楊淑萍，王華，李寶英，李思瑤，王旭丹

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1.疼痛科；2.介入科，沈陽 110001）

癌痛是各種癌癥患者的常見和突出癥狀，疼痛程度劇烈，嚴(yán)重影響患者的日常生活和精神狀態(tài)，降低患者的生存期和生存質(zhì)量。嗎啡作為最經(jīng)典的阿片類藥物，常被用于癌痛治療中的快速滴定和維持治療，是其他阿片類藥物的對照標(biāo)準(zhǔn)［1］。氫嗎啡酮是一種半合成的強(qiáng)阿片類藥物，其劑型多樣，包括各種速釋和緩釋口服制劑，并可通過靜脈、皮下、硬膜外、鞘內(nèi)等多種途徑給藥，其藥效學(xué)和藥代動力學(xué)已被充分闡明［2］。在藥效學(xué)方面，氫嗎啡酮口服給藥的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5倍，靜脈給藥的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的8.5倍，鞘內(nèi)給藥的鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的2.5～5倍。在藥代動力學(xué)方面，氫嗎啡酮靜脈給藥后約5 min起效，約20 min后血藥濃度達(dá)峰值。與嗎啡相比，氫嗎啡酮的藥代動力學(xué)更穩(wěn)定，通過血腦屏障的清除半衰期更短，停藥后血藥濃度迅速降低，因此發(fā)生呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、意識障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能較小。

近年來，各種劑型的氫嗎啡酮被廣泛用于治療各種急性疼痛、慢性癌痛和一些慢性非惡性疼痛，已被證明具有良好的臨床效果和安全性。在癌痛治療領(lǐng)域，氫嗎啡酮能否發(fā)揮與嗎啡等效甚至更優(yōu)的臨床效果，能否滿足嗎啡耐受患者的鎮(zhèn)痛需求，是當(dāng)前臨床治療的焦點(diǎn)。本研究分析、比較了氫嗎啡酮和嗎啡滴定患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）在嚴(yán)重癌痛患者中的有效性和安全性，從而為氫嗎啡酮用于靜脈和鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)提供支持證據(jù)，并為臨床癌痛治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象和分組

選取2021年1月至2022年1月于我院疼痛科就診的癌痛患者60例，其中男31例，女29例；平均年齡（65.53±9.33）歲；包括肺癌35例，乳腺癌16例，胰腺癌4例，胃癌3例，結(jié)腸癌2例。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者在接受治療前均簽署知情同意書。

將60例癌痛患者隨機(jī)分為氫嗎啡酮組和嗎啡組，每組30例。氫嗎啡酮組患者接受氫嗎啡酮滴定PCIA，其中男17例，女13例；平均年齡（67.10±9.35）歲；包括肺癌14例，乳腺癌9例，胰腺癌3例，胃癌2例，結(jié)腸癌2例。嗎啡組患者接受嗎啡滴定PCIA，其中男14例，女16例；平均年齡（63.97±9.20）歲；包括肺癌21例，乳腺癌7例，胰腺癌1例，胃癌1例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）無相關(guān)藥物過敏或其他阿片類藥物禁忌證；（3）疼痛為腫瘤原發(fā)，既往無其他急、慢性疼痛病史；（4）既往規(guī)律口服阿片類藥物但疼痛緩解不佳，即疼痛數(shù)字分級評分法（numeric rating scale，NRS）評分≥4。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)嚴(yán)重的心肝腎功能不全、嚴(yán)重感染等其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病；（2）存在精神疾病和智力障礙無法完成自我評估問卷、不能配合隨訪者；（3）各種原因?qū)е碌呐R床資料不完整者；（4）拒絕參加本研究者。

1.2 治療方法

1.2.1 藥物劑量計(jì)算：根據(jù)阿片類藥物劑量換算等式，口服嗎啡60 mg=口服羥考酮40 mg=芬太尼透皮貼4.2 mg=靜脈嗎啡20 mg=靜脈氫嗎啡酮3 mg，將患者入組前正在使用的阿片類藥物轉(zhuǎn)化為等效劑量的靜脈嗎啡或氫嗎啡酮（N0）。評估患者的疼痛程度，根據(jù)患者滴定前的NRS評分確定增加藥量（N1）：輕度疼痛（NRS評分1～3）增量25%，中度疼痛（NRS評分4～6）增量50%，重度疼痛和劇痛（NRS評分7～10）增量75%～100%。

1.2.2 患者自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA）泵參數(shù)設(shè)定：持續(xù)量（mg/h）=（N0+N1）/24，PCA量（mg/次）=1～1.5倍的持續(xù)量，鎖定時(shí)間15 min。

1.2.3 滴定方案：患者入組后停止正在使用的阿片類藥物，使用電子PCA泵進(jìn)行靜脈滴定。根據(jù)已計(jì)算好的藥物劑量和PCA泵參數(shù)開始滴定，患者若自覺疼痛，可自行按壓“PCA鍵”，每15 min記錄1次NRS評分，直至滴定成功，即連續(xù)2次評估NRS評分≤3。記錄從開始滴定至滴定成功的時(shí)間間隔，即成功滴定時(shí)間。若24 h內(nèi)NRS評分再次增加至7～10，則重新開始滴定，直至再次滴定成功。計(jì)算24 h內(nèi)患者的用藥總量。在滴定和觀察期間，患者和負(fù)責(zé)評估的醫(yī)護(hù)人員均不知曉分組情況，并安排醫(yī)護(hù)人員監(jiān)測和評估患者的病情和生命體征，以避免出現(xiàn)病情變化或發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)等不良事件。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 NRS評分：分別記錄滴定前和滴定后2組患者的NRS評分。

1.3.2 藥物日劑量：分別記錄滴定前和滴定后患者的阿片類藥物日劑量，轉(zhuǎn)換為等效劑量的靜脈嗎啡量。

1.3.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）：分別記錄滴定前和滴定后2組患者的PSQI。

1.3.4 成功滴定時(shí)間：從開始滴定到連續(xù)2次評估NRS評分≤3所需的時(shí)間。

1.3.5 不良反應(yīng)：記錄阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如惡心嘔吐、便秘、皮膚瘙癢、呼吸抑制、頭暈頭痛、排尿困難等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 滴定前后NRS評分、藥物日劑量、PSQI的比較

滴定前，氫嗎啡酮組與嗎啡組比較，NRS評分、藥物日劑量、PSQI均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞ 0.05），2組具有可比性。氫嗎啡酮組和嗎啡組中，滴定后與滴定前比較，NRS評分均明顯降低、藥物日劑量均明顯增加、PSQI均明顯降低（均P＜ 0.05）。滴定后，氫嗎啡酮組與嗎啡組比較，NRS評分、藥物日劑量、PSQI亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞ 0.05）。見表1。

表1 滴定前后2組各項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較

2.2 2組成功滴定時(shí)間的比較

氫嗎啡酮組和嗎啡組的成功滴定時(shí)間分別為（70.00±19.83）min和（81.00±19.54）min，氫嗎啡酮組明顯小于嗎啡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

氫嗎啡酮組與嗎啡組中，各種不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，證明了2種滴定方法的安全性。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較［n （%）］

3 討論

癌痛患者長期經(jīng)受劇烈疼痛，普通止痛藥物治療效果差?？诜⑵愃幬锸亲畛Ｓ玫闹委煼椒ǎ?］，但肝臟的首過效應(yīng)降低了藥物的生物利用度，口服阿片類藥物常難以滿足晚期頑固性癌痛患者的鎮(zhèn)痛需求，患者難以耐受大劑量用藥伴隨的不良反應(yīng)。與口服給藥相比，靜脈和鞘內(nèi)給藥能夠顯著增加藥物的生物利用度、減少藥物用量、縮短疼痛持續(xù)時(shí)間、維持穩(wěn)定的血藥濃度，從而獲得更好的治療效果和患者滿意度［4］。滴定是一種逐漸調(diào)整藥物劑量以達(dá)到使用最小的劑量獲得滿意鎮(zhèn)痛效果的方法，阿片類藥物滴定已被推薦用于癌痛管理［5］。相比于口服給藥，PCIA滴定能按需調(diào)整給藥劑量，迅速響應(yīng)患者的鎮(zhèn)痛需求，實(shí)現(xiàn)快速、安全、有效、個(gè)體化的癌痛管理［6］。

氫嗎啡酮起效快、半衰期短，在術(shù)中麻醉鎮(zhèn)痛和急性疼痛治療中均有較好療效。系統(tǒng)綜述［7］提示，氫嗎啡酮和嗎啡治療癌痛的效果相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率相似，與本研究結(jié)果一致。本研究中，氫嗎啡酮組和嗎啡組患者的NRS評分、阿片類藥物日劑量、PSQI均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明在癌痛治療中，氫嗎啡酮在快速滴定和疼痛控制方面不劣于嗎啡。由于氫嗎啡酮具有起效快、半衰期短、藥物累積效應(yīng)輕微的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，可能比嗎啡更適合快速滴定。本研究中，氫嗎啡酮組的成功滴定時(shí)間明顯小于嗎啡組（P＜ 0.05），說明與嗎啡相比，氫嗎啡酮靜脈給藥起效更快，能夠更早地達(dá)到穩(wěn)定有效的鎮(zhèn)痛效果，縮短患者的疼痛持續(xù)時(shí)間，迅速緩解患者痛苦。

一項(xiàng)回顧性研究［8］報(bào)道，53例患者使用嗎啡后出現(xiàn)惡心嘔吐、肌陣攣、認(rèn)知障礙和持續(xù)性疼痛等不良反應(yīng)，改用氫嗎啡酮后患者的不良反應(yīng)得到改善。研究［9］表明，持續(xù)靜脈應(yīng)用氫嗎啡酮能夠有效緩解嗎啡治療無效的晚期頑固性癌痛，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。提示當(dāng)患者難以忍受嗎啡的不良反應(yīng)或出現(xiàn)藥物耐受時(shí)，可將氫嗎啡酮作為有效的鎮(zhèn)痛方案。

專家共識表明，鞘內(nèi)藥物輸注阿片類藥物是控制晚期頑固性癌痛的有效方法［10］。研究［11］表明，對于鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛效果不佳的慢性非癌痛患者，改用氫嗎啡酮后患者的疼痛明顯緩解，不良反應(yīng)減少。2020年發(fā)表的一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)［12］比較了氫嗎啡酮和嗎啡鞘內(nèi)給藥治療頑固性癌痛的效果，結(jié)果顯示，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果不劣于嗎啡，對爆發(fā)痛的控制效果更好。研究證明，高劑量嗎啡是導(dǎo)致導(dǎo)管尖端肉芽腫形成的原因之一［13］，而氫嗎啡酮不引起肉芽腫形成［14］。氫嗎啡酮的水溶性高，可以制備成高濃度溶液，這種高濃度、低容積、低輸液量的藥物溶液尤其適用于體內(nèi)植入藥物輸注系統(tǒng)，可以減少注藥次數(shù)，延長設(shè)備的使用壽命。因此，氫嗎啡酮可能比嗎啡更適用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛，有望在鞘內(nèi)給藥途徑取代嗎啡，在癌痛管理中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，本研究通過比較氫嗎啡酮和嗎啡滴定PCIA治療癌痛的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果不劣于嗎啡，且成功滴定時(shí)間短于嗎啡，更適用于癌癥鎮(zhèn)痛的快速滴定。然而，本研究納入的樣本量較少，觀察時(shí)間短，未能觀察到2組患者滴定成功后的長期療效。未來需開展多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步觀察氫嗎啡酮治療癌痛的長期療效，為氫嗎啡酮在靜脈和鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)中的應(yīng)用提供更高級別的支持證據(jù)。