史學(xué)蓮 高銀粉 宋姍姍 梁 平 溫麗麗 劉小立 張書穎△

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 1 疼痛科；2 藥劑科，石家莊 050011）

氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，屬于μ-選擇性阿片受體激動(dòng)劑，已廣泛用于頑固性癌痛的治療?！峨y治性癌痛專家共識(shí)（2017 版）》將氫嗎啡酮和嗎啡均作為鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)的一線推薦用藥[1,2]。氫嗎啡酮可安全有效地用于鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)治療難治性癌痛，并可能成為嗎啡耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)良好的替代藥物[3]。氫嗎啡酮口服給藥是嗎啡等效劑量的5～7倍，鞘內(nèi)氫嗎啡酮與嗎啡等效轉(zhuǎn)換系數(shù)為1:5[4,5]。近年來，鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)在國內(nèi)癌痛治療方面應(yīng)用越來越廣泛[3,6～8]，臨床上應(yīng)用鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)鎮(zhèn)痛時(shí)，通常應(yīng)用鹽酸嗎啡注射液配以鹽酸布比卡因注射液，應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液配置成150 ml 溶液應(yīng)用15 天左右（嗎啡劑量多在10～20 mg）。本研究統(tǒng)計(jì)我院2020 年1 月至2022 年2 月期間139例應(yīng)用鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)情況，發(fā)現(xiàn)94%病人應(yīng)用嗎啡劑量在40 mg 以下，如嗎啡劑量超過40 mg 或增量嗎啡鎮(zhèn)痛效果仍欠佳時(shí)，建議更換為氫嗎啡酮。

臨床上，鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)中的儲(chǔ)藥裝置（“泵盒”）配置后多應(yīng)用10～15 天，“泵盒”常置于室溫（25℃）下，當(dāng)“泵盒”被貼身攜帶或?qū)τ诨顒?dòng)受限的病人，尤其是冬天，可能將“泵盒”置于被子中，那么，在 25℃和37℃（隨身攜帶）條件下，氫嗎啡酮的濃度是否會(huì)有變化？不同溫度條件下濃度下降的趨勢是否會(huì)有不同？每隔半月更換一次藥物濃度是否可以滿足鎮(zhèn)痛？前期研究發(fā)現(xiàn)[9]臨床應(yīng)用嗎啡以 “泵盒”為容器持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)，應(yīng)用時(shí)間可達(dá)15 日，在37 ℃放置時(shí)穩(wěn)定性更好。因此，本研究進(jìn)一步研究氫嗎啡酮在不同溫度下儲(chǔ)存在“泵盒”中15 天的濃度變化情況，為臨床治療提供依據(jù)和參考。

方 法

1.材料

鹽酸氫嗎啡酮原料藥（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：QM141201），鹽酸氫嗎啡酮注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：2 mg:2 ml，批號：1150601），0.9%氯化鈉注射液（中國大冢制藥有限公司，規(guī)格：500 ml:4.5 g，批號：5L84G4），無線鎮(zhèn)痛泵系統(tǒng)一次性專用儲(chǔ)液藥盒為 PVC 材質(zhì)（江蘇人先醫(yī)療科技有限公司，藥盒型號：REHN11-156，產(chǎn)品批號：14061101），Waters 高效液相色譜儀：515 型泵，Waters 2487 型紫外檢測器（美國Waters公司），E-201-C 型PH 復(fù)合電極（上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司），TC-100 型恒溫箱（天津市金洲科學(xué)儀器有限公司），AB104-S 型電子天平（瑞士梅特勒-托利多）。甲醇、乙腈為色譜純（賽默飛世爾科技有限公司），醋酸、庚烷磺酸鈉為分析純，蒸餾水自制。

2.色譜條件

色譜柱：Diamonsil C18 柱 (200 mm×4.6 mm,5 μm)；流動(dòng)相：5 mmol·L-1的庚烷磺酸鈉水溶液:甲醇:醋酸 = 59:49:1 (V:V:V)；流速：0.8 ml/min；柱溫：30℃；檢測波長：281 nm；進(jìn)樣量：20 μl。

3.試驗(yàn)方法

按氫嗎啡酮總量 = 嗎啡劑量/5 換算出氫嗎啡酮注射液劑量（按照嗎啡40 mg 時(shí)，換算為氫嗎啡酮為8 mg，臨床應(yīng)用時(shí)需配至150 ml，氫嗎啡酮濃度為0.05 mg/ml）。實(shí)驗(yàn)中，于“泵盒”中加入0.9%氯化鈉注射液38 ml、鹽酸氫嗎啡酮注射液2 mg(2 ml)，配成氫嗎啡酮終濃度為0.05 mg/ml。所得混合溶液分別儲(chǔ)存于恒溫箱中，保持25 ℃、37 ℃兩種恒溫條件，并分別于第0、1、3、5、7、9、11、13、15 天取樣。

4.觀察指標(biāo)

每次取樣平行操作3 次取平均值，以高效液相色譜法 (high performance liquid chromatography, HPLC)測定鹽酸氫嗎啡酮濃度，同時(shí)觀察鹽酸氫嗎啡酮注射液的外觀變化。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)兩樣本比較的t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

儲(chǔ)存于“泵盒”中的鹽酸氫嗎啡酮混合溶液在兩種恒定溫度(25℃、37℃)下，隨時(shí)間的變化其外觀透明澄清無明顯變化。兩種藥物在不同溫度下的濃度變化情況見表1。兩種不同溫度下，第0、1、3、5、7、9、11 天測定的鹽酸氫嗎啡酮混合溶液差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞ 0.05)；第13、15 天時(shí)，鹽酸氫嗎啡酮混合溶液的差別均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t= -20.095,P＜ 0.05；t= -3.136,P＜ 0.05)。為了更直觀地觀察不同藥物濃度的變化情況，本研究采用不同天數(shù)保留初始濃度百分?jǐn)?shù)的方式進(jìn)行比較。

表1 “泵盒”中不同溫度、不同天數(shù)的鹽酸氫嗎啡酮濃度(±SD)

表1 “泵盒”中不同溫度、不同天數(shù)的鹽酸氫嗎啡酮濃度(±SD)

時(shí)間（天） 25℃ (μg/ml) 37℃ (μg/ml) t P初始濃度 (d0) 51.26±0.92 50.73±0.69 0.805 0.466第1 天 (d1) 49.73±1.10 49.60±0.96 0.155 0.884第3 天 (d3) 49.69±1.13 49.42±0.75 0.344 0.748第5 天 (d5) 50.65±0.28 50.21±0.47 1.390 0.237第7 天 (d7) 49.98±1.71 49.83±1.16 0.133 0.901第9 天 (d9) 47.70±1.11 49.27±0.70 -2.078 0.106第11 天 (d11) 47.55±2.05 48.77±0.57 -0.992 0.377第13 天 (d13) 47.98±0.16 50.18±0.10 -20.095 0.000第15 天 (d15) 48.22±0.74 49.98±0.63 -3.136 0.035

高效液相色譜法檢測結(jié)果顯示，儲(chǔ)存于“泵盒”中的鹽酸氫嗎啡酮混合溶液分別放置在25℃、37℃恒溫條件下時(shí)，鹽酸氫嗎啡酮的濃度在1、3、5、7天的濃度均保留初始濃度的95%以上（見圖1）。

圖1 不同溫度(25℃、37℃)，不同天數(shù)儲(chǔ)存于“泵盒”中的鹽酸氫嗎啡酮注射液占初始濃度的百分?jǐn)?shù)不同溫度下，鹽酸氫嗎啡酮的濃度在1、3、5、7天的濃度均保留初始濃度的95%以上。

25℃條件下，鹽酸氫嗎啡酮濃度自第9 天開始呈下降趨勢（保留初始濃度的 93.05%），但在 11、13、15 天鹽酸氫嗎啡酮濃度均可以保留初始濃度的 92% 以上（分別為 92.76%；93.60% 和94.05%）。

37℃條件下，鹽酸氫嗎啡酮濃度自初始直到第15 天時(shí)濃度均相對穩(wěn)定，第15 天時(shí)鹽酸氫嗎啡酮濃度可保留初始濃度的98%以上。

討 論

晚期癌癥病人通常壽命有限，疼痛控制顯得尤為重要。選擇合適的藥物和給藥方法對于疼痛的控制非常重要。盡管嗎啡是病人自控鎮(zhèn)痛治療癌癥疼痛的常用藥物，但它有其局限性[10]。為進(jìn)一步改善病人疼痛，氫嗎啡酮等其他鎮(zhèn)痛劑可單獨(dú)應(yīng)用或與阿片類藥物聯(lián)合使用[4,10,11]。在歐洲姑息治療協(xié)會(huì)(European Association for Palliative Care, EAPC) 關(guān)于在癌癥疼痛管理中使用阿片類藥物的建議中，氫嗎啡酮被認(rèn)為是嗎啡的有效替代品[12]； 氫嗎啡酮已被廣泛用于治療嗎啡耐藥的癌癥相關(guān)性疼痛[3,7,13]，同時(shí)張宇等[3]亦認(rèn)為，在難治性癌痛病人中，氫嗎啡酮鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛治療的有效性與嗎啡相當(dāng)，惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)較嗎啡低，當(dāng)出現(xiàn)嗎啡增加劑量而鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí)，氫嗎啡酮藥物輪換可緩解疼痛的程度。

我們的前期研究表明[14]，與嗎啡相比，以注射器作為容器時(shí)，25℃、37℃條件下鹽酸氫嗎啡酮的藥物濃度穩(wěn)定性較好，可達(dá)10 天以上，這些研究提供了關(guān)于氫嗎啡酮在 37℃條件下的體外穩(wěn)定性的證據(jù)。臨床上裝有氫嗎啡酮的容器通常放置在室溫下，并且通常每隔半月更換一次鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)中的儲(chǔ)藥裝置（“泵盒”），為進(jìn)一步證實(shí)氫嗎啡酮在25℃和37℃ 兩個(gè)溫度下的穩(wěn)定性，進(jìn)行了本研究，也為下一步臨床試驗(yàn)提供基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示，“泵盒”中的氫嗎啡酮在不同溫度下1、3、5、7、9、11、13、15 天相對穩(wěn)定，第15 天時(shí)，37℃、25℃條件下氫嗎啡酮濃度分別保留初始濃度的98.51%和94.05%，可以保證臨床應(yīng)用的可靠性。臨床上，有些病人會(huì)將“泵盒”放在衣服里面，或者有些病人為了方便起居而隨身攜帶“泵盒”，或者有些癌癥晚期臥床的病人會(huì)將“泵盒”隨身放置以防脫落。本研究結(jié)果顯示，在這些情況下，對氫嗎啡酮的濃度基本沒有影響，而且可能還有利于氫嗎啡酮的臨床應(yīng)用?！氨煤小敝袣鋯岱韧獫舛鹊慕档涂赡苁墙到猓部赡苁琴N壁附著，這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)中的儲(chǔ)藥裝置（“泵盒”）中氫嗎啡酮在25℃和 37℃的條件下儲(chǔ)存15 天，藥物濃度仍然維持在初始濃度的94%以上。鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)中應(yīng)用氫嗎啡酮治療癌痛，每隔半月更換1 次泵盒，藥物濃度穩(wěn)定，不會(huì)影響鎮(zhèn)痛效果。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。