一種化學(xué)引誘劑受體。在高脂飲食（high fiber diet，HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠和db/db小鼠的白色脂肪組織中，F(xiàn)PR2表達(dá)升高。Fpr2敲除可以減輕HFD誘導(dǎo)的肥胖、高血脂和肝脂肪變性。Fpr2缺失還會升高HFD小鼠體溫，減少脂肪量，減少代謝組織中的巨噬細(xì)胞浸潤和M1極化而抑制炎癥，表明FPR2通過調(diào)節(jié)肌肉能量消耗、巨噬細(xì)胞趨化性和M1極化在肥胖癥和相關(guān)代謝紊亂中起關(guān)鍵作用[346]。FPR2可能成為治療肥胖癥的靶標(biāo)。

7.1.3 脂肪熱激蛋白12A

肥胖患者的脂肪熱激蛋白12A（heat shock protein family A member 12A，HSPA12A）表達(dá)增加，與體質(zhì)量指數(shù)的增長呈正相關(guān)。HSPA12A敲除抑制了原代脂肪細(xì)胞前體的分化以及分化過程中過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferatorsactivated receptor，PPARγ）和目標(biāo)脂肪形成基因的表達(dá)，而HSPA12A的過表達(dá)促進(jìn)了這種作用。同時，抑制PPARγ可逆轉(zhuǎn)HSPA12A介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞分化，HSPA12A表達(dá)受PPARγ抑制而下調(diào)，受PPARγ激活而上調(diào)?？傊?，HSPA12A通過PPARγ正反饋調(diào)節(jié)，是脂肪細(xì)胞分化和飲食誘導(dǎo)的肥胖的新型調(diào)節(jié)劑[347]。HSPA12A可能成為治療肥胖癥的新型靶點(diǎn)。

7.1.4 EPO-JAK2-STAT5

促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）與其受體（erythropoietin receptor，EPOR）結(jié)合，募集非受體酪氨酸激酶JAK2，并激活下游信號STAT5。激活JAK2-STAT5信號傳導(dǎo)后，上調(diào)PPARγ共激活因子1α（Pgc-1α）、解偶聯(lián)蛋白1（Ucp-1）和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（Cpt1）、甘油三酸酯脂肪酶（ATGL）等脂質(zhì)分解代謝相關(guān)的基因[348]，促進(jìn)脂質(zhì)分解代謝。EPO-JAK2-STAT5為血脂異常的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

7.1.5 鋅-α2-糖蛋白

鋅-α2-糖蛋白（zinc-alpha-2-glycoprotein 1，ZAG）是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子。ZAG過表達(dá)可以減少因LPS導(dǎo)致的血漿TG、非酯化脂肪酸和肝TG的增加，且減弱了炎癥反應(yīng)，抑制了脂肪生成，并改善了炎癥過程中的線粒體功能。ZAG的過表達(dá)增加了β3-腎上腺素受體（β3-adrenergic receptor，β3-AR）和PKA的表達(dá)，誘導(dǎo)了cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化，促進(jìn)了CREB-CBP復(fù)合物的形成，并抑制了NF-κB-CBP復(fù)合物的形成，最終減輕了炎癥[349]。ZAG通過減弱炎癥反應(yīng)減輕了脂質(zhì)代謝紊亂，可能成為治療脂質(zhì)異常的作用靶點(diǎn)。

7.1.6 維生素D3/TGF-β/Smad軸

維生素D3可以降低TC、TG、LDL-C、ApoB、谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）含量，增加HDL-C、ApoAI、SOD、CAT的含量。維生素D3可以顯著降低血清和肝組織中TGF-β1、Smad3表達(dá)，抑制HLP大鼠中的TGF-β/Smad信號通路來改善血脂代謝、肝功能和AS[350]，維生素D3/TGF-β/Smad軸為高脂血癥的治療提供了潛在新靶標(biāo)。

7.1.7 肥胖和血脂異常治療相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

在肥胖小鼠的骨髓源性巨噬細(xì)胞中，miRNA-34a將營養(yǎng)素超負(fù)荷的信號傳遞給脂肪駐留的巨噬細(xì)胞，從而加劇肥胖引起的全身炎癥和代謝失調(diào)，而通過Klf4的異位表達(dá)可逆轉(zhuǎn)miRNA-34a對M2極化的抑制作用及其對炎癥反應(yīng)的刺激作用[351]。miRNA-129-5p在肥胖小鼠的白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）中的含量增加，參與了小鼠體內(nèi)的脂肪形成。miRNA-129-5p的過表達(dá)降低了脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid-binding protein 4，F(xiàn)ABP4）、CAAT區(qū)增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）、PPARγ等的表達(dá)，削弱了褐色脂肪細(xì)胞的分化，抑制了WAT的血管基質(zhì)成分（stromal vascular fraction，SVF）中的脂肪形成及其分化為褐色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）[352]。肥胖小鼠和超重人類肝臟中miRNA-592的表達(dá)降低，過表達(dá)肝內(nèi)miRNA-592，可以通過抑制FOXO1的表達(dá)改善肥胖引起的高血糖癥、胰島素抵抗和肝脂肪變性[353]。在正常飲食條件下，miRNA-203的表達(dá)與能量消耗呈正相關(guān)，而miRNA-203的過表達(dá)可增強(qiáng)亞WAT褐變。miRNA-203可通過直接靶向Lck/yes 相關(guān)新型蛋白酪氨酸激酶（Lyn）來抑制IFN-γ信號途徑的激活，改善胰島素敏感性并抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖癥[354]。

7.2 脂肪肝作用靶點(diǎn)

7.2.1 巨噬細(xì)胞刺激物1

巨噬細(xì)胞刺激物1（macrophage stimulating 1，Mst1）是一種新型的線粒體上游調(diào)節(jié)因子，在HFD處理的肝臟中明顯上調(diào)。Mst1敲除可減弱HFD導(dǎo)致的肝損傷和持續(xù)的肝細(xì)胞活力；Mst1敲低可保護(hù)肝細(xì)胞免受HFD攻擊，從而逆轉(zhuǎn)Parkin相關(guān)的線粒體損傷。Mst1可通過AMPK途徑調(diào)節(jié)Parkin的表達(dá)，AMPK的抑制可以減弱Parkin相關(guān)的線粒體吞噬，改善肝細(xì)胞線粒體的凋亡[355]。Mst1是肥胖相關(guān)性肝病患者肝保護(hù)的潛在靶標(biāo)。

7.2.2 骨橋蛋白

骨橋蛋白（osteopontin，OPN）通過與其受體整合素αVβ3和αVβ5結(jié)合，在補(bǔ)充了游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）的HepG2細(xì)胞非酒精性脂肪肝疾病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）小鼠肝臟中抑制自噬體-溶酶體融合。沉默OPN可減輕自噬損傷并減少脂質(zhì)積聚，而過表達(dá)OPN則顯示相反的效果?？筄PNAb抗體的治療可顯著減輕肝臟中脂肪變性和自噬損傷，OPN可能是NAFLD治療的潛在靶點(diǎn)[356]。

7.2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）動態(tài)平衡的破壞與脂肪變性的發(fā)展和向NAFLD的發(fā)展有關(guān)。ACE2激活可以減輕ER應(yīng)激，同時降低TG含量，增加細(xì)胞內(nèi)糖原以及下調(diào)TG/PA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中肝脂蛋白和糖異生酶的表達(dá)。ACE2 IKKβ/NFκB/IRS1/AKT介導(dǎo)的途徑在ER應(yīng)激引起的肝脂肪變性中具有顯著的緩解作用[357]。ACE2可能是改善NAFLD的潛在新靶點(diǎn)。

7.2.4 RNA結(jié)合蛋白5的KH結(jié)構(gòu)域

類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）家族成員 RNA 結(jié)合蛋白5的 KH 結(jié)構(gòu) 域（KH domain containing RNA binding protein 5，QKI5）是一種在RNA轉(zhuǎn)錄后水平受調(diào)控的RNA結(jié)合蛋白，特異性與RNA序列結(jié)合，廣泛參與RNA的可變剪接、亞細(xì)胞定位、穩(wěn)定性維持和翻譯調(diào)控。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin-1，SIRT1）是一種代謝傳感器，可以改善NAFLD。在NAFLD小鼠中，SIRT1使QKI5脫乙?；?，通過PPARα/FOXO1信號通路調(diào)節(jié)QKI5的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝臟中TG合成[358]。QKI5是NAFLD治療的潛在靶標(biāo)。

7.2.5 脂肪肝治療相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

在飲食性肥胖小鼠和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的肝臟中，miRNA-378的表達(dá)增加。過表達(dá)miRNA-378可以增強(qiáng)編碼AMP激活蛋白激酶的γ-2調(diào)節(jié)亞單位（protein kinase AMP-activated non-catalytic subunit gamma 2，Prkag2）的表達(dá)，促進(jìn)NF-κB-TNF-α的炎癥途徑的激活，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展[359]。miRNA-205的過表達(dá)可以抑制神經(jīng)氨酸酶1（neuraminidase 1，NEU1）的表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)肝臟TG的下調(diào)，脂質(zhì)濃度的減少，并最終抑制脂質(zhì)的積累[360]。

7.2.6 脂肪肝相關(guān)的lncRNA靶點(diǎn)

lncRNA-H19可以與miRNA-130a結(jié)合，下調(diào)NAFLD相關(guān)基因PPARγ、SREBP1、SCD1、ACC1和FASN，抑制脂質(zhì)蓄積、脂肪形成和TG分泌，lncRNA-H19是NAFLD治 療 的 潛 在 新 靶 點(diǎn)[361]。lncRNA MEG3（maternally expressed 3）的表達(dá)在NAFLD模型中下調(diào)，其下調(diào)與脂肪生成相關(guān)基因呈負(fù)相關(guān)，MEG3的過表達(dá)可以通過與miRNA-21結(jié)合以調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（LRP6）的表達(dá)并抑制mTOR途徑，從而減輕細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的蓄積[362]。lncRNA HULC（hepatocellular carcinoma upregulated long non-coding RNA）在NAFLD大鼠的肝組織中表達(dá)增加。抑制HULC可以改善NAFLD大鼠肝組織的病理狀態(tài)、肝功能相關(guān)的肝脂質(zhì)沉積指標(biāo)和肝纖維化程度，減少肝細(xì)胞凋亡。lncRNA HULC有望成為改善NAFLD大鼠的重要靶點(diǎn)[363]。lncRNA Gm15622在HFD小鼠的肝臟和FFA處理的AML-12細(xì)胞中高表達(dá)。Gm15622可以增加轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol-regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c）的表達(dá)，并促進(jìn)HFD小鼠肝臟和AML-12細(xì)胞的脂質(zhì)蓄積[364]。lncRNA FLRL2（fatty liver-related lncRNA 2）是廣泛分布的核lncRNA，在NAFLD中表達(dá)被下調(diào)。FLRL2的過表達(dá)可減輕脂肪變性，激活A(yù)rntl-Sirt1軸，并抑制脂肪生成、ER應(yīng)激和炎癥，而FLRL2的下調(diào)則產(chǎn)生相反的作用[365]。在NAFLD中l(wèi)ncRNA NEAT1和Rho相關(guān)激酶1（Rho-associated kinase 1，ROCK1）的表達(dá)升高，miRNA-146a-5p的表達(dá)降低。過表達(dá)NEAT1可以通過抑制miRNA-146a-5p表達(dá)來促進(jìn)ROCK1增加，加重脂肪蓄積。敲低NEAT1和ROCK1、過表達(dá)miRNA-146a-5p可以通過激活A(yù)MPK途徑抑制脂質(zhì)蓄積[366]。lncRNA Gm12664-001水平在高脂誘導(dǎo)的AML-12細(xì)胞中顯著上調(diào)。抑制lncRNA Gm12664-001的表達(dá)可以抑制調(diào)節(jié)miRNA-295-5p的作用，從而降低肝臟TG含量[367]。舒尼替尼耐藥的RCC中激活的 lncARSR（lncRNA activated in renal cell cancer with sunitinib resistance）在高脂誘導(dǎo)的動物和細(xì)胞模型中高表達(dá)。過表達(dá)lncARSR可以通過減少YAP1磷酸化來激活I(lǐng)RS2/AKT途徑，并進(jìn)一步增加脂質(zhì)積累，細(xì)胞增殖、侵襲和細(xì)胞周期。沉默lncARSR可抑制IRS2/AKT通路，從而通過下調(diào)YAP1減少NAFLD小鼠肝細(xì)胞的增殖和侵襲，并抑制脂質(zhì)蓄積[368]。在NAFLD模型中，lncRNA CCTA1（colon cancer associated transcript 1）的表達(dá)顯著上調(diào)，而抑制CCAT1能顯著抑制體外脂質(zhì)滴的積累。過表達(dá)lncRNA CCTA1可以增加LXRα的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)LXRα的表達(dá)，從而促進(jìn)脂質(zhì)滴的形成和NAFLD的發(fā)展[369]。

7.3 糖尿病作用靶點(diǎn)

7.3.1 補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白13

補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白13（CTRP13）是一種分泌的脂肪因子，可以改善AS和血管鈣化。CTRP13可以增加GTP環(huán)水解酶1（GTP cyclohydrolase 1，GCH1）的表達(dá)和四氫生物嘌呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的水平，以改善內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的耦合。此外，CTRP13可以挽救高葡萄糖（high glucose，HG）誘導(dǎo)的PKA活性的抑制作用。PKA活性的增加增強(qiáng)了PPARα的磷酸化，將其募集到GCH1啟動子，從而激活了GCH1轉(zhuǎn)錄，最終激活了內(nèi)皮舒張功能。CTRP13可能是糖尿病性血管病的潛在治療靶點(diǎn)[370]。

7.3.2 葡萄糖敏感的轉(zhuǎn)錄因子

葡萄糖敏感的轉(zhuǎn)錄因子（MondoA/ChREBP）通過環(huán)境依賴性控制全身性葡萄糖代謝。在正常的生理條件下，MondoA/ChREBP協(xié)同維持全身的葡萄糖穩(wěn)態(tài)和能量代謝。但在慢性能量過剩的條件下，代謝組織中MondoA/ChREBP的表達(dá)失調(diào)通常會導(dǎo)致胰島素抵抗（insulin resistance，IR），這是2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2D）發(fā)生的前提[371]。靶向MondoA/ChREBP可用于對抗人類的T2D及其并發(fā)癥。

7.3.3 Lin28a

Lin28a可以在體外和體內(nèi)預(yù)防鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的β細(xì)胞破壞的胰腺β細(xì)胞死亡，Lin28a/let-7軸是胰腺β細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)劑，有助于治療諸如糖尿病等代謝性疾病，Lin28a可能是治療糖尿病的關(guān)鍵靶點(diǎn)[372]。

7.3.4 糖尿病治療相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

在妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）模型中，miRNA-222表達(dá)顯著升高，下調(diào)miRNA-222可以促進(jìn)CXCR4上調(diào)并提高機(jī)體對胰島素敏感性和胰島素水平，同時抑制GDM模型的凋亡、炎癥和胰高血糖素水平[373]。在自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes，ADM）患者中，miRNA-143-3p表達(dá)上調(diào)。抑制miRNA-143-3p會上調(diào)FOSL2（FOS like 2）表達(dá)，從而導(dǎo)致IL-2、TNF-α和IFN-γ的表達(dá)下調(diào)，IL-6的表達(dá)上調(diào)，激活miRNA-143-3p則逆轉(zhuǎn)這一作用[374]。miRNA-802在肥胖小鼠模型的胰島中增加，抑制miRNA-802會損害胰島素的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而損害Ca2+信號傳導(dǎo)，從而抑制鈣內(nèi)流并減少胰島素分泌[343]。

7.3.5 糖尿病治療相關(guān)的lncRNA靶點(diǎn)

lncRNA MALAT1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1）在T2D中 高 表 達(dá)，并且與胰島素抵抗和抵抗素水平呈正相關(guān)。沉默MALAT1可降低胰島素抵抗，同時，過表達(dá)MALAT1可以促進(jìn)其與miRNA-382-3p結(jié)合以上調(diào)抵抗素（resistin）[375]。lncRNA MALAT1是T2D治療的潛在新靶點(diǎn)。

8 罕見病作用靶點(diǎn)

8.1 Alport綜合征作用靶點(diǎn)

通過抑制TGF-β1，可阻止基質(zhì)及足突細(xì)胞足部的擴(kuò)張，但不能阻止足突細(xì)胞足部病變進(jìn)程[376]。阻斷TGF-β1可能成為治療Alport綜合征的新方向。

8.2 天使綜合征作用靶點(diǎn)

8.2.1 亨廷頓相關(guān)蛋白1

自噬調(diào)節(jié)因子亨廷頓相關(guān)蛋白1（huntingtin associated protein 1，HAP1）在天使綜合征（angelman syndrome，AS）小鼠中表達(dá)增加，其通過與Beclin1-ATG14-PIK3C3復(fù)合物相互作用促進(jìn)自噬的啟動，導(dǎo)致PI3K活性增加，神經(jīng)功能異常，而抑制自噬可部分挽救樹突棘形態(tài)[377]。HAP1可能成為該天使綜合征的治療靶點(diǎn)。

8.2.2 Ube3a

泛素蛋白連接酶E3A （ubiquitin protein ligase E3A ，Ube3a）基因產(chǎn)物具有泛素連接酶和轉(zhuǎn)錄共激活因子的雙重作用。Ube3a功能缺陷或表達(dá)異常會導(dǎo)致天使綜合征的發(fā)生。針對Ube3a底物和Ube3a作為轉(zhuǎn)錄共激活因子的作用研究將為治療天使綜合征提供新的靶點(diǎn)[378]。

8.3 成骨不全癥作用靶點(diǎn)

8.3.1 Wnt誘導(dǎo)信號通路蛋白-1

Wnt誘導(dǎo)信號通路蛋白-1（Wnt family member 1，Wnt1）在成骨細(xì)胞功能、骨發(fā)育和骨穩(wěn)態(tài)中起重要作用，其突變會導(dǎo)致成骨不全癥（osteogenesis imperfecta，OI），又稱脆骨病。在骨髓間充質(zhì)祖細(xì)胞中條件基因敲除Wnt1導(dǎo)致小鼠嚴(yán)重骨折，類似于嚴(yán)重的成骨不全[379]。Wnt1可能是治療成骨不全癥的藥物靶點(diǎn)。

8.3.2 絲束蛋白3

絲束蛋白3（plastin 3，PLS3）廣泛表達(dá)于固體組織中，其參與細(xì)胞骨架中肌動蛋白束的動態(tài)組裝和分解，在骨骼發(fā)育調(diào)控中具有一定作用。PLS3突變會導(dǎo)致罕見的連鎖X成骨不全的發(fā)生。PLS3基因敲除導(dǎo)致肌肉變形，PLS3過表達(dá)導(dǎo)致小鼠肌肉纖維尺寸增加[380]。PLS3可能是治療成骨不全癥的新靶點(diǎn)。

8.4 急性間歇性卟啉癥作用靶點(diǎn)

丙氨酸合成酶-1（5'-aminolevulinate synthase 1，ALAS1）是肝臟血紅素合成途徑的限速酶。在急性間歇性卟啉癥（acute intermittent porphyria，AIP）患者中，血紅素需求增加導(dǎo)致ALAS1表達(dá)上調(diào)[381]。抑制ALAS1活性可能成為治療AIP的新方向。

8.5 杜氏肌營養(yǎng)不良癥作用靶點(diǎn)

8.5.1 血幼素

血幼素（hemojuvelin BMP co-receptor，HJV）是一種膜結(jié)合蛋白，在杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）患者和mdx小鼠以及老年人肌肉中顯著下調(diào)，HJV基因敲除小鼠顯示肌肉萎縮、纖維化，減少跑步耐力和肌肉力量，而HJV基因的過表達(dá)通過直接與TGF-βⅡ受體作用于肌膜抑制TGF-β1/Smad3信號通路，從而減緩營養(yǎng)不良和年齡相關(guān)的肌肉萎縮[382]。HJV有望成為改善DMD及年齡相關(guān)的肌肉萎縮的治療靶點(diǎn)。

8.5.2 粒體中的微肽

定位于粒體中的微肽（micropeptide in mitochondria，MPM）在C2C12成肌細(xì)胞體外分化、體內(nèi)出生后早期骨骼肌發(fā)育和心臟毒素?fù)p傷后的肌肉再生過程中上調(diào)。MPM沉默會抑制C2C12成肌細(xì)胞向肌管的分化，而MPM過表達(dá)則能刺激C2C12成肌細(xì)胞向肌管的分化，MPM敲除小鼠表現(xiàn)出骨骼肌纖維較小，肌肉性能更差，肌肉再生受到損害現(xiàn)象[383]。MPM可能是肌肉營養(yǎng)不良治療的潛在靶點(diǎn)。

8.6 重癥肌無力作用靶點(diǎn)

8.6.1 SNHG16

小核糖核酸宿主基因16（small nucleolar RNA host gene 16，SNHG16）作為ceRNA在免疫過程中發(fā)揮著重要作用。SNHG16在重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）患者的外周血單個核細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，敲除SNHG16基因可以抑制Jurkat細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時也發(fā)現(xiàn)SNHG16通過結(jié)合let-7c-5p來調(diào)控MG關(guān)鍵基因IL-10的表達(dá)[384]。SNHG16有望成為MG新的治療靶點(diǎn)。

8.6.2 IL-27

IL-27水平在MG患者血清中高表達(dá)，經(jīng)過免疫球蛋白治療后顯著降低，且IL-27可增強(qiáng)叉頭盒P3（forkhead box P3，F(xiàn)oxP3）的表達(dá)和功能，從而導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞促進(jìn)MG病理過程[385]。抑制IL-27可能具有調(diào)節(jié)特異性免疫信號、維持免疫穩(wěn)態(tài)作用。IL-27有希望成為MG早期診斷指標(biāo)和治療的潛在靶點(diǎn)。

8.6.3 重癥肌無力治療相關(guān)的mRNA靶點(diǎn)

miRNA-143在MG小鼠胸腺組織中低表達(dá)，與CXCL13的表達(dá)率呈負(fù)相關(guān)，與MG的發(fā)展也呈負(fù)相關(guān)。miRNA-143基因過表達(dá)可以抑制CXCL13，降低胸腺細(xì)胞的活性，加速胸腺細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮MG治療效應(yīng)[386]。miRNA-143有望成為治療MG的新靶點(diǎn)；miRNA-653在MG小鼠胸腺組織表達(dá)降低，同時負(fù)調(diào)控三結(jié)構(gòu)域基序9（tripartite motif 9，TRIM9）并促進(jìn)TRIM9表達(dá)增加，在胸腺細(xì)胞中miRNA-653過表達(dá)或TRIM9缺失均可以抑制胸腺細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改善MG疾病[387]。

9 結(jié)語

針對惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐藥性致病菌感染、結(jié)核病、乙型肝炎和艾滋病、人感染禽流感病10類（種）疾病，中國提出要自主創(chuàng)制療效好、毒副作用小、市場前景大和具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥。隨著生命科學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)的發(fā)展，近年中國學(xué)者在疾病的發(fā)生機(jī)制和藥物作用靶點(diǎn)研究領(lǐng)域取得眾多的成果，在研究水平上大幅提高，逐步與國際接軌，接近發(fā)達(dá)國家的水平。

發(fā)展具有自主知識產(chǎn)權(quán)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)需要有人才、技術(shù)、條件、產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟(jì)5個方面的基礎(chǔ)，特別是需要有原創(chuàng)性的基礎(chǔ)科研成果的支撐。其中的新藥靶點(diǎn)研究屬于技術(shù)范疇的基礎(chǔ)研究，是原始創(chuàng)新的基礎(chǔ)之一。藥物靶點(diǎn)的研究雖然距離臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化還有相當(dāng)?shù)木嚯x，但這是原始創(chuàng)新的開端之一。創(chuàng)新藥物的研究開發(fā)模式之一是始于新的藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新藥，歷經(jīng)臨床前、臨床的系統(tǒng)研究，直至產(chǎn)業(yè)化，是一個有機(jī)銜接的長達(dá)10～15年連續(xù)過程。通過國家在“十二五”和“十三五”期間對于我國制藥企業(yè)和藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的綜合創(chuàng)新能力的大力培育，創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的重心不斷前移，建立形成以企業(yè)為主體、產(chǎn)學(xué)研緊密結(jié)合的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的新格局和新模式。但是在新藥靶點(diǎn)相關(guān)的原創(chuàng)性基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，由于與產(chǎn)業(yè)化距離尚遠(yuǎn)，因此在重視程度和資金投入方面還較為欠缺。今后，還需要國家和企業(yè)對于基礎(chǔ)研究能有更多的前瞻性的投入與支持。隨著新藥靶點(diǎn)研究進(jìn)一步深入和拓展，必將不斷取得突破性進(jìn)展，使創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的能力與我國創(chuàng)新藥物研究開發(fā)快速發(fā)展的需求相適應(yīng)。

致謝：

感謝中國藥科大學(xué)新藥篩選中心的陸茜、張琴、何慧、周紹蕓、崔苗青、郁婧儀、黃鑫亮、柳沙沙、金銘、苗春萌、魏楚菁、夏子茵、賴竹蘭、洪暉濤（排名不分先后）在收集和整理資料中均做出重要貢獻(xiàn)。