曾明，尹健

（1. 上海君拓生物醫(yī)藥科技有限公司，上海 201203；2. 江南大學(xué)生物工程學(xué)院，江蘇 無錫 214122）

2019年底突如其來的新型冠狀病毒（SARSCoV-2）引起的疫情暴發(fā)，其大流行一直持續(xù)至今，在世界范圍內(nèi)造成深遠的影響，相關(guān)疫苗的研發(fā)和應(yīng)用顯示出極為重要的意義。目前已有7種疫苗被世界衛(wèi)生組織（WHO）批準緊急使用，涉及多條技術(shù)路線，極大地緩解嚴峻的疫情形勢，此外還有超過153種候選疫苗進入臨床階段。另一方面，新的SARS-CoV-2變異株不斷出現(xiàn)，如奧密克戎株具有高傳染性和高免疫逃逸能力，現(xiàn)有疫苗策略很難有效預(yù)防其引起的感染，也給新疫苗研發(fā)提出了新挑戰(zhàn)。

疫苗接種是人類主動預(yù)防、控制傳染性疾病最主要、最有效、最經(jīng)濟的手段，是防控重大和新發(fā)傳染病的需要，對保障人民生命健康、經(jīng)濟發(fā)展、社會穩(wěn)定和國家安全具有重要意義。人類對疫苗的開發(fā)和使用已有200多年歷史，通過疫苗的使用，人類消滅了天花，消除了脊髓灰質(zhì)炎，控制了白喉和麻疹，乙肝病例大幅度下降?？v觀人類與傳染病斗爭的歷史，一直都是在制約與反制約中前行的，可以肯定人類將打破與SARS-CoV-2病毒之間的僵局，疫苗一定會在其中扮演重要角色。隨著知識的積累、技術(shù)的進步，疫苗研發(fā)的創(chuàng)新大踏步向前，為疫苗的安全性、有效性、質(zhì)量可控和可及性提供了重要保障。

目前新冠病毒大流行已超過兩年半了，這期間新冠病毒持續(xù)變異，出現(xiàn)多個更加適應(yīng)環(huán)境的變異株，造成一波接一波的疫情，對人類的生產(chǎn)、生活持續(xù)造成重大影響。當代社會科技如此發(fā)達，為什么在控制新冠病毒流行上如此步履艱難呢？本期“聚焦病毒性疫苗新進展”專題邀請了疫苗研究領(lǐng)域的5名專家領(lǐng)銜團隊，分別就病毒疫苗研究進展、新型冠狀病毒的演化和新冠疫苗的免疫保護、mRNA疫苗的質(zhì)量控制、抗病毒納米顆粒疫苗的研究進展、慢性乙型肝炎治療性疫苗研究進展等國際上最新的研究成果進行綜述，從多角度多方面詮釋當前病毒性疫苗研究的熱點、重點和難點，為當前新冠病毒突變株頻出及病毒疫苗研發(fā)提供參考。

中國食品藥品檢定研究院疫苗檢定首席專家王佑春研究員，深耕病毒性疫苗質(zhì)量控制領(lǐng)域多年，在乙肝疫苗、戊肝疫苗、HIV疫苗等的研究和質(zhì)量控制方面取得突出貢獻，其團隊撰寫的《病毒疫苗的研究進展》一文從作用機制、抗原選擇、不同技術(shù)路線制備的疫苗等方面對既往已上市或在研疫苗進展進行總結(jié)及系統(tǒng)梳理，同時對新技術(shù)、新平臺在創(chuàng)新性疫苗或已上市疫苗改造方面的應(yīng)用方向進行探討，對于可能影響疫苗成藥性的免疫反應(yīng)類型、強度及持久性的各種因素深入討論，涉及路線選擇、抗原設(shè)計、工藝開發(fā)、制劑等各個維度，并列舉了典型的開發(fā)案例。同時，提出了未來病毒疫苗研究難點、瓶頸及突破方向，得出高難度病毒疫苗的研制應(yīng)綜合考慮病原、免疫、技術(shù)路線等多種因素考慮：基于病原體、機體免疫反應(yīng)的深入理解，充分考慮不同疫苗類型特點，使用新技術(shù)、新佐劑予以綜合突破。對于今后疫苗創(chuàng)新研發(fā)、應(yīng)急疫苗研發(fā)及傳統(tǒng)疫苗改造提出了策略性意見，具有很好的借鑒意義。

上海君拓生物的崔長法博士等為本專題撰寫的《新型冠狀病毒的演化和新冠病毒疫苗的免疫保護研究進展》一文，綜述了新冠病毒的變異特點、疫苗預(yù)防效果，并對新冠疫情的防控前景進行展望。作為已知基因最長的單鏈RNA病毒，新冠病毒既有RNA病毒具有的易變性，又具有特定的糾錯能力，很好地平衡了變異和基因穩(wěn)定的關(guān)系，從而保持長期穩(wěn)定的適應(yīng)性，這是新冠病毒長久難以消除的一個主要原因。疫苗的開發(fā)應(yīng)用是人類與新冠病毒戰(zhàn)斗的主要武器，世界各國開發(fā)并獲批應(yīng)用的多種技術(shù)路線的新冠病毒疫苗均被證實安全有效，在預(yù)防病毒感染、傳播、致病和致死等各層面發(fā)揮作用。然而真實世界應(yīng)用的數(shù)據(jù)也顯示，新冠病毒疫苗接種后的抗體水平和保護效果都有比較快速的下降，尤其是基于體液免疫的中和抗體水平下降更快，加上免疫逃逸能力更強的變異株出現(xiàn)，突破感染越來越多，提示及時加強免疫的必要性，尤其是在老年人和免疫低下人群。隨著疫苗的廣泛應(yīng)用、不斷改善的治療和管控措施，不管病毒如何變異，新冠病毒感染后的病死率一直是下降趨勢，這種趨勢也提示了人類或終將戰(zhàn)勝新冠病毒。

mRNA疫苗已成為新冠疫情中疫苗產(chǎn)業(yè)的新星，作為一種創(chuàng)新性技術(shù)的代表，已有多種mRNA疫苗在境外上市，我國也有多個mRNA疫苗在研，中國食品藥品檢定研究院是我國疫苗質(zhì)量標準建立和復(fù)核的權(quán)威機構(gòu)，徐苗研究員、梁爭論研究員等專家為本專題撰寫了《mRNA疫苗質(zhì)量控制進展》一文。該文列舉了與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗所具備的優(yōu)勢，提出由于缺乏統(tǒng)一的檢測方法及標準物質(zhì)，mRNA疫苗的評價和研發(fā)面臨挑戰(zhàn)；簡介了mRNA疫苗的成分及制備工藝，通過對比國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）、WHO以及美國藥典（USP）中對于mRNA疫苗質(zhì)控的相關(guān)要求，詳細介紹在疫苗生產(chǎn)過程中包括起始物料、原液、成品在內(nèi)的關(guān)鍵質(zhì)控點及質(zhì)量標準，部分質(zhì)控點的檢測方法及方法學(xué)驗證的要求；最后，介紹了目前mRNA疫苗質(zhì)控標準品缺失的困境并提出了對于mRNA疫苗在質(zhì)量控制方面的一些思考。該文系統(tǒng)性地對mRNA疫苗質(zhì)控方面的法規(guī)、要求進行了收集、梳理及總結(jié)，為讀者提供了非常直觀和全面的mRNA質(zhì)量控制的要求，為開展mRNA疫苗質(zhì)量評價提供了技術(shù)幫助。對于研發(fā)人員來說，可以參考相關(guān)內(nèi)容，盡快建立能夠客觀、真實地評價mRNA疫苗質(zhì)量的檢測方法；同時對于從事疫苗監(jiān)管人員的啟示，應(yīng)當盡快統(tǒng)一mRNA疫苗質(zhì)量評價過程中的相關(guān)方法和標準，盡快建立統(tǒng)一的標準物質(zhì)，從而加快并優(yōu)化mRNA疫苗的研發(fā)和質(zhì)量評價工作。

中國科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究員等撰寫的《抗病毒納米顆粒疫苗的研究進展》一文，系統(tǒng)地介紹了納米顆粒作為遞送載體在激發(fā)免疫應(yīng)答中的重要作用，以及不同類型納米載體在病毒疫苗設(shè)計中的具體實施案例和優(yōu)缺點，尤其是針對新冠病毒納米顆粒疫苗最新臨床進展進行闡述。由于納米載體種類及其設(shè)計多樣，針對不同病原類型選擇合適的遞送載體，很大程度上決定了下一步研究的成敗。該文從免疫機制和實際應(yīng)用2個方向?qū){米顆粒疫苗進行系統(tǒng)闡釋，通過對納米顆粒疫苗的展望，指出了下一步需要解決的問題，有助于較為全面地了解不同遞送載體在病毒疫苗中的應(yīng)用實例、把握不同納米遞送載體的優(yōu)缺點，為新型疫苗的有效設(shè)計及進一步改造提供參考，尤其是對新型抗病毒疫苗的研發(fā)具有重要借鑒意義。相信納米顆粒疫苗在人類健康方面必將發(fā)揮重要積極作用。

德國杜伊斯堡-埃森大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒研究所陸蒙吉教授長期從事通過建立動物模型研究慢性乙型肝炎的感染與免疫，對慢性乙型肝炎的免疫治療認識研究頗深。陸教授撰寫的綜述《慢性乙型肝炎治療性疫苗研究進展》，立足于持續(xù)性乙肝病毒（HBV）感染的免疫發(fā)病機制，對全球目前處于臨床前研究和臨床研究2個階段的免疫治療制品進行了全面總結(jié)，包括傳統(tǒng)蛋白疫苗、載體疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗，以及針對乙肝表面抗原的單抗。這些免疫治療制品均在一定程度上誘導(dǎo)了HBV特異性T細胞免疫，從而達到不同程度的HBV抑制，但未能實現(xiàn)病毒的最終清除。慢性乙肝患者體內(nèi)高病毒載量與高乙肝表面抗原（HBsAg）水平是維持HBV特異性免疫耐受的重要因素，通過聯(lián)合小分子化合物以及針對HBsAg的單抗治療，減少外周血以及肝內(nèi)HBV病毒復(fù)制和蛋白表達是治療性疫苗重塑有效的HBV特異性T細胞反應(yīng)的前提條件。提出，實現(xiàn)慢性乙型肝炎的“功能性治愈”，特異性的細胞免疫清除體內(nèi)病毒最為關(guān)鍵。

人類與病毒之間的斗爭遠沒有結(jié)束，除已有疫苗的升級改造之外，對于新疫苗（包括針對尚無疫苗的病毒和新發(fā)傳染病的病毒）的研發(fā)技術(shù)儲備迫在眉睫，當前已知有26個科中的120種病毒可以感染人并具備人傳人的可能性和毒力，約30種病毒的疫苗進入Ⅰ期臨床研究，90多種處于實驗室抗原篩選階段。對于當前尚無疫苗的重要病毒，除開發(fā)新疫苗技術(shù)平臺外，首先應(yīng)加強其免疫保護、免疫逃逸、免疫病理等相關(guān)機制研究；而新疫苗研發(fā)的系統(tǒng)生物學(xué)策略應(yīng)用、黏膜免疫的機制及其應(yīng)用、新型疫苗佐劑、新型疫苗載體、新型重組蛋白疫苗表達系統(tǒng)、新型細胞基質(zhì)及細胞基質(zhì)多樣化、高通量抗原篩選和人工智能輔助抗原設(shè)計、以mRNA為代表的新型疫苗技術(shù)等，將成為近期疫苗研發(fā)技術(shù)的熱點。新冠疫情的全球暴發(fā)流行給疫苗研發(fā)帶來前所未有的機遇和挑戰(zhàn)，期望5位專家及其團隊分享的內(nèi)容能夠提供給大家啟示和借鑒，感謝專家們的重要貢獻！