何建鋒 楊喬 唐鶯瑩 王文政 喬屹 楊福中 聞暉 錢禛穎 盛建華○☆

情緒功能異常是精神分裂癥（schizophrenia,SZ）的一個(gè)標(biāo)志，也是影響患者人際互動和社會功能的重要原因之一[1-3]。P300 是典型的事件相關(guān)電位（event related potential，ERP）成分，可在毫秒級實(shí)時(shí)反映大腦認(rèn)知加工的神經(jīng)活動，不僅參與工作記憶和注意分配加工過程[4-5]，而且參與情緒加工[6-9]。有關(guān)SZ 患者P300 的研究多采用聽覺聲音刺激，發(fā)現(xiàn)患者的P300 波幅降低、潛伏期延長，且與陰性癥狀有關(guān)[10]。目前僅有少量對患者情緒刺激加工的P300 研究，有的發(fā)現(xiàn)患者情緒體驗(yàn)完好，也有的發(fā)現(xiàn)患者僅對正性情緒效價(jià)評定異常，結(jié)果尚不一致[12-15]。因此，本研究聚焦SZ 患者加工不同情緒刺激時(shí)P300 成分活動特征，根據(jù)患者臨床癥狀嚴(yán)重程度分組，探索患者情緒加工異常的神經(jīng)電生理機(jī)制及其與臨床癥狀嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為橫斷面調(diào)查研究。納入2019 年10 月至2020 年10 月在上海市精神衛(wèi)生中心住院治療的SZ 患者，健康被試通過網(wǎng)絡(luò)廣告于社區(qū)招募。樣本量基于研究假設(shè)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)樣本量計(jì)算公式，參考以往文獻(xiàn)研究結(jié)果[22-23]，雙側(cè)檢驗(yàn)的α值為0.05，檢驗(yàn)效能0.8，本研究共需要納入60例樣本。

精神分裂癥患者重度癥狀（severe schizophrenia，SZ-S）組 與 輕 度 癥 狀（mild schizophrenia，SZ-M）組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）精神分裂癥（F20.X）的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45 歲；③高中及以上文化；④右利手；⑤具有獨(dú)立閱讀和理解簡單指導(dǎo)語的能力；⑥SZ-S 組患者PANSS 總分≥70 分，SZ-M 組PANSS 總分＜70 分[18]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6 個(gè)月有電休克治療史者；②哺乳期、妊娠期或計(jì)劃妊娠者；③有明顯的神經(jīng)、心血管、腎臟、肝臟等軀體疾??；④有腦外傷或腦手術(shù)史；⑤共病器質(zhì)性精神障礙（包括精神發(fā)育遲滯）；⑥共病抑郁障礙、雙相障礙、分裂情感性精神障礙或其它精神障礙；⑦有明顯的自傷、自殺或傷人傾向；⑧不能配合檢查；⑨研究者認(rèn)為存在不適合參加該研究的其他情況。

健康對照（healthy control, HC）組入組標(biāo)準(zhǔn)：①無任何符合ICD-10（精神和行為疾病分類）診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神疾?。虎跓o精神障礙家族史；③年齡18～45 歲；④高中及以上文化；⑤右利手；⑥具有獨(dú)立閱讀和理解簡單指導(dǎo)語的能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期、妊娠期或計(jì)劃妊娠者；②有明顯的神經(jīng)、心血管、腎臟、肝臟等軀體疾??；③有腦外傷或腦手術(shù)史；④不能配合檢查；⑤研究者認(rèn)為存在不適合參加該研究的其他情況。

本研究共納入SZ-S組患者20例，SZ-M組患者20 例，HC 組對照20 名。研究方案獲得上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：2019-42）。所有被試簽署知情同意書。

1.2 P300 實(shí)驗(yàn)范式和刺激材料采用情緒圖片（負(fù)性、正性）任務(wù)誘發(fā)腦電數(shù)據(jù)。使用E-Prime 3.0（Sharpsburg，PA，USA）呈現(xiàn)刺激。實(shí)驗(yàn)中所用負(fù)性情緒圖片和正性情緒圖片均選自中國情緒圖片庫（Chinese Affective Picture System，CAPS）。采用改良視覺“Oddball”范式，實(shí)驗(yàn)任務(wù)由2 輪組成，分別測試負(fù)性情緒圖片和正性情緒圖片刺激誘發(fā)的P300 成分。情緒圖片任務(wù)由標(biāo)準(zhǔn)刺激（叉子或勺子圖片）、新異刺激（負(fù)性情緒圖片或正性情緒圖片）及靶刺激（勺子或叉子圖片）3 類刺激組成。實(shí)驗(yàn)在腦電圖室進(jìn)行，被試距離電腦屏幕約50 cm，注視屏幕。3 類刺激隨機(jī)呈現(xiàn)，靶刺激出現(xiàn)概率為0.2，要求被試在2項(xiàng)任務(wù)中分別默數(shù)靶刺激出現(xiàn)的次數(shù)。實(shí)驗(yàn)流程以及部分圖片示例見圖1。

圖1 實(shí)驗(yàn)流程及刺激圖片示例

1.3 腦電數(shù)據(jù)記錄和分析使用64 通道腦電放大器（德國Brain Products）同步記錄被試腦電活動，電極帽采用國際10-20 系統(tǒng)定位，所有電極阻抗低于5 kΩ。參考電極置于鼻尖，AFz 為接地電極，采樣率為1000 Hz。眼電活動由放置在右眼外眥附近和左眼下方的兩通道電極記錄。

腦電數(shù)據(jù)處理采用Brain Vision Analyzer 2.0 軟件進(jìn)行。預(yù)處理步驟包括：對個(gè)別導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行插值計(jì)算校正，以雙側(cè)乳突（T9、T10）平均值為新參考對所有電極數(shù)據(jù)進(jìn)行重參考，以0.05～30 Hz 帶通濾波，去除50 Hz 工頻干擾，應(yīng)用線性回歸方法去除眼電偽跡[19]。預(yù)處理獲得腦電數(shù)據(jù)，以圖片刺激出現(xiàn)前200 ms 至圖片刺激消失后1000 ms 進(jìn)行分段，以刺激前200 ms 為基線進(jìn)行基線校正，再進(jìn)行偽跡去除。然后根據(jù)刺激類型（靶刺激、情緒圖片刺激、標(biāo)準(zhǔn)刺激）對通過偽跡去除的分段進(jìn)行分類疊加平均，得到每名被試不同刺激類型下的平均ERP 波形。分別提取2 個(gè)P300 成分：由靶刺激誘發(fā)的P3b成分，由新異刺激（情緒圖片）誘發(fā)的P3a 成分。在250～500 ms 時(shí)間窗口內(nèi)取正向波的峰值作為P3b或P3a的幅值，峰值對應(yīng)的時(shí)間為潛伏期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。3組被試性別比較采用χ2檢驗(yàn)，年齡采用方差分析，受教育年限采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。SZ患者的病程、抗精神病藥物的奧氮平等效劑量（限定日計(jì)量法[20]）、PANSS 評分為正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P3b、P3a 成分波幅和潛伏期均為正態(tài)分布，采用重復(fù)測量方差分析，納入組別、電極區(qū)域和圖片效價(jià)（正性、負(fù)性）3 個(gè)因素。圖片效價(jià)主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，對正性情緒圖片任務(wù)和負(fù)性情緒圖片任務(wù)分別進(jìn)行重復(fù)測量方差分析，包括組別和電擊區(qū)域2 個(gè)因素。多重比較采用Bonferroni法校正。采用Pearson 相關(guān)分別分析P3b、P3a 成分波幅及潛伏期與PANSS 評分的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料及臨床特征3 組被試的年齡（P=0.758）、性別（P=0.819）、受教育年限（P=0.362）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SZ-S 組和SZ-M 組病程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.392），SZ-S 組的PANSS 總分高于SZ-M 組（t=8.243，P=0.006）。共有33 例患者有藥物使用記錄，換算為奧氮平等效劑量，SZ-S 組17 例為（23.23±12.15）mg，SZ-M 組16 例為（18.04±6.76）mg，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.143）。見表1。

表1 患者和健康被試人口學(xué)資料和臨床特征

2.2 P3b 成分比較重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，P3b 成分波幅存在圖片效價(jià)主效應(yīng)（F=13.225，P=0.001），P3b 成分潛伏期也存在的圖片效價(jià)主效應(yīng)（F=4.694，P=0.035）。

負(fù)性情緒圖片任務(wù)中，由靶刺激誘發(fā)的P3b 成分波幅組別主效應(yīng)（F=3.559，P=0.036）和區(qū)域主效應(yīng)（F=27.975，P＜0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組別和區(qū)域交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.939，P=0.107）。對組別因素的事后檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SZ-S組P3b成分波幅小于HC 組（P=0.031），而SZ-M 組與SZ-S 組（P=0.596）、HC 組（P=0.630）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對區(qū)域因素的事后檢驗(yàn)顯示，Pz 導(dǎo)聯(lián)的P3b 成分波幅大于其他導(dǎo)聯(lián)（P＜0.05）。P3b 成分潛伏期的組別主效應(yīng)（F=0.205，P=0.815）、組別和區(qū)域交互作用（F=1.096，P=0.359）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，區(qū)域主效應(yīng)（F=19.757，P＜0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中Oz導(dǎo)聯(lián)P3b潛伏期小于其他導(dǎo)聯(lián)（P＜0.05）。見表2。

正性情緒圖片任務(wù)中，由靶刺激誘發(fā)的P3b 成分波幅的組別主效應(yīng)（F=1.122，P=0.333）、組別和區(qū)域交互作用（F=1.445,P=0.227）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，區(qū)域主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=37.205,P＜0.001），其中Pz 導(dǎo)聯(lián)的P3b 成分波幅大于其他導(dǎo)聯(lián)（P＜0.05）。P3b成分潛伏期結(jié)果顯示，組別主效應(yīng)（F=0.212，P=0.810）、組別和區(qū)域交互作用（F=1.855，P=0.096）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，區(qū)域主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=21.863，P＜0.001），其中Oz 導(dǎo)聯(lián)P3b 潛伏期小于其他導(dǎo)聯(lián)（P＜0.05）。見圖2與表2。

圖2 負(fù)性（左）及正性（右）情緒圖片任務(wù)中，3 組被試由靶刺激誘發(fā)的P3b 成分平均波形圖（上）及腦電地形圖（下）波形圖中橫軸為時(shí)間，縱軸為波幅；腦電地形圖中的顏色代表波幅值，波幅值越大顏色越深。

2.3 P3a成分比較P3a成分波幅的組別主效應(yīng)（F=6.784，P=0.002）、區(qū)域主效應(yīng)（F=42.860，P＜0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，圖片效價(jià)主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.370，P=0.546），組別因素和區(qū)域因素（F=0.567，P=0.621）、組別因素和圖片效價(jià)（F=1.363，P=0.265）、圖片效價(jià)和區(qū)域因素（F=2.774，P=0.086）及3 個(gè)因素之間（F=1.039，P=0.378）的交互作用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對組別因素的事后檢驗(yàn)結(jié)果顯示，SZ-M 組（P=0.048）和SZ-S 組（P=0.002）P3a 波幅小于HC組，而SZ-M 組和SZ-S 組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見圖3與表2。

圖3 負(fù)性（左）及正性（右）情緒圖片任務(wù)中，3組被試由新異刺激誘發(fā)的P3a成分平均波形圖（上）及腦地形圖（下）波形圖中橫軸為時(shí)間，縱軸為波幅；腦電地形圖中的顏色代表波幅值，波幅值越大顏色越深。

因Pz 導(dǎo)聯(lián)處P3a 成分波幅最大，故選取Pz 導(dǎo)聯(lián)對3 組被試的P3a 成分潛伏期進(jìn)行分析。P3a 成分的潛伏期結(jié)果顯示，組別主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.367，P=0.694），圖片效價(jià)主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.943,P=0.007）。組別因素和圖片效價(jià)之間的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.193,P=0.825）。對圖片效價(jià)的事后檢驗(yàn)結(jié)果顯示，負(fù)性新異刺激（負(fù)性情緒圖片）誘發(fā)的P3a 潛伏期大于正性新異刺激（正性情緒圖片）。見表2。

表2 患者和健康被試P3b和P3a成分平均波幅和潛伏期

2.4 相關(guān)性分析在負(fù)性及正性情緒圖片任務(wù)中，SZ 患者的P3a 及P3b 成分波幅與PANSS 總分、PANSS各因子分相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究通過情緒圖片Oddball 范式，探索SZ 患者情緒圖片加工過程中P3b 和P3a 成分的異常特征，并根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重程度將患者分為重度癥狀組和輕度癥狀組，探索了SZ 患者注意和情緒加工的P300 成分改變與臨床癥狀之間的聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：僅重度癥狀SZ患者注意加工的P3b成分存在異常，輕度癥狀患者P3b 成分未見異常；但由負(fù)性情緒圖片作為新異刺激誘發(fā)的P3a 成分，重度和輕度患者均存在異常。

由靶刺激誘發(fā)的P3b 成分分布以頂葉Pz 導(dǎo)聯(lián)最為顯著，與工作記憶和主動加工過程有關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)P3b 成分幅值具有情緒效價(jià)主效應(yīng)，僅在負(fù)性情緒圖片任務(wù)中SZ-S 組表現(xiàn)出P3b 幅值降低，在正性情緒圖片任務(wù)中P3b 無組別差異。本研究采用和WILLIAM 等[13]類似的實(shí)驗(yàn)范式，將情緒圖片作為新異刺激，探索SZ 患者對任務(wù)不相關(guān)情緒刺激的加工程度。WILLIAM 等[13]研究中納入穩(wěn)定期的SZ患者，發(fā)現(xiàn)患者P3b成分的波幅和潛伏期與健康對照無差異[13]。本研究中也僅在重度癥狀組發(fā)現(xiàn)P3b 幅值降低，提示反映目標(biāo)指向、主動加工水平的P3b 活動，可能隨臨床癥狀的嚴(yán)重程度而變化。本研究觀察到P3b 幅值存在顯著的情緒效價(jià)主效應(yīng)，重度癥狀組P3b 異常出現(xiàn)在負(fù)性情緒圖片任務(wù)下。這與既往研究結(jié)果一致，即SZ 或分裂情感性精神障礙患者報(bào)告的負(fù)面情緒水平始終高于對照組[21-22]，患者對負(fù)性刺激的關(guān)注增加[25]，對正性情緒刺激的注意減弱[23-24]。因此患者可能對于負(fù)面信息關(guān)注更多，對負(fù)性情緒刺激更為敏感，而這種對于負(fù)性刺激的關(guān)注占用了有限的注意力資源，導(dǎo)致對靶刺激的注意力分配減少，從而表現(xiàn)為負(fù)性情緒圖片任務(wù)下靶刺激的P3b成分波幅下降。

由情緒圖片刺激作為新異刺激誘發(fā)的P3a 成分波幅，是反映凸顯特征加工（salience processing）的特征成分，SZ-S 組和SZ-M 組均低于HC 組，而兩組患者間無顯著差異，可能與患者的情感淡漠有關(guān)。近期的meta 分析研究發(fā)現(xiàn)，SZ 患者對負(fù)性視覺刺激誘發(fā)的P3b 幅值低于正常對照[26-27]，患者對負(fù)性情緒自動分配的注意資源減少，可能是因?yàn)榛颊哓?fù)性刺激的情緒效價(jià)低于正常對照，導(dǎo)致新異度下降，且與臨床癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)。meta分析同時(shí)發(fā)現(xiàn)SZ 患者對正性情緒圖片自動注意資源分配的降低未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26-27]。即使SZ 患者本身存在對于負(fù)性情緒刺激的關(guān)注增加[28]，但也并未達(dá)到正常對照對于負(fù)性情緒刺激的自動注意程度。因此SZ 患者的情緒刺激加工過程的確存在神經(jīng)活動缺陷。

本研究存在兩點(diǎn)不足之處。一是研究中未對患者進(jìn)行注意力等神經(jīng)心理測試，無法深入討論其他可能導(dǎo)致SZ 患者P3b 和P3a 差異的因素。二是研究采用了橫斷面設(shè)計(jì)，患者根據(jù)實(shí)際需要接受治療，未進(jìn)行縱向的隨訪，無法探討治療對患者P3b和P3a成分的影響。

綜上所述，SZ 患者對情緒圖片刺激加工存在異常，且由P3b 和P3a 成分反映的自動注意加工及主動注意加工階段存在不同的表現(xiàn)。SZ 患者表現(xiàn)出情緒圖片刺激獲取自動注意資源分配的能力降低，與癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)；發(fā)展為重度時(shí)，出現(xiàn)對負(fù)性情緒圖片主動加工的異常。本研究結(jié)果為SZ患者的情緒功能異常機(jī)制提供了更豐富的證據(jù)。